系统性接触性皮炎与对称性药物相关性间擦部和屈侧疹_窦侠.pdf

作者单位 北京大学深圳医院皮肤科，广东 深圳 518036 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0055 062023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1Dermatology Bulletin055http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈系统性接触性皮炎与对称性药物相关性间擦部和屈侧疹窦侠 摘要 系统性接触性皮炎是一种变态反应性皮肤病。当个体经皮肤接触某种半抗原致敏后，再次通过口服、肌肉注射、静脉输注、吸入或经皮肤粘膜吸收等系统途径接触相同的半抗原时，可能会诱发系统性接触性皮炎。药物、金属以及食品添加剂是引起系统性接触性皮炎的常见原因。系统性接触性皮炎的临床表现多种多样，既往接触性皮炎部位或斑贴试验阳性部位皮炎复发是较为常见而特异的表现，还可表现为瘙痒性水疱性手部湿疹、屈侧皮炎、狒狒综合征和泛发性斑丘疹等。对称性药物相关性间擦部和屈侧疹是一种药物引起的系统性接触性皮炎，临床表现与狒狒综合征相似，目前认为属于药物引起的狒狒综合征。目前对系统性接触性皮炎的发病机制还了解较少，除了经典的 T细胞介导的迟发超敏反应外，速发超敏反应以及多种细胞因子也可能参与发病。当明确了系统性接触性皮炎的原因后，避免系统接触是最重要的防治方法。关键词 系统性接触性皮炎;狒狒综合征;对称性药物相关性间擦部和屈侧疹;镍Systemic Contact Dermatitis and SymmetricalDrug-related Intertriginous and Flexural ExanthemaDOU Xia(Department of Dermatology，Peking University Shenzhen Hospital，Guangdong Province，Shenz-hen，518036