严重创伤合并侵袭性真菌病的特点及危险因素分析.pdf

创伤感染严重创伤合并侵袭性真菌病的特点及危险因素分析杨 婧,王倩梅,徐云云,虎晓岷,尹 文,赵 威中国人民解放军空军军医大学第一附属医院急诊科,西安 710032【基金项目】陕西省自然科学基金(2021SF-081)【通信作者】赵威,E-mail:zhaowei0624 【摘要】目的 探讨严重创伤合并侵袭性真菌病(invasive fungal disease,IFD)的特点及危险因素,为预防及治疗提供临床依据。方法回顾性分析 2013 年 1 月2021 年 12 月西安市某三甲医院急诊重症监护室(EICU)的严重创伤合并感染患者 1 032 例,按有无合并 IFD,将其分为侵袭性真菌病组(IFD 组)及非侵袭性真菌病组(非 IFD 组)。比较两组患者临床资料,分析真菌感染的部位特征、病原学特征、合并细菌感染的情况、检出真菌的耐药情况、真菌感染的临床表现、治疗方法及合并 IFD 的高危因素等。结果 IFD 组共346例,男性 253 例,女性 93 例;年龄 1963 岁,平均 48.3 岁;非 IFD 组共 686 例,男性 549 例,女性 137 例;年龄1958 岁,平均 47.8 岁。两组患者损伤严重度评分、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA 评分)、休克、有创机械通气治疗、有创机械通气时长、输血、使用激素、抗生素使用时间7d、接受中心静脉置管、CRRT 治疗、EICU 停留时长等比较差异均有统计学意义(P0.05)。严重创伤合并 IFD 最常见的部位为呼吸道(40.7%)和泌尿道(30.5%);最常见的真菌为白色念珠菌(53.3%);最常合并的细菌为金黄色葡萄球菌(42.8%);念珠菌耐药在临床比较常见;真菌感染的主要临床表现:发热、白细胞升高及 G 试验、GM 试验阳性。创伤后 IFD 的治疗方法主要有抗真菌药物、拔除或更换体内导管、手术清创等。Logistic 多因素分析发现 IFD 组与非 IFD 组在入 EICU 的 SOFA 评分(OR=3.193,95%CI:1.2336.561)、中心静脉置管(OR=4.123,95%CI:1.1545.583)、使用抗生素7d(OR=4.171,95%CI:1.42311.091)、机械通气时长(OR=1.862,95%CI:1.2642.882)、ICU 住院时长(OR=1.324,95%CI:1.0522.011)等 5 项指标方面比较差异有统计学意义。结论 入室 SOFA 评分较高、中心静脉置管、使用抗生素7d、更长的机械通气时长、更长的 ICU 住院时长是创伤患者发生 IFD 的高危因素。【关键词】创伤;侵袭性真菌病;危险因素【中图分类号】R 632 【文献标识码】A 【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2023.06.011Characteristics and risk factors of severe trauma complicated with invasive fungal diseaseYang Jing,Wang Qianmei,Xu Yunyun,Hu Xiaomin,Yin Wen,Zhao WeiDepartment of Emergency,the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University,Xian 710032,China【Abstract】Objective To explore the characteristics and risk factors of severe trauma complicated with in-vasive fungal disease(IFD),and to provide clinical evidence for its prevention and treatment.Methods A total of 1032 patients with severe trauma complicated with infection admitted to the Emergency Intensive Care Unit(EICU)of a tertiary hospital in Xian from Jan.2013 to Dec.2021 were retrospectively selected.The patients were divided into IFD group and non-IFD group according to the presence or absence of IFD.Clinical data of the two groups were compared.The location characteristics,etiological characteristics,combined bacterial infection,drug resistance of de-tected fungi,clinical