基于倾向性评分匹配的新型内分泌药物新辅助治疗在寡转移前列腺癌中的临床应用研究.pdf

第5 2卷第4期第4 7 3页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.4 7 3A u g.2 0 2 3*新疆生产建设兵团科技计划项目(N o.2 0 2 1 A B 0 3 2)曾 凯,男,1 9 8 9年生,主治医师,博士研究生,E-m a i l:1 0 9 5 0 8 6 9 0 2q q.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:j h l i u t j h.t j m u.e d u.c n基于倾向性评分匹配的新型内分泌药物新辅助治疗在寡转移前列腺癌中的临床应用研究*曾 凯1,2,李 强2,王 涛1,刘 博3,王勤章2,王少刚1,刘继红1华中科技大学同济医学院附属同济医院1泌尿外科3肿瘤科,武汉 4 3 0 0 3 02石河子大学第一附属医院泌尿外科,石河子 8 3 2 0 0 8摘要:目的 探讨新辅助内分泌联合新型内分泌治疗(NHN T)在寡转移前列腺癌(OMP C a)中的临床疗效。方法 采用回顾性病例对照研究方法收集2 0 1 5年1月至2 0 2 0年1 2月在华中科技大学同济医学院附属同济医院行根治性前列腺切除术(R P)的OMP C a患者临床资料。根据治疗方案将患者分为标准治疗组(S T)1 0 3例,治疗方案为比卡鲁胺(5 0m g/d)+醋酸亮丙瑞林(3.7 5m g/2 8d);新辅助内分泌组(NHT)7 1例,R P前接受比卡鲁胺(5 0m g/d)+醋酸亮丙瑞林(3.7 5m g/2 8d)新辅助治疗36个月;新辅助新型内分泌组(NHN T)组4 5例,R P前接受醋酸阿比特龙(1 0 0 0m g/d)+泼尼松(5m g/d)或恩杂鲁胺(1 6 0m g/d)联合醋酸亮丙瑞林(3.7 5m g/2 8d)新辅助治疗36个月。运用C l a v i e n-D i n d o并发症分级方法评价NHT和NHN T组患者并发症发生率;采用倾向性评分匹配(P S M)法均衡组间混杂因素,统计学分析NHT和NHN T组患者术后临床病理特征变化、无影像进展生存期(r P F S)及各亚组间无去势抵抗生存期(c r P F S)的差异。结 果 本 研 究 共 纳 入2 1 9例OMP C a患 者,P S M后5 3对 患 者 分 配 至S Tv s.NHT组、3 3对 分 配 至S Tv s.NHN T组、2 7对分配至NHTv s.NHN T组。1 4.6 6%(1 7/1 1 6)患者出现围手术期并发症,NHN T组前列腺特异性抗原应答率高于NHT组,术后分别有7 7.8 0%(2 1/2 7)和4 8.1 5%(1 3/2 7)患者P S A达到根治水平(P=0.0 4 7)。NHN T组肿瘤切缘阳性率较NHT组显著降低(P=0.0 4 2),但在淋巴结阳性、T分期及N分期降期方面两组比较无显著差异(均P0.0 5)。NHT组和NHN T组中位r P F S分别为2 5和3 7个月,C o x回归分析结果显示NHN T可降低影像学进展风险HR=0.4 8 0,9 5%C I(0.2 3 60.9 7 4),P=0.0 4 2。c r P F S亚组分析,S T和NHT组中位c r P F S时间为2 2和2 6个月,差异无统计学意义(P=0.0 6 3);S T和NHN T组中位c r P F S时间为2 4和3 0个月,NHN T可显著降低去势抵抗风险HR=0.3 8 5,9 5%C I(0.1 6 80.8 8 2),P=0.0 2 4;NHT和NHN T组中位c r P F S时间为2 6和3 2个月,NHN T可显著降低去势抵抗风险HR=0.4 3 8,9 5%C I(0.2 1 80.8 9 7),P=0.0 2 0。结论 NHN T可降低OMP C a患者术后切缘阳性率,并延长发生去势抵抗及影像学进展的时间,但患者最终能否取得更长生存获益仍需进一步验证。关键词:前列腺癌;寡转移;新型内分泌治疗;新辅助治疗;倾向性评分匹配中图分类号:R 7 3 7.2 5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 0 7E v a l u a t i o no fN e o a d j u v a n tN o v e lH o r m o n a lT h e r a p yf o rO l i g o m e t a s t a t i cP r o s t a t eC a n c e rB a s e do nP r o p e n s i t yS c o r eM a t c h i n gA n a l y s i sZ e n gK a i1,2,L iQ i a n g2,W a n gT a o1e t a l1D e p a r t m e n t o fU r o l o g