代谢相关脂肪性肝病无创肝纤维化评分与急性冠状动脉综合征的相关性研究.pdf

心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8794DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2023.08.006代谢相关脂肪性肝病无创肝纤维化评分与急性冠状动脉综合征的相关性研究李亚冬张金鑫马立萍基金项目：首都全科医学研究专项(21QK19)作者单位：100029 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所 全科医疗科通信作者：马立萍，主任医师，主要研究：慢病管理。E-mail: 摘要 目的：探讨代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）患者的无创肝纤维化评分（non-invasive hepatic fibrosis score，NFS）与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）的相关性以及 NFS 对 MAFLD 患者发生 ACS 的预测价值。方法：选取2021 年 1 月至 2021 年 12 月，在首都医科大学附属北京安贞医院，住院治疗具有明确影像学诊断脂肪肝并符合代谢性脂肪性肝病诊断标准的患者 421 例（超声诊断脂肪肝 368 例，CT 诊断脂肪肝 53例）。其中 ACS 组 198 例，包括不稳定心绞痛 129 例，非 ST 段抬高型心肌梗死 32 例,ST 段抬高型心肌梗死 37 例，非 ACS 组 223 例。计算每名研究对象的 NFS，并以是否发生 ACS 为因变量,进行Logistic 回归分析，分析 MAFLD 患者发生 ACS 的危险因素。同时绘制受试者工作特征（ROC）曲线,探讨 NFS 对于 MAFLD 患者发生 ACS 的预测价值。结果：MAFLD 合并 ACS 组的 BMI，收缩压，空腹血糖，LDL-C，HbA1c，AST,ALT,谷氨酰转肽酶（GGT）均高于非 ACS 组（P 0.05），多因素Logistic 回归分析结果显示,NFS（OR=1.680，95%CI:1.1742.403，P 0.05）、空腹血糖（OR=1.191，95%CI:1.0681.329，P 0.05），合 并 高 血 压 病 史（OR=1.738，95%CI:1.0972.754，P 0.05）是 MAFLD 患者发生 ACS 的危险因素。以 ACS 作为因变量进行 ROC 曲线分析结果显示,NFS 判断MAFLD 患者发生 ACS 的曲线下面积为 0.75。结论：对于 MAFLD 人群，NFS 与 ACS 的发生相关，临床上可以通过 NFS 评分识别 ACS 的高危患者，并通过加强相关危险因素的管理以预防 ACS 的发生。关键词 代谢相关脂肪性肝病；肝纤维化评分；急性冠状动脉综合征中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062（2023）08-794-06Study on the correlation between non-invasive hepatic fibrosis score and acute coronary syndrome in patients with metabolic associated fatty liver disease LI Yadong,ZHANG Jinxin,MA Liping Department of General Medicine,Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University,Beijing Institute of Heart,Lung and Blood Vessel Diseases,Beijing 100029,ChinaAbstractObjective:To explore the correlation between non-invasive hepatic fibrosis score(NFS)and acute coronary syndromes(ACS)in patients with metabolic related fatty liver disease(MAFLD),as well as the predictive value of NFS for the occurrence of ACS in MAFLD patients.Methods:From January 2021 to December 2021,421 patients(368 cases diagnosed with fatty liver by ultrasound and 53 cases diagnosed with fatty liver by CT)who had a clear imaging diagnosis of fatty liver and met the diagnostic criteria for metabolic fatty liver disease were selected for Beijing Anzhen Hospital.Calculate the NFS of each study subject and use 临床论著心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8795the occurrence of ACS as the dependent variable,and use NFS and other statistically significant indicators in univariate analysis as independent variables for logistic regression analysis to analyze the independent risk factors for ACS in MAFLD patients.Simultaneously draw the