manifestations of IFD,treatment methods and high risk factors of IFD were analyzed.ResultsThere were 346 cases in the IFD group,253 males and 93 females aged 19-63 years,mean 48.3 years.While 686 cases in the non-IFD group,including 549 males and 137 females aged 19-58 years,mean 47.8 years.Statistically significant differences were found in injury severity score(ISS),sequential organ failure score(SOFA),shock,inva-sive mechanical ventilation treatment,invasive mechanical ventilation duration,blood transfusion,hormone use,anti-biotic use time 7 d,central venous catheterization,continuous renal replacement therapy treatment,and EICU length of stay between the two groups(all P38)或90 次/min;呼吸 频 率 20 次/min,动 脉 血 二 氧 化 碳 分 压(PaCO2)12109/L 或10%;细菌或真菌培养呈阳性,真菌培养采用血平板+沙保弱培养基进行培养。如果符合上述标准中的 2 条或以上,则诊断为感染。排除标准:存在严重基础疾病,如:心、肺、肝、肾功能不全及恶性肿瘤。本研究经空军军医大学第一附属医院医学伦理委员会批准(KY20222279-C-1)。2 方法由急诊创伤外科专家牵头,成立 20 人研究小组。以“创伤、多发伤、损伤、感染、IFD”为关键词,在急诊电子病历系统中搜索相关患者资料,确定观察对象。由急诊创伤外科专家联合急诊重症专家确定观察指标,具体研究内容包括:一般资料、ISS、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA 评分)、中心静脉置管、机械通气、连续性肾脏替代 疗 法(continuous renal replacement therapy,CRRT)治疗、影像学检查(胸部 CT)、G 试验、GM 试验、真菌检查(血培养、肺泡灌洗液真菌涂片及培养、痰培养)等。由急诊科主管医师填写信息,指定专人核实并汇总数据,对严重创伤合并感染的临床资料进行统计学分析。诊断标准:IFD 诊断及治疗依据中国侵袭性真菌病工作组血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)1,IFD 诊断分为 4 个级别:确诊、临床诊断、拟诊、未确定。(1)确诊:骨髓/血液或无菌部位标本微生物学检查结果阳性;(2)临床诊断:具有1 个宿主因素(粒细胞缺乏10d、接受糖皮质激素0.3mg/(kgd)3 周、IFD 病史),有相关影像学表现,真菌血清学试验阳性或经呼吸道取得的标本微生物学检查阳性;(3)拟诊:有1 个宿主因素,存在典型临床表现及影像学表现,但无微生物学阳性发现;(4)未确定:有1 个宿主因素,但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊 IFD 标准。本研究将急诊创伤后感染患者分为 IFD 组和非 IFD组,IFD 组包括:确诊 IFD、临床诊断 IFD、拟诊 IFD;其余患者均划分至非 IFD 组。所有患者在进行抗真菌治疗前抽取血样送检 G 试验及 GM 试验。采用真菌(1-3)-D 葡聚糖检测试剂盒(天津喜诺生物医药有限公司)与曲霉菌抗原检测试剂盒(Bio-Rad 公司),全自动定量酶标仪(Bio-Rad 公司)在454创伤外科杂志 2023 年第 25 卷第 6 期 J Trauma Surg,2023,Vol.25,No.6405/620nm 处读取吸光度值(OD 值),严格按照说明书方法操作。参照美国 FDA 建议 G 试验60pg/mL为阳性,GM 试验0.5g/L 为阳性。3 统计学分析采用双人录入法将原始数据输入 Excel 2019 软件,核对无误后应用 SPSS 22.0 软件软件进行分析。计数资料以数量、率表示,计量资料经正态性检验后,以 xs 或中位数(四分位数间距)表示。计数资料采用 Pearson 2检验进行组间比较。计量资料呈正态分布者采用独立样本 t 检验或方差分析;非正态分布者采用两独立样本的非参数检验(Mann-Whitney U)进行比较。对两组临床数据进行单因素分析后,选择有统计学差异的变量纳入多因素 Lo-gistic 回归方程,得到严重创伤合并 IFD 的独立危险因素。P0.05)。