y,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n a2D e p a r t m e n t o fU r o l o g y,t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fS h i h e z iU n i v e r s i t y,S h i h e z i 8 3 2 0 0 8,C h i n aA b s t r a c t O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t et h ec l i n i c a le f f i c a c yo fn e o a d j u v a n th o r m o n a la n dn o v e lh o r m o n et h e r a p y(NHN T)i no l i g o m e t a s t a t i cp r o s t a t ec a n c e r(OMP C a).M e t h o d s T h i ss t u d yw a sd e s i g n e da sar e t r o s p e c t i v e,c a s e-c o n t r o l s t u d y.T h ed a t ao fOMP C ap a t i e n t s t r e a t e d i nT o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y f r o mJ a n-u a r y2 0 1 5t oD e c e m b e r2 0 2 0w a sc o l l e c t e d.P a t i e n t sw e r ed i v i d e di n t ot h r e eg r o u p sa c c o r d i n gt ot r e a t m e n to p t i o n s:s t a n d a r dt r e a t m e n tg r o u p(S T,b i c a l u t a m i d e5 0m gp e rd a ya n d l e u p r o l i d ea c e t a t e3.7 5m ge v e r y1m o n t h s),n e o a d j u v a n th o r m o n a l t h e r a-p yg r o u p(NHT,b i c a l u t a m i d e5 0m gp e rd a ya n dl e u p r o l i d ea c e t a t e3.7 5m ge v e r y1m o n t h sf o r3-6m o n t h sp r i o rt oR P)a n dn e o a d j u v a n t n o v e l e n d o c r i n eg r o u p(NHN T,A b i r a t e r o n e a c e t a t e 1 0 0 0m gp e rd a y+p r e d n i s o n e 5p e rd a yo r e n z a l u t a m i d e 1 6 0m gp e rd a yc o m b i n e dw i t hl e u p r o l i d e a c e t a t e 3.7 5m ge v e r y1m o n t h s f o r 3-6m o n t h sp r i o r t oR P).T h e c o m p l i c a t i o n sw e r e e v a l u-a t e db yC l a v i e n-D i n d oc l a s s i f i c a t i o ns y s t e m.P r o p e n s i t ys c o r em a t c h i n g(P S M)w a su s e dt oc o n t r o lp o t e n t i a lc o n f o u n d i n gv a r i a-b l e s.P o s t o p e r a t i v ec l i n i c o p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s,p r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a l(r P F S)a n dc a s t r a t i o n-r e s i s t a n ts u r v i v a l(c r P F S)w e r es t a t i s t i c a l l ya n a l y z e db e t w e e nNHTa n dNHN Tg r o u p s.R e s u l t