纤维蛋白原水平与冠状动脉病变程度相关性探讨_花清梅.pdf

心血管病防治知识2023 年 2 月 第 13 卷 第 4 期临床研究纤维蛋白原水平与冠状动脉病变程度相关性探讨花清梅（厦门大学附属第一医院，福建 厦门 361003）【摘要】目的分析血浆纤维蛋白原（FIB）水平与冠状动脉病变程度的关系。方法选取 267 例冠状动脉造影检查的患者为研究对象，根据造影结果确诊为冠心病者分为病例组（n=155），排除冠心病者为对照组（n=112）。收集入选者的一般特征资料及血生化结果，分析血浆纤维蛋白原与冠状动脉病变程度之间的关系。结果一般资料分析发现病例组的男性比例更高，年龄更大，合并高血压、糖尿病史及吸烟史比例更高，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白 B（ApoB）、尿酸、空腹血糖（FBG）、FIB 水平均高于对照组（P0.05）。多因素 Logistic回归分析发现男性、高龄、高血压、高空腹血糖、高 ApoB、高 FIB 均为患冠心病的危险因素。用方差分析比较不同冠脉病变支数间的 FIB 水平差异，发现冠脉病变支数多的 FIB 水平明显高于冠脉病变支数少的及非冠心病组，差异均有统计学意义（P0.05）。偏相关分析在控制其他相关变量如年龄、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 AI（ApoA-I）及 ApoB 等指标后显示 FIB 与 Gensini 评分仍相关（r=0.228，P0.01）。结论高 FIB 水平是冠心病的危险因素，且随着 FIB 水平的升高，冠脉病变也越严重。【关键词】纤维蛋白原；冠心病；Gensini 评分冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变最常见的疾病，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。中国心血管病报告 2018 显示，我国心血管病患病率及死亡率逐渐升高，估计心血管病现患人数 2.9 亿，其中冠心病达 1100 万1。冠心病主要由冠状动脉内皮功能紊乱、脂质沉积，导致血管壁增厚伴血栓形成，从而使管腔狭窄及血流受阻导致心肌缺血或坏死引发的心血管疾病。血浆纤维蛋白原（FIB）既是凝血因子又是炎症因子，多项研究发现 FIB 在冠心病的发生及发展各阶段均发挥着重要作用。早在 1954 年Losner S 等在急性心肌梗死患者中观察到 FIB 水平升高，提示高 FIB 水平和急性心肌梗死之间可能存在相关性2。Heinrich J 等研究显示，FIB 主要存在于进展的斑块及血栓中，在正常的动脉内膜上几乎测不到3。但 FIB 对冠心病二级预防的影响仍普遍存在争议，本研究回顾性研究 267 例疑诊冠心病患者血浆 FIB 水平与冠心病及 Gensini 评分的关系，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料以 2021 年 3-9 月期间收入我院心内科疑诊为冠心病并接受冠脉造影检查的 267 例患者作为研究对象进行回顾性研究。入选标准：（1）住院期间第一诊断均疑诊为冠心病；（2）住院期间均行冠脉造影检查；（3）资料完整。排除标准：排除感染、甲亢、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞、免疫系统疾病、血液系统疾病、脑卒中、近 6 个月内手术及创伤、中重度肝肾功能不全疾病等患者。其中冠脉造影后诊断为冠心病者为病例组 155 例，冠脉造影后排除冠心病者为对照组112 例。1.2方法收集所有入选者的基础资料、实验室检查结果以及冠状动脉造影结果，并通过造影结果计算冠状动脉狭窄程度的评分。1.2.1基础资料收集所有入选者的临床资料，包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史及饮酒史。高血压诊断根据 中国高血压防治指南 20104，非同日 3 次测量血压收缩压（SBP）140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）90 mmHg；或有明确高血压病史，目前服药，血压低于 140/90mmHg 亦诊断为高血压。2 型糖尿病诊断采用美国糖尿病协会标准5，即空腹静脉血糖7.0 mmol/L 和（或）餐后 2 h 静脉血糖11.1 mmol/L 或有明确 2型糖尿病病史。吸烟6指每天吸烟至少 1 支，持续 1年以上。长期过量饮酒4指每天平均饮酒 3 个标准杯（1 个标准杯相当于 12 g 酒精，约 360 g 啤酒，或100 g 葡萄酒，或 30 g 白酒）。