receiver operating characteristic(ROC)curve to explore the predictive value of NFS for ACS in MAFLD patients.Results:The comparison of clinical data between the two groups showed that the BMI,systolic blood pressure,fasting blood glucose,LDL-C,HbA1c,AST,ALT,and GGT of the MAFLD combined with ACS group were higher than those of the non ACS group(P0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that NFS(OR=1.680,95%CI:1.174-2.403,P0.05),fasting blood glucose(OR=1.191,95%CI:1.068-1.329,P 0.05),and a history of hypertension(OR=1.738,95%CI:1.097-2.754,P 0.05)were independent risk factors for the occurrence of ACS in MAFLD patients.Using ACS as the dependent variable for ROC curve analysis,the results showed that the area under the curve for NFS to determine the occurrence of ACS in MAFLD patients was 0.75.Conclusions:For the MAFLD population,NFS is independently associated with the occurrence of ACS.In clinical practice,high-risk patients with ACS can be identified through NFS scores,and the management of related risk man be strengthened to prevent the occurrence of ACS.Keywords Metabolic related fatty liver disease;Liver fibrosis score;Acute coronary syndrome代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），曾用名非酒精性脂 肪 性 肝 病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），全球患病率高达 25%1,严重危害人类健康。MAFLD 与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）拥有共同的危险因素，虽然对于 MAFLD 与冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease,CHD）间的关系仍存在争议，但临床和流行病学证据表明，MAFLD 不仅是 CHD 的危险标志，而且与心脏的结构、功能异常及心律失常等并发症有关，参与心脏并发症的形成和发展2。无创肝纤维化评分（non-invasive hepatic fibrosis score，NFS）作为 MALFD 肝纤维化的无创评价指标，与瞬时弹性评分及肝脏病理学指标相比更易获得。有研究表明，在心力衰竭患者中 NFS 可以作为住院心衰患者的风险评估工具3，并且 NFS 有助于预测稳定型冠心病患者介入术后的不良预后4。而 NFS 是否有冠状动脉事件预测价值尚无相关文献报告，本文将在 MAFLD 患者中分析 NFS 与冠状动脉事件发生的相关性。资料与方法1.病例选择 筛选2021年1月至2021年12月，首都医科大学附属北京安贞医院全院出院诊断包含脂肪肝诊断的患者共 1 507 例，纳入具有明确影像学脂肪肝诊断并符合 MAFLD 诊断标准的患者421 例（超声诊断脂肪肝 368 例，CT 诊断脂肪肝53 例）。排除标准:年龄 20g/d;女性 10g/d）；病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等继发性肝病;恶性肿瘤。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准（伦理批号：2022204X）。2.研究方法 （1）诊断标准：MAFLD 诊断标准以影像学、肝脏活检或血清标志物诊断脂肪肝为基础，并符合以下三项中的任意一项：超质量/肥胖 BMI 25kg/m2、2 型糖尿病、代谢功能障碍，即可诊断为 MAFLD5。代谢功能障碍需符合至少两项下列代谢异常风险因素：腰围：男性 90 cm，女性 80 cm；血压 130/85 mmHg（1mmHg=0.133kPa）正接受特异性药物治疗；TG 1.70 mmol/L 或正接受特异性药物治疗；HDL-C 男 性 1.0 mmol/L，女 性 2 mg/L。（2）NFS 计算方 NFS -1.675 0.037年龄（年）0.094BMI 1.13FBG 调节受损或者糖尿病（是 1，不是 0）0.99AST/ALT-0.013血小板（109/L）-0.66白蛋白（g/L）（3）高脂血症定义为:既往有高脂血症病史的患者。高尿酸血症：正常嘌呤饮食状态下，非同日2 次空腹监测男性血尿酸 420 mol/L（7 mg/dL）、女性 360 mol/L（6 mg/dL），即诊断为高尿酸血症6。（4）收集所有入组患者病史的临床资料，包括年龄、性别、既往病史、收缩压及舒张压等，患者入院第一天空腹状态下测定身高、体质量并计算 BMI，空腹静脉血检测 ALB、ALT、AST、谷 氨 酰 转 肽 酶（GGT）、UA、FBG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、hs-CRP、PLT。