s At o t a lo f2 1 9OMP C ap a t i e n t sw e r e i n c l u d e di nt h i ss t u d y,a n d5 3p a i r so fp a t i e n t sw i t hP S M w e r ea s s i g n e dt oS Tv s.NHTg r o u p,3 3p a i r sw e r ea s s i g n e dt oS Tv s.NHN Tg r o u p,a n d2 7p a i r sw e r ea s s i g n e dt oNHTv s.NHN Tg r o u p.P e r i o p e r a t i v ec o m p l i c a t i o n so c c u r r e d i n1 4.6 6%(1 7/1 1 6)p a t i e n t s.T h ep r o s t a t e-s p e c i f i ca n t i g e nr e s p o n s er a t e i nNHN Tg r o u pw a sh i g h e r t h a nt h a t i nNHTg r o u p,a n dP S Ar e a c h e dr a d i c a l l e v e l a f t e r s u r g e r yi n7 7.8 0%(2 1/2 7)a n d4 8.1 5%(1 3/2 7)p a t i e n t s,r e s p e c t i v e l y(P=0.0 4 7).T h ep o s i t i v e r a t e o f t u m o r r e s e c t i o nm a r g i n i nNHN Tg r o u pw a ss i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t i nNHTg r o u p(P=0.0 4 2),b u t t h e r ew e r en o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n l y m p hn o d ep o s i-t i v e,Ts t a g e a n dNs t a g ed e c l i n eb e t w e e n t h e t w og r o u p s(a l lP0.0 5).T h em e d i a nr P F S i n t h eNHTa n dNHN Tg r o u p sw e r e2 5a n d3 7m o n t h s,r e s p e c t i v e l y,a n dC o xr e g r e s s i o na n a l y s i ss h o w e dt h a tNHN Tc o u l dr e d u c et h er i s ko f i m a g i n gp r o g r e s s i o nHR=0.4 8 0,9 5%C I(0.2 3 6-0.9 7 4),P=0.0 4 2.B ys u b g r o u pa n a l y s i so fc r P F S,t h em e d i a nc r P F St i m eo fS Ta n dNHTg r o u p sw a s2 2a n d2 6m o n t h s,w i t hn os t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e(P=0.0 6 3).T h em e d i a nc r P F Sd u r a t i o no fS Ta n dNHN Tg r o u p sw a s2 4a n d3 0m o n t h s,a n dNHN Ts i g n i f i c a n t l yr e d u c e dt h e r i s ko f c a s t r a t i o n-r e s i s t a n c eHR=0.3 8 5,9 5%C I(0.1 6 8-0.8 8 2),P=0.0 2 4.T h em e d i a nc r P F Sd u r a t i o ni nNHTa n dNHN Tg r o u p sw a s2 6a n d3 2m o n t h s,a n dNHN Ts i g n i f i c a n t l yr e d u c e dt h er i s ko f c a s t r a t i o n-r e s i s t a n c eHR=0.4 3 8,9 5%C I(0.2 1 8-0.8 9 7),P=0.0 2 0.C o n c l u s i o n NHN Tc a nr e d u c et h ep o s i t i v er a t eo fp o s