1.2.2实验室检查研究对象均取入院空腹 10 h后的清晨静脉血进行分析，应用标准的 EDTA 抗凝15心血管病防治知识2023 年 2 月 第 13 卷 第 4 期管取血，采用凝固/光学法测定 FIB 及 D-二聚体，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，尿酸酶法测定血尿酸，电阻抗法测定血细胞计数，并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；分别用 CHOD-PAP 法、GPO-PAP法、CAT 法及清除法测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），免疫比浊法测定载脂蛋白 AI（ApoA-I）及载脂蛋白 B（ApoB）。1.2.3冠状动脉造影及冠状动脉狭窄程度评分研究对象的冠脉造影均由三甲医院两位心内科介入组医师共同参与完成，左冠状动脉投照 4 个体位以上，右冠状动脉投照 2 个体位以上，手术记录冠状动脉狭窄部位及程度。冠心病诊断标准7：冠状动脉造影显示至少一支主要冠状动脉内径狭窄50%，其中主要冠状动脉包括左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）及右冠状动脉（RCA）。冠状动脉病变血管支数为冠状动脉造影显示管腔直径狭窄50%的病变累及 LAD、LCX 或 RCA 的支数，如果累及 LM 时判定为 LAD 及 LCX 两支的病变8。Gensini评分9：依据患者冠脉造影的狭窄部位及程度进行Gensini 评分，狭窄程度积分：1%-25%1 分、26%-50%2 分、51%-75%4 分、76%-90%8 分、91%-99%16 分、100%32 分；狭窄位置积分：LM 5.0，LAD 或 LCX 近段 2.5，LAD 中段 1.5，LCX 中、远段或 LAD 远段或 RAC 近、中、远段 1.0，第 1、2 对角支或左室后支、后降支 1.0，其余小分支 0.5；每处病变积分为冠脉狭窄程度积分与狭窄位置积分的乘积，冠脉病变的 Gensini 评分为各处病变积分的总和。1.3观察指标分别将病例组及对照组的基础资料如性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史及饮酒史进行对比分析，比较两组之间的 NLR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA-I、ApoB、尿酸、空腹血糖（FBG）、D-二聚体及 FIB 水平的差异，并且分析以上观察指标与冠心病患病的关系；探讨 FIB 水平与冠状动脉病变血管支数及冠脉狭窄 Gensini 评分的相关性。1.4统计学分析统计分析用 SPSS 17.0 软件，符合正态分布的计量资料用均数标准差表示，两组间比较采用 t 检验；非正态分布计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用 n（%）表示，组间比较采用 2检验。以是否合并冠心病为因变量，各检测指标为自变量进行二分类多因素 logistic 回归分析，其中进入和剔除变量的概率标准分别为 0.05和 0.1。用方差分析来比较不同冠脉病变组间的血浆 FIB 水平差异，应用偏相关分析来分析 FIB 水平与 Gensini 评分的关系。以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1病例组与对照组的基础资料对比与对照组比较，病例组的男性比例更高，年龄更大，高血压、糖尿病史及吸烟史比例均更高，NLR、TG、ApoB、尿酸、FBG、FIB 水平也高于对照组，差异有统计学意义（P0.05），但 HDL-C 及 ApoA-I 水平低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。两组研究对象的饮酒史比例、TC、LDL-C、D-二聚体水平差异无统计学意义（P0.05），具体见表 1。2.2冠心病多因素 Logistic 回归分析以确诊是否冠心病作为因变量（赋值：0=否，1=是），以两组间单因素分析有统计学差异的指标如性别（赋值：0=男，女=1）、年龄、高血压史（赋值：0=无，1=有）、糖尿病史（赋值：0=无，1=有）、吸烟史（赋值：0=无，1=有）、NLR、TG、HDL-C、ApoA-I、ApoB、血尿酸、FBG 及 FIB 作为自变量进行多因素 Logistic 回归分析，其中男性、高龄、高血压、高空腹血糖、高ApoB、高 FIB 均为冠心病的患病危险因素，具体见表 2。