按照患者入院时及入院治疗期间是否发生急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）分为 ACS组及非 ACS 组。其中 ACS 组 198 例，非 ACS 组223 例。3.统计学方法 应用 SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布者使用均值 标准差表示，采用t检验或者单因素方差分析；非正态分布资料使用中位数及四分位数间距表示，采用秩和检验。计数资料采用频数（率）表示，采用 2检验。筛选出差异有统计学意义的变量进一步纳入多因素 Logistic 回归分析。并以 ACS 作为因变量进行 ROC 曲线分析，明确 NFS 对于的MAFLD 患者发生 ACS 的预测价值。以P 0.05为差异有统计学意义。结 果1.一般临床资料比较 ACS 组与非 ACS 组两表 1 两组患者一般临床资料比较 s,n（%）,M（QR）项目非 ASS 组（n=232）ASS 组（n=198）2/t/U 值男性年龄/岁高血压2 型糖尿病高脂血症高尿酸血症BMI/（kg/m2）SBP/mmHgDBP/mmHgALB/（g/L）FBG/（mmol/L）ALT/（U/L）AST/（U/L)GGT/（U/L)UA/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）TG/（mmol/L）hs-CRP/（mg/L）HbA1c/%PLT/（109/L）NFS131（31.1）55.513.5122（29.0）97（23.0）123（29.2）47（11.2）26.83.1152.727.690（80，101）4.5（4.2,4.7）5.9（5.2，7.1）29.0（20.0，40.0）22.0（18.0，30.0）30.0（20.0，51.0）365.0117.81.0（0.8，1.2）2.50.91.9（1.3，2.5）1.4（0.7，3.0）6.0（5.6，6.7）267.878.8-2.21.4133（47.0）55.910.5138（32.8）124（29.5）132（31.4）49（11.6）28.24.3156.728.190（80，100）4.3（4.0,4.5）7.6（5.9，7.2）33.0（23.0，46.0）25.5（18.0，56.3）38.0（24.8，60.0）376.8115.41.0（0.9，1.2）2.761.01.7（1.2，2.5）1.4（0.7，3.2）6.7（5.9，8.0）211.762.2-0.81.53.185-0.3599.97615.3885.8170.803-3.815-1.4790.01526.58438.1654.56613.2667.762-1.030.1063.0461.3250.09231.1268.033-9.7450.0740.7200.0020.0010.0160.3700.0010.0140.9010.0010.0010.0330.0010.0050.3040.7450.0020.2500.7620.0010.0010.05）。ACS 组 的 BMI、基 线 收 缩 压、FBG、ALT、AST、GGT、HbA1c、LDL-C及NFS高于非ACS组，且合并高血压病、2 型糖尿病及高脂血症病史的患者比例 ACS 组也高于非 ACS 组。血清白蛋白和血小板水平 ACS 组低于非 ACS 组，差异有统计学意义（P 0.05）。两组的舒张压、尿酸、HDL-C、TG、hs-CRP 差异无统计学意义。2.MAFLD 合 并 ACS 的 相 关 危 险 因 素 分 析 （）以 MAFLD 是否发生 ACS 为因变量，以年龄、性别、BMI 等 21 个可疑因素作为自变量进行单因素二元 Logistic 回归分析。结果显示，BMI、FGB、AST、LDL-C、HbA1c、NFS、合并高血压病史、合并高脂血症、合并 2 型糖尿病是 MAFLD患者发生 ACS 的危险因素，血清白蛋白、PLT 可能为 MAFLD患者发生ACS的保护因素。详见表 2。（）以单因素分析差异有意义的危险因素进行多因素 Logistic 回归分析结果显示,只有 NFS（OR=1.680，95%CI:1.1742.403，P 0.05）、空 腹 血 糖（OR=1.191，95%CI:1.0681.329，P 0.05），合 并 高 血 压 病 史（OR=1.738，95%CI:1.0972.754，P 0.05）有统计学差异，是 MAFLD 患者合并 ACS 的危险因素。（）ROC 曲线分析 ROC 曲线分析结果提示，NFS 判断 MAFLD 患者发生 ACS 的曲线下面积 为 0.75，95%CI:0.7040.796，P 0.05。当 以NFS=-1.1733 为截断点，其诊断 MAFLD 发生 ACS的灵敏度为 63.1%，特异度为 75.8%，见图 1。讨 论NAFLD 是一种以弥漫性脂肪性肝细胞为特征的临床病理综合征，排除酒精和其他明确的肝损害因素，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。随着医学的发展，NAFLD 逐渐被认为是一种高度异质性的疾病，其疾病进程受遗传、性别、酒精、代谢状态、肠道菌群等多种因素影响7。2020 年国际专家小组建议将 NAFLD 更名为MAFLD，这将能够通过应用更精确的遗传、人体测量和代谢表型方法来适当地对患者进行分层。