t o p e r a t i v er e s e c t i o nm a r g i n i nOMP C ap a t i e n t s a n de x t e n dt h e t i m e t oc a s t r a t i o nr e s i s t a n c ea n d i m a g i n gp r o g r e s s i o n,y e tw h e t h e rp a t i e n t sc a nu l t i m a t e l ya c h i e v e l o n g e r s u r v i v a l b e n e f i t sn e e d s f u r t h e rv e r i f i c a t i o n.K e yw o r d s p r o s t a t i cn e o p l a s m s;o l i g o m e t a s t a t i c;n o v e lh o r m o n et h e r a p y;n e o a d j u v a n tt h e r a p y;p r o p e n s i t ys c o r em a t c h i n g 前列腺癌(p r o s t a t ec a n c e r,P C a)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,以往认为P C a是一种惰性肿瘤,但研究表明高危及局部进展期P C a仍是威胁中老年男性健康的原因之一1-2。在我国P C a的发病率呈逐年上升趋势,且有近2 0%的患者初诊时已发生转 移3。转 移 性 前 列 腺 癌(m e t a s t a t i cp r o s t a t ec a n c e r,m P C a)患者预后较差,一旦进展至去势抵抗性前列腺癌(c a s t r a t i o nr e s i s t a n tp r o s t a t ec a n c e r,C R P C)阶段临床治疗困难,因此延长m P C a进入去势抵抗的间隔期将给患者带来更大的生存获益。研究表明,对转移性肿瘤原发病灶进行局部治疗虽无法达到疾病治愈的目的,但在一定程度上能够减轻全身肿瘤负荷并缓解局部症状,或提高对放化疗的敏感性4。尤其转移灶数量少且局限时,提示肿瘤正处于局限性疾病与广泛转移之间的一个具有重要临床意义的病程阶段,即“寡转移癌”。寡转移前列腺癌(o l i g o m e t a s t a t i cp r o s t a t ec a n c e r,OMP-C a)的概念自提出以来,转移灶数目及部位的界定一直处于争议中,目前较为公认的定义为骨骼或淋巴结转 移 灶 数 目5处,且 无 内 脏 器 官 转 移5。OMP C a尚缺乏高质量的临床证据指导其标准化治疗,目前局部治疗联合辅助或新辅助治疗(n e o a d j u-v a n t t h e r a p y,NT)仍在不断探索当中。既往研究表明新辅助内分泌治疗(n e o a d j u v a n th o r m o n a l t h e r a p y,NHT)能降低切缘阳性率、改善局部症状,但无法改善肿瘤无进展生存期及总生存期。但随着醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺为代表的新型内分泌药物的临床应用,为P C a的N T提供了新的方向6-7。目前已有研究表明新辅助醋酸阿比特龙联合促黄体生成素释放激素 激 动 剂(l u t e i n i z i n gh o r m o n er e l e a s i n gh o r m o n ea g o n i s t,L H R H-)进行治疗较单用L H R H-可显著提高局部高危P C a患者病理缓解率并延长无生化复发生存期,给患者带来更大的生存获益8。然而,新型内分泌药物作为N T能否给OM P C a患者带来生存获益尚有待进一步探索。因此,本研究回顾性分析了华中科技大学同济医学院附属同济医院2 0 1 5年1月至2 0 2 0年1 2月间OM P C a患者的临床资料,探讨新型内分泌药物联合L H R H-的新辅助治疗对患者的短期临床疗效。1 对象与方法1.1 一般资料本研究共纳入2 1 9例OMP C a患者,所有患者均签署知情同意书,并通过华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准。所有患者均经病理学诊断为P C a,行全身核素骨显像检查(E C T)、正电子发射计算机断层显像(P E T-C T)或前列腺特异性膜抗原P E T/C T(P S MAP E T-C T)评估转移灶。寡转移状态定义为骨转移灶+淋巴结转移灶5处并除外内脏转移。