2.3FIB 水平与冠状动脉病变血管支数的相关性分析根据患者冠脉造影情况，将研究对象分为非冠心病组、单支冠脉病变组及多支冠脉病变组，其中多支冠脉病变组包含 2 支冠脉病变及 3 支冠脉病变，分析三组间血浆 FIB 水平的差异，发现单支冠脉病变组及多支冠脉病变组 FIB 水平较非冠脉组高，且多支冠脉病变组 FIB 水平较单支冠脉病变组高，差异均有统计学意义（P0.05），具体见表 3。2.4FIB 水平与冠脉狭窄 Gensini 评分的相关性分析FIB 水平与冠脉狭窄 Gensini 评分之间呈显著相关性（r=0.304，P0.001），去除 FIB 与冠脉狭窄Gensini 评分的混杂因素，如年龄、ApoB、ApoA-I、HDL-C、LDL-C 后进行偏相关分析，发现相关系数有所下降，但仍具有显著相关性（r=0.228，P0.001）。3讨论动脉粥样硬化是冠心病形成和发展的主要病理基础，炎症在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键16心血管病防治知识2023 年 2 月 第 13 卷 第 4 期项目FIB（mmol/L）P 值非冠心病组（n=112）2.830.650.027a单支冠脉病变（n=66）3.110.690.021b多支冠脉病变（n=89）3.421.060.001c表 3FIB 与冠脉病变数之间的关系注：以上将三组不同冠脉病变组进行方差分析，aP0.05 表示非冠心病组比单支冠脉病变组，bP0.05 表示单支冠脉病变组比多支冠脉病变组，cP0.01 表示非冠心病组比多支冠脉病变组。因素女性年龄高血压FBGApoBFIB常量回归系数-1.2860.0530.6320.2321.2430.687-7.201Wals 值16.44613.5714.4006.8795.43711.13935.249P 值0.0000.0000.0360.0090.0200.0010.000OR 值0.2761.0551.8821.2613.4671.9890.00195%CI0.148-0.5141.025-1.0851.042-3.3971.060-1.4991.219-9.8601.328-2.977表 2多因素 Logistic 回归分析不同变量与冠心病患病的关系项目性别*年龄*（岁）高血压*糖尿病*吸烟*饮酒NLR*TC（mmol/L）TG*（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C*（mmol/L）ApoA-I*（g/L）ApoB*（g/L）尿酸*（mol/L）FBG*（mmol/L）D-二聚体（mg/L）FIB*（g/L）男女对照组（n=112）62（55.36）50（44.64）56.6810.2638（33.93）14（12.50）29（25.89）15（13.39）2.14（1.70，3.00）4.621.131.21（0.81，1.90）2.720.931.20（0.96，1.45）1.360.260.840.26345.8897.825.02（4.48，5.91）0.23（0.16，0.39）2.830.65病例组（n=155）114（73.55）41（26.45）62.2910.9278（50.32）34（21.94）75（48.39）29（18.71）2.59（1.74，4.02）4.831.231.65（1.11，2.23）2.951.031.08（0.96，1.30）1.270.240.950.37374.2288.335.41（4.847.31）0.29（0.16，0.50）3.290.93t/Z/2值-4.2507.1123.92613.8351.335-2.528-1.370-2.992-1.873-2.3923.026-2.639-2.473-3.514-1.591-4.495P 值0.0010.0080.0480.0010.2490.0110.1720.0030.0620.0170.0030.0090.0140.0010.1120.001表 1两组临床资料分析 n(%)/xs9.5770.002注：*P0.05 为差异有统计学意义。的作用。FIB 是动脉粥样硬化低度炎症状态的重要炎症标志物，伴随在动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓形成的各个阶段10。也有文献报道，FIB 能直接进入动脉粥样硬化斑块内刺激血管平滑肌的增生11。FIB 作为冠心病的危险因素在近年来逐渐受到关注，已有很多研究提出高水平的 FIB 预示着急性心肌梗死以及其他冠脉事件的高风险。Foiles N12的研究结果显示，血浆 FIB 水平升高与亚临床动脉粥样硬化相关，在调整混杂因素后仍存在相关性。本研究进一步分析 FIB 水平与冠心病患病率以及冠脉狭窄 Gensini 评分的关系。