入 EICU 后 ISS、SOFA 评分、是否发生休克、是否接受有创机械通气治疗、有创机械通气时长、是否输血、是否使用激素、抗生素使用时间7d、是否接受中心静脉置管、是否进行床旁 CRRT 治疗、ICU 停留时长等差异均有统计学意义(P0.05)。1,3-D-葡聚糖升高、半乳甘露聚糖升高及器官功能障碍、组织坏死、咯血、休克、意识障碍发生等在两组间的差异有统计学意义(P0.05)。在治疗过程中出现了难以用细菌感染解释的发热、白细胞计数升高时,血清 1,3-D-葡聚糖、半乳甘露聚糖、分泌物涂片及培养的结果、影像学检查有助于提供各种线索,帮助临床医师决策。554创伤外科杂志 2023 年第 25 卷第 6 期 J Trauma Surg,2023,Vol.25,No.6表 1 两组患者一般资料比较(xs)项目IFD 组(n=346)非 IFD 组(n=686)2/t/Z 值P 值男性n(%)253(73.1)549(80.0)2=6.3370.012年龄(岁)48.314.847.815.5t=6.7980.612ISS 分,M(QL,QU)54(48,65)42(32,50)Z=-5.9620.001入室 SOFA 评分分,M(QL,QU)19(18,22)8(6,10)Z=-3.6400.001入院时发生休克n(%)261(75.4)194(28.3)2=207.4550.001有创机械通气n(%)268(77.5)153(22.3)2=289.6690.001有创机械通气时长d,M(QL,QU)9.1(5.8,15.7)3.9(3.2,5.5)Z=-3.1520.001输血n(%)278(80.4)156(22.7)2=313.2050.001使用激素n(%)116(33.5)72(10.5)2=81.8810.001使用抗生素7dn(%)295(85.3)108(15.7)2=466.9840.001中心静脉置管n(%)309(89.3)145(21.1)2=433.7850.001CRRT 治疗n(%)184(53.2)77(11.2)2=214.2630.001ICU 停留时长d,M(QL,QU)45(21,61)29(17,39)Z=-4.5230.001血糖(mmol/L)8.81.78.61.9t=1.8560.058红细胞(mL)858.296.7869.192.3t=1.7870.063血浆(mL)815.4118.9810.5113.1t=0.6610.531致伤原因n(%)2=3.8090.149 道路交通伤165(44.7)298(43.4)高处坠落伤132(38.2)259(37.8)钝性伤49(14.2)129(18.8)严重创伤部位n(%)2=2.6610.447 头颈部189(54.6)346(50.4)四肢及骨盆92(26.6)213(31.0)胸部51(14.7)104(15.2)腹部14(4.0)23(3.4)ISS:损伤严重度评分;SOFA 评分:序贯器官衰竭评分;CRRT:连续性肾脏替代疗法表 2 创伤后 IFD 真菌病原学构成真菌类型分类名称数量(株)占比(%)念珠菌属白念珠菌白念珠菌8953.3非白念珠菌热带念珠菌4627.5近平滑念珠菌158.9克柔念珠菌95.4曲霉菌属黄曲霉21.2黑曲霉21.2烟曲霉21.2隐球菌属隐球菌21.2合计167100 IFD:侵袭性真菌病654创伤外科杂志 2023 年第 25 卷第 6 期 J Trauma Surg,2023,Vol.25,No.6表 3 创伤后 IFD 合并细菌感染的构成细菌种类数量(n)占比(%)金黄色葡萄球菌8342.8大肠埃希菌42 21.6肠球菌27 13.9铜绿假单孢菌25 12.9鲍曼不动杆菌17 8.8两种细菌31 16.0 IFD:侵袭性真菌病表 4 创伤后 IFD 检出真菌的耐药情况真菌种类株数5-氟胞嘧啶氟康唑伏立康唑伊曲康唑热带念珠菌1中介敏感敏感中介热带念珠菌1敏感耐药中介耐药热带念珠菌1耐药敏感耐药耐药热带念珠菌1敏感敏感敏感中介白色念珠菌1敏感耐药敏感中介 IFD:侵袭性真菌病表 5 创伤后 IFD 及非 IFD 的临床表现n(%)临床表现IFD 组(n=346)非 IFD 组(n=686)2值P 值发热286(82.66)548(79.88)1.1430.285白细胞计数升高334(96.53)659(96.06)0.1380.7091,3-D-葡聚糖升高263(76.01)214(31.20)185.8400.001半乳甘露聚糖升高236(68.21)117(17.06)267.4070.001器官功能障碍184(53.18)72(10.50)224.6460.001组织坏死120(34.68)39(5.69)148.3790.001咯血81(23.41)19(2.77)111.9730.001休克56(16.18)24(3.50)51.7650.001意识障碍46(13.29)31(4.52)25.6550.001 IFD:侵袭性真菌病7 真菌感染的治疗方法为控制创伤后 IFD,346 例 IFD 患者中 159 例(45.95%)接受了手术清创;164 例(47.39%)患者接受了拔除/更换体内导管的处置;346 例(100%)患者均接受了抗真菌药物治疗。