纳入本研究的患者均符合以下条件:病理诊断为小细胞P C a、神经内分泌P C a或多发转移性P C a均不纳入本研究;纳入患者均未经任何治疗,包括局部治疗、系统性治疗或转移灶治疗;患者在行根治性前列腺切除术(r a d i c a lp r o s-t a t e c t o m y,R P)前根据美国东部肿瘤协作组(e a s t-e r nc o o p e r a t i v eo n c o l o g yg r o u p,E C G O)评分评估体能状态,患者需满足E C G O 1分;合并其他器官恶性肿瘤病史患者也不纳入本研究。1.2 治疗方案与研究终点根据治疗方案将患者分为单纯内分泌药物治疗组(标准治疗组,S T组),治疗方案为口服比卡鲁胺片(5 0m g/d)+皮下注射醋酸亮丙瑞林(3.7 5m g/2 8d);新 辅 助 内 分 泌 治 疗 组(新 辅 助 内 分 泌 组,NHT组),R P前药物治疗方案同S T组;新辅助内474华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期分泌联合新型内分泌治疗组(新辅助新型内分泌组,NHNT组),治疗方案为口服醋酸阿比特龙(1 0 0 0m g/d)+泼尼松(5m g/d)或恩杂鲁胺(1 6 0m g/d)联合皮下注射醋酸亮丙瑞林(3.7 5m g/2 8d)。选择新辅助治疗的患者在新辅助治疗36个月后行R P+扩大淋巴结清扫术,手术由我院具有丰富经验的主任医师完成,运用C l a v i e n-D i n d o并发症分级标准评估术后并发症9-1 0。根据手术后病理结果选择辅助治疗方案,病理结果为p T 3-4、淋巴结转移或手术切缘阳性患者在术后尿控恢复后即刻接受辅助放疗,所有患者均接受辅助内分泌治疗。对于术后6个月内接受辅助放疗且前列腺特异性抗原(p r o s t a t es p e c i f i c a n t i g e n,P S A)0.2n g/m L的患者,不认为治疗失败将继续接受随访。本研究的随访截止时间到2 0 2 2年3月,NHT和NHNT组患者随访第一节点为影像学无进展生存期(r a d i o g r a p h i cp r o g r e s-s i o n-f r e es u r v i v a l,r P F S),即术后影像学发现新发肿瘤转移灶。同时评估术后肿瘤T分期、N分期、肿瘤切缘阳性等病理特征变化;第二节点为无去势抵抗生存期(c a s t r a t i o nr e s i s t a n c ep r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a l,c r P F S),即疾病进展为C R P C的时间。1.3 统计学方法为控制混杂因素对结果的影响,对纳入研究的协 变 量 进 行 倾 向 性 评 分 匹 配(p r o p e n s i t ys c o r em a t c h i n g,P S M)。使用S P S S2 6.0软件进行统计学分析,使用最近邻匹配法进行11匹配,卡钳值设为0.0 2,匹配因素包括:年龄、P S A水平、术前G l e a-s o ns c o r e、临床T NM分期、精囊侵犯、周围器官侵犯、转移灶数目和诊断时间8项指标。三组间进行P S M匹配后进行统计学分析,正态分布计量资料使用xs表示,组间均数比较采用t检验;非正态分布计量资料使用中位数(四分位数间距)M(I Q R)表示,组间比较使用M a n n-Wh i t n e y检验。计数资料使用 例(%)表示,使用2检验或F i s h e r确切概率法检验。使用K a p l a n-M e i e r法分析不同治疗方案与r P F S、c r P F S之间的关系,采用C o x回归分析影响预后的独立危险因素。所有指标以P0.0 5)。两 组 围 手 术 期 临 床 病 理 特 征 比 较 见 表3。表3 NHT与NHN T组术后临床及病理特征比较M(I Q R),n(%)T a b l e3 C o m p a r i s o no fp o s t-o p e r a t i v ec l i n i c a l a n dp a t h o l o g i c a l p a r a m e t e r sb e t w e e nNHTa n dNHN Tg r o u p sM(I Q R),n(%)指标NHT组(n=2 7)NHNT组(n=2 7)P值手术时间(m i n)a1 2 9(2 1)1 3 9(2 1)0.2 6 0术后P S A达根治水平1 3(4 8.1)2 1(7 7.8)0.0 4 7肿瘤病理学特征 切缘阳性1 3(4 8.1)5(1 8.5)0.0 4 2 淋巴结阳性1 4(5 1.9)1 7(6 3.0)0.5 8 3 精囊侵犯9(3 3.3)4(1 4.8)0.2 0 2T分期0.5 9 2 降期1 0(3 7.0)1 2(4 4.4)升期7(2 6.0)4(1 4.9)无变化1 0(3 7.0)1 1(4 0.7)N分期0.4 8 7 降期4(1 4.8)7(2 5.9)升期2(7.4)3(1 1.1)无变化2 1(7 7.8)1 7(6 3.0)C l a v i e n-D i n d o分级4(1 4.8)5(1 8.5)0.7 1 5 级2(7.4)2(7.4)级2(7.4)2(7.4)级0(0.0)1(3.7)级0(0.0)0(0.0)级0(0.0)0(0.0)NHT为新辅助内分泌组;NHN T为新辅助新型内分泌组;a描述数据方式为M(I Q R)NHT和NHNT组患者术后即刻接受内分泌治疗,P S M匹配后NHT组和NHNT组分别有1 6名(5 9.2 6%)和8名(2 9.6 3%)患者行辅助放疗。