表 2 MAFLD 合并 ACS 的单因素分析变量95%ClORP值男性年龄高血压2 型糖尿病高脂血症高尿酸血症BMI基线收缩压基线舒张压ALBFBGALTASTGGTUAHDL-CLDL-CTGhs-CRPHbA1cPLTNFS0.4671.0370.9871.0191.2742.8451.4723.2191.0942.4160.7811.9431.0541.1820.9981.0120.9861.0080.2420.5831.1441.3730.9991.0181.0231.0470.9971.0070.9991.0030.6791.9781.0891.4550.8761.1270.9881.0451.1801.5530.9850.9921.6682.3320.0750.7230.0200.0010.0160.3710.0010.1400.5500.0010.0010.0840.0010.3820.3040.5880.0030.9180.2770.0010.0010.0010.6961.0031.9042.1771.6261.2311.1161.0050.9970.3761.2531.0091.0351.0021.0011.1591.2720.9931.0161.3550.9881.9721-特异性敏感度图 1 NFS 发生 ACS 的 ROC 曲线分析结果 心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8798MAFLD 包含了主要的的心血管代谢危险因素，包括肥胖、血脂异常、高血压和血糖异常等,但MAFLD 患者中的肝病本身是否会增加 CVD 风险仍有争议。现在已有一些大型的荟萃分析表明,MAFLD 患者的冠心病发病风险显著增加,并且与代谢综合征和其他相关的心血管危险因素无相关性8，这意味着，肝脏脂肪变会增加冠心病发病风险。而另有荟萃分析纳入了 6 项 MAFLD 与心血管疾病的前瞻性研究9，结果提示 MAFLD 与心血管病死亡率之间没有显著的相关性，这也提示与非 MAFLD患者相比,MAFLD 不会增加其心血管死亡风险，MAFLD可能仅在冠心病的发生过程中起促进作用。而肝纤维化却是 NAFLD 及其他并发症不良预后的独立预测因素。荟萃分析统计显示10，NAFLD 纤维化评分高或严重的肝组织纤维化的患者更容易发生致命和非致命的 CVD 事件。而肝纤维化增加ACS 风险的机制尚不清楚，可能还是来源于动脉粥样硬化。本研究纳入 MAFLD 的患者，与既往研究纳入的 NAFLD 患者不同，所有研究对象都具有传统的心血管疾病危险因素，使结果更具有可比性。结果可以看到，与非 ACS 组相比，ACS 组患者有更严重的代谢紊乱，包括传统的危险因素 LDL-C，收缩压，空腹血糖，糖化血红蛋白，并且研究结果发现 ACS 组患者合并高血压，2 型糖尿病以及高脂血症的比例更高，同时 ACS 组的 NFS 评分也明显高于非 ACS 组。在以 ACS 作为因变量的单因素二元Logistic回归分析中，可以看到BMI、空腹血糖、AST、LDL-C、HbA1c、NFS、合并高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史可能是 MAFLD 合并 ACS的危险因素。既往有研究11发现，在稳定型冠心病患者中，AST/ALT 比值升高增加其全因死亡风险，本研究结果显示，AST增加ACS的风险考虑AST的升高，尤其是 AST/ALT 比值升高与肝纤维化密切相关。本研究 ACS 组 ALB 与 PLT 水平较非 ACS 组明显降低，提示血小板和血清 ALB 可能为 ACS 的保护因素。ALB 是人体中一种非常重要的蛋白质，在血浆总蛋白浓度中占比很高。ALB 浓度会受到各种因素的影响，如合成与降解效率、消耗性疾病等。ALB 除了具有维持血管内胶体渗透压和结合并转运各种内源性和外源性非水溶性物质的作用外，还具有调节炎症反应和抗氧化应激的作用12。国外的一项研究表明 ALB 水平与 ACS 患者预后不良相关的一个原因是在低蛋白血症的情况下，氧化应激增强，可能会进一步加重动脉粥样硬化，从而造成心脏功能的减低，从而增加死亡率13。并且血小板生成素主要在肝内合成，MAFLD 发生时，肝脏合成蛋白能力下降，血小板生成素合成减少，亦会导致血清 ALB、PLT 减少。考虑到 NFS 涉及到的危险因素较多，样本量相对不足，故将单因素分析有意义的危险因素并调整混杂因素后进行纳入多因素回归，结果显示只有NFS、空腹血糖，合并高血压病史差异有统计学意义。高血压及空腹血糖升高是代谢综合征中的重要因素之一。在一项使用肝活检评估 MAFLD 患者的研究荟萃分析中，高血压及空腹血糖升高的存在与MAFLD 病情进展相关14，并且高血压为 MAFLD及 ACS 发生的独立危险因素15。相关研究表明16血糖控制水平升高与 PCI 术后的 ACS 患者发生主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或计划外的再次血运重建的复合终点事件密切相关，且与糖尿病状态以及 HbA1C 无关。胰岛素抵抗和炎性细胞因子如白细胞介素等可导致 TG、HDL-C 和基质金属蛋白酶升高,进而引起血管结构和功能的改变17。目前炎症、肾素血管紧张素系统、交感神经系统的激活及胰岛素抵抗均为高血压和 MAFLD 共同的发病机制，也为 MAFLD 和 ACS 的关系提供了理论依据。此外应用 ROC 曲线分析，结果显示 NFS 具有 MAFLD 发生 ACS 的预测价值。综上所述，对于 MAFLD 人群，NFS 评分与ACS 的发生相关，并且应用 ROC 曲线可见 NFS判断 ACS 的曲线下面积为 0.75，具有一定的临床心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8799诊断价值。本研究属于回顾性分析,研究对象限定为 MAFLD 患者，结果仍需要进一步较大样本的前瞻性研究进行验证。总之 NFS 评分容易获得，临床上可以通过 NFS 评分识别 ACS 的高危患者，并加强相关危险因素的管理以预防 ACS 的发生。参考文献1Eslam M,Sanyal A J,George J.MAFLD:A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease J.Gastroenterology,2020,158(7):1999-2014.2Mantovani A,Ballestri S,Lonardo A,et al.Cardiovascular disease and myocardial abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease J.Dig Dis 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