抗真菌药物治疗中使用比例最高的前三位药物分别为氟康唑 147 例(42.51%)、伏立康唑 112 例(31.34%)及米卡芬净52 例(15.03%)。创伤后 IFD 的治疗以抗真菌药物、拔除或更换体内导管、手术清创等为主。见表 6。表 6 创伤后 IFD 治疗方法构成比治疗方法数量占比(%)手术清创15945.95拔除/更换体内导管16447.39抗真菌药物治疗346100氟康唑14742.51伏立康唑11231.34米卡芬净5215.03卡泊芬净82.40两性霉素 B41.20两种药物联合236.59 IFD:侵袭性真菌病8 严重创伤后 IFD 危险因素分析将 IFD 组及非 IFD 组有统计学意义的 11 个指标进行二分类转化后,将上述 11 个指标纳入多因素Logistic 分析,发现入室 SOFA 评分、中心静脉置管、使用抗生素7d、机械通气时长、ICU 住院时长共 5个指标比较差异有统计学意义(P0.05,表 7)。表 7 多因素 Logistic 逐步回归分析结果因素 值P 值OR 值95%CI入室 SOFA 评分1.1810.0043.1931.2336.561中心静脉置管1.1540.0024.1231.1545.583使用抗生素7d1.4230.0034.1711.42311.091机械通气时长0.5710.0011.8621.2642.882ICU 住院时长0.4840.0111.3241.0522.011 SOFA:序贯器官衰竭评分讨 论感染是创伤最常见的并发症,也是创伤死亡的主要原因之一7。随着广谱抗生素的使用和各种侵入性操作的普及,创伤后真菌感染发生率逐年增高。McGraw 等8认为创伤后真菌感染是导致患者死亡的重要原因。真菌感染的临床表现缺乏特异性,早期诊断存在困难,抗真菌治疗启动延迟会造成不良结局。早期识别并治疗创伤后真菌感染是降低IFD 发病率和病死率的最有效方法9。目前严重创伤后 IFD 危险因素的临床研究较少见,本研究是国内较大规模针对严重创伤合并 IFD 的回顾性病例对754创伤外科杂志 2023 年第 25 卷第 6 期 J Trauma Surg,2023,Vol.25,No.6照研究,从多方面对严重创伤后 IFD 进行研究。严重创伤后 IFD 主要感染部位在呼吸道、泌尿道及消化道。血流、创面、眼部及颅内感染所占比例较低,但仍需警惕。严重创伤合并 IFD 与患者皮肤黏膜屏障受损、需要接受多种侵入性操作及多次手术治疗,机体抵抗力下降、长期使用抗生素、接受激素冲击疗法等因素有关8-10。呼吸道感染在创伤后IFD 中所占比例最高,笔者推测这可能与严重创伤患者大多需要建立人工气道、使用呼吸机机械通气以及合并呼吸机相关性肺炎有关。吴继华等11研究发现普通住院患者真菌感染最常见部位为泌尿系统,研究结果不同多考虑为研究对象不同所致。严重创伤后 IFD 检出病原体最多见的是念珠菌属,其次为曲霉菌属和隐球菌属。念珠菌属中最常见的为白色念珠菌,非白色念珠菌中最常见的菌种为热带念珠菌。念珠菌耐药情况在临床较常见,白色念珠菌及热带念珠菌对氟康唑及伏立康唑已有耐药现象发生。目前临床研究尚未发现念珠菌对棘白菌素类药物耐药12-13。严重创伤后 IFD 合并细菌感染比较常见,其中最常见的细菌为金黄色葡萄球菌,其次为大肠埃希菌,与 Ganesan 等14的研究结果一致。反复送检病原学及血清学检测,有助于及时发现真菌感染证据,为临床诊断及治疗提供依据3。国外文献报道有通过 PCR 检测真菌核酸来帮助诊断,因缺乏标准化试剂盒,这种方法目前并未在临床推广使用1,15。二代测序技术是近年来兴起的一种快速检测方法,与传统的检测方式相比,具有快速、高效等优势,有助于疑难病例的诊断1,但因其费用高,很多医院无法开展,需要借助第三方检测机构进行检测,因此临床并未广泛应用。本研究结果提示,创伤后 IFD 的治疗以抗真菌药物、拔除或更换体内导管、手术清创等为主。临床实践中,医师需要根据创伤后 IFD 感染的疾病特点、患者特征、病原学特征、药物的药代动力学特点和药物经济学等因素综合考虑抗真菌药物的选择1,12,16。重症患者抗真菌治疗的常用药物有氟康唑、伏立康唑及米卡芬净。严重创伤合并 IFD 与入室 SOFA 评分较高、中心静脉置管、使用抗生素7d、机械通气时间较长、ICU住院时间较长相关。医务人员需要对上述患者提高警惕,尽早开展真菌相关的病原学检查,尽早启动包括预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗在内的不同级别抗真菌治疗方案1;同时根据患者病情缩短抗生素使用时间、减少机械通气持续时间及ICU 治疗时间,预防创伤后 IFD 发生。作为单中心的回顾性研究,本研究纳入的病例数有限,仍需大样本、多中心的研究进一步验证。期望能在以后的研究中对严重创伤合并 IFD 的危险因素进一步细化并对其赋值,进一步构建创伤后 IFD风险预警系统,为尽早识别真菌感染、启动抗真菌治疗提供可靠依据。作者贡献声明:杨婧、王倩梅:患者筛选、资料收集、论文撰写及修改;徐云云:资料收集、统计学分析;虎晓岷:论文修改,全程质控;尹文:论文审校、经费支持;赵威:研究设计、论文审校参考文献:1 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