所有患者术后均接受随访进行r P F S分析,两组患者r P F S生存曲线见图1。NHT组和NHNT组中位r P F S分别为2 5个月和3 7个月,C o x回归分析结果显示NHNT与NHT相比术后影像学进展风险更低HR=0.4 8 0,9 5%C I(0.2 3 60.9 7 4),P=0.0 4 2。NHT组和NHNT组1 2个月的r P F S为8 1.4 8%(2 2/2 7)和9 6.3%(2 6/2 7),2 4个月r P F S为4 4.4 4%(1 2/2 7)和5 9.2 6%(1 6/2 7)。此外,初诊P S A水平与r P F S预后也具有相关性(表4)。NHT为新辅助内分泌组;NHN T为新辅助新型内分泌组图1 NHT组和NHN T组患者影像学无进展生存期比较F i g.1C o m p a r i s o no fr a d i o g r a p h i cp r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a lb e-t w e e nNHTa n dNHN Tg r o u p s774曾 凯等.基于倾向性评分匹配的新型内分泌药物新辅助治疗在寡转移前列腺癌中的临床应用研究表4 NHT组和NHN T组影像学无进展生存期的C o x回归分析T a b l e4 C o xr e g r e s s i o na n a l y s i so f r a d i o g r a p h i cp r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a l i nNHTa n dNHN Tg r o u p s变量HR(9 5%C I)P值年龄0.9 5 2(0.8 9 61.0 1 2)0.1 1 5初诊P S A1.0 0 3(1.0 0 11.0 0 6)0.0 0 9G l e a s o n评分1.1 7 4(0.7 9 51.7 3 5)0.4 2 1T分期 c T 3/c T 21.7 5 6(0.7 8 23.9 4 2)0.1 7 2 c T 4/c T 21.3 4 8(0.3 9 04.6 6 1)0.6 3 7N分期(c N 1/c N 0)0.6 2 1(0.2 9 91.2 9 0)0.2 0 2精囊侵犯(有/无)1.3 5 8(0.3 6 65.0 4 1)0.6 4 7周围组织侵犯(有/无)1.3 1 0(0.2 6 06.6 0 6)0.7 4 4M分期(M 1 a/M 1 b)1.0 8 9(0.2 1 65.4 7 7)0.9 1 8转移灶数目 2/10.8 1 6(0.1 4 04.7 6 6)0.8 2 2 3/10.6 1 7(0.1 2 03.1 8 2)0.5 6 4 4/10.8 3 7(0.1 2 05.8 3 4)0.8 5 7 5/10.3 8 0(0.0 6 82.1 2 0)0.2 7 0新辅助方案(NHN T/NHT)0.4 8 0(0.2 3 60.9 7 4)0.0 4 2诊断时间(2 0 1 72 0 1 8年)/(2 0 1 52 0 1 6年)2.0 9 1(0.7 2 56.0 3 2)0.1 7 2(2 0 1 92 0 2 0年)/(2 0 1 52 0 1 6年)2.1 3 0(0.7 7 45.8 5 9)0.1 4 3 HR为风险比;C I为置信区间;NHT为新辅助内分泌组;NHN T为新辅助新型内分泌组2.3 c r P F S分析本研究以患者发生去势抵抗为第二随访节点,P S M匹配后三组队列患者的c r P F S生存曲线见图2。c r P F S亚组分析,S T和NHT组中位c r P F S时间为2 2和2 6个 月,差 异 无 统 计 学 意 义(P=0.0 6 3);S T和NHNT组中位c r P F S时间为2 4和3 0个 月(P=0.0 2 2),C o x回 归 分 析 结 果 显 示NHNT可显著降低去 势抵抗风险 HR=0.3 8 5,9 5%C I(0.1 6 80.8 8 2),P=0.0 2 4;NHT和NHNT组中位c r P F S时间为2 6和3 2个月(P=0.0 0 8),C o x回归分析结果显示NHNT可显著降低去势 抵 抗 风 险 HR=0.4 3 8,9 5%C I(0.2 1 80.8 9 7),P=0.0 2 0。