本研究我们入选了 267 位可疑冠心病患者作为研究对象，初步单因素分析发现病例组的男性比例更高，年龄更大，高血压、糖尿病史及吸烟史比例均更高，NLR、TG、ApoB、血尿酸、FBG、FIB 水平也明显高于对照组，HDL-C 及 ApoA-I 水平明显低于对照组，进一步行多因素 Logistic 回归分析，发现男性、高龄、高血压、高空腹血糖、高 ApoB、高 FIB 均为冠17心血管病防治知识2023 年 2 月 第 13 卷 第 4 期心病的患病的促进因素。早有研究证实冠心病发病率随着年龄的增加而显著增加，同时年龄与冠状动脉病变死亡率呈明显的正相关13-14。女性冠心病的发病年龄普遍晚于男性约 10 年，高龄中的女性与男性患病率相近15。我国也有研究显示，冠心病患者男性65 岁所占比例高于女性患者16。本研究中患者基础年龄65 岁，病例组中男性比例较女性高，且年龄也较对照组高，与冠心病的流行病学特征比较一致。血脂代谢紊乱也是冠心病的危险因素之一，本研究发现高 ApoB 为冠心病的促进因素。血清 ApoB 主要由肝脏合成，分布于极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）及 LDL、中间密度脂蛋白胆固醇（IDL）、小而密的低密度脂蛋白胆固醇中，且 ApoB 可使上述胆固醇遗留在动脉血管壁上，因此，目前人们认为血清ApoB 水平与动脉粥样硬化（AS）有关。已有研究17表明，ApoB 对冠心病发病风险的预测价值优于 LDL-C，在冠心病的管理过程中我们在关注 LDL-C 的同时更应关注 ApoB 的变化。高血压、糖尿病、高龄、ApoB 作为冠心病的独立危险因素已被众多研究所证明，年龄为不可控因素，因此在管理冠心病时我们应加强血压、血糖、血脂的管理，以期更全面地控制冠心病的危险因素。多因素 Logistic 回归分析发现高水平 FIB 同样为冠心病的危险因素（P0.01），进一步分析 FIB 水平与冠脉病变支数的关系，发现冠脉病变组的 FIB 水平高于非冠心病组，且冠脉病变支数多者的 FIB 水平明显高于冠脉病变支数少的，这在一定程度上说明 FIB 水平与冠脉病变程度呈正向关系。我们进一步将冠脉狭窄程度进行 Gensini评分，分析 FIB 水平与冠脉 Gensini 评分的关系，发现两者成正相关（r=0.304，P0.001）；在控制可能的影响因素进行偏相关分析发现，上述关系仍然存在，但相关性相对减弱（r=0.228，P0.01）。以上两个研究结果均显示血浆 FIB 水平与冠脉病变严重程度呈正相关，已有相关研究报导相同的结果11。但同时仍有部分学者对高水平 FIB 为冠心病的独立危险因素持有怀疑态度，有研究显示 FIB 只是冠状动脉粥样硬化的标志物而不是促进疾病进展的危险因素18。另外也有基因学研究支持该结论，FIB 的水平与基因多形态相关，但是 FIB 基因的多形态与人群心肌梗死事件不具有相关性，这一研究结果在病理学上否定了 FIB 是心肌梗死的危险因素19。由此可见，不管哪个角度来看，FIB 水平仍可作为冠心病的预测因子，高水平的 FIB 可以反映冠脉病变的严重程度，且FIB 作为临床简单易行的监测指标可协助我们加强对冠心病的防范监管。本研究的局限性：本研究为横断面、观察性及单中心的研究，且纳入的样本量较小，研究的因果关系有待扩大样本量，联合多中心的前瞻性研究进一步验证。参考文献1 胡盛寿,高润霖,刘力生,等.中国心血管病报告 2018 概要J.中国循环杂志,2019,34(3):209-220.2 Losner S,Volk BW,Wilensky ND.Fibrinogen concentration in acutemyocardial infarction;comparison of the clot density determinationof fibrinogen with the erythrocyte sedimentation rate J.AMA ArchIntern Med,1954,93(2):231-245.3Heinrich J,Schulte H,Schonfeld R,Kohler E,Assmann G.Association of variables of coagulation,fibrinolysis and acute-phasewith atherosclerosis in coronary and peripheral arteries and thosearteries supplying the brainJ.Thromb 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