S T为标准治疗组;NHT为新辅助内分泌组;NHN T为新辅助新型内分泌组;HR为风险比图2 S T组、NHT组及NHN T组患者无去势抵抗生存曲线亚组比较F i g.2C o m p a r i s o no f c a s t r a t i o n-f r e es u r v i v a l c u r v e sa m o n gS Tg r o u p,NHTg r o u pa n dNHN Tg r o u p3 讨论P C a是一种异质性较强的恶性肿瘤,转移灶数目及肿瘤负荷与疾病预后密切相关。OMP C a被认为是处于局限性病灶和广泛转移的一种过渡阶段,与广泛转移性P C a有着不同的生物学行为1 1。肿瘤细胞的种子和土壤理论进一步解释了OMP C a的这种特殊生物学状态,该学说认为种子是肿瘤细胞,土壤是骨骼。种子与土壤处于一种特殊的微环境中,骨微环境为肿瘤细胞提供了着床条件,肿瘤细胞874华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期破坏骨基质降解释放的细胞因子反过来可调控骨的微环境,刺激肿瘤细胞生长。同时原发灶对转移灶的形成和发展起到促进作用,原发灶分泌的细胞因子可直接影响远处转移灶中肿瘤细胞的转移侵袭能力1 2-1 3。P C a的寡转移状态意味着种子和土壤间尚未建立这种成熟的微环境和调控机制,因此尽早对OMP C a患者进行系统治疗将有助于控制肿瘤负荷及阻断种子和土壤间的微环境形成,延缓疾病进展1 4-1 5。近年来,有学者认为OMP C a的诊疗模式应有别于m P C a,建议积极采取以原发灶治疗为主的系统性治疗,不主张姑息性治疗1 6。已有研究表明针对m P C a的原发灶治疗可降低肿瘤特异性死亡率,但根治性手术和放疗之间孰优孰劣的问题仍在不断探索阶段4。目前,多数研究者认为根治剂量的放疗与根治性手术对OMP C a的生存获益无明显差异1 7-1 8。但有学者对9 1 6名接受根治性手术或放疗的OMP C a患者的临床数据进行了分析,结果表明接受R P的患者有更长的总生存期,且尿潴留、输尿管梗阻等局部症状发生率更低。然而该项研究入组的放疗方式差异较大,包括调强放疗、粒子植入及三维放疗患者,因此研究结论的准确性还有待进一步探讨1 9。另一项基于S E E R数据库的回顾性研究显示减瘤性手术在改善转移性P C a患者生存期的同时可进一步提高患者的生存质量2 0。然而对于寡转移或转移性P C a是选择减瘤性手术还是放疗目前仍处于探索阶段,笔者认为需要一个优化的风险评估及分层体系来准确地筛选不同治疗方式的适用人群。近年来,随着NT在实体瘤中的成功应用,其在P C a中的研究也逐步展开。既往研究表明NHT对患者 生 存 结 局 无 明 显 改 善,S h e l l e y等2 1分 析 了1 9 6 62 0 0 7年1 4篇关于NHT的文献,结果表明NHT可降低肿瘤分期及切缘阳性率,但对患者总生存期 及 肿 瘤 特 异 性 生 存 率 并 无 改 善。K u m a r等2 2对1 9 9 6至2 0 0 6年针对局部进展期P C a进行NHT的研究进行汇总分析,结果仍提示NHT对患者总生存期无明显改善。因此,近些年来NHT一直未被纳入指南推荐,但随着以醋酸阿比特龙及恩杂鲁胺为代表的新型内分泌药物的临床应用,为P C a的精准化、个体化新辅助治疗提供了新思路。在2 0 2 0E AU指南中指出NT可缩小原发肿瘤体积、降低病理分期、手术切缘和淋巴结阳性率,但对改善疾病特异性生存率及总生存期方面仍不十分明确,需要进一步临床试验验证2 3。目前,多项临床试验陆续报道了阿比特龙等新型内分泌药物联合雄激素剥夺治疗作为NT在局部高危P C a中的临床疗效,结果表明强化内分泌治疗显示出更强的抗雄效果 并 给 患 者 带 来 短 期 生 存 获 益8,2 4-2 5。T a p l i n等8对比分析了醋酸阿比特龙联合LHRH-作为新辅助治疗对局限性P C a的临床疗效,结果表明与单独使用LHRH-相比,联合治疗组可以在更大程度上降低前列腺组织内雄激素水平,在病理缓解率及降低肿瘤负荷方面更具优势。本研究运用P S M统计法回顾性分析了2 1 9例OMP C a患者的临床资料,结果显示新型内分泌NT组患者P S A应答率更高,术后8 4.4 4%(3 8/4 5)的患者P S A达到根治水平,而传统内分泌NT组仅有5 2.1 1%(3 7/7 1)的患者P S A达到根治水平,差异有统计学意义(P0.0 5)。虽然在术后淋巴结阳性率、T分期及N分期降期方面两组比较无显著差异,但新型内分泌NT组术后肿瘤切缘阳性患者较传统内分泌NT组显著减少,且近3 0%的患者术后不需要接受辅助放疗。此外,以新型内分泌药物为基础的NT在改善患者预后生存方面也表现出更大优势,研究结果表明,与单独LHRH-新辅助治疗相比,联合阿比特龙NT可改善早期P C a患者术后无生化复发生存期2 6。然而,有研究显示以多西他赛为基础的新辅助化疗也可给患者带来一定的生存获益,潘家骅等2 7的研究结果表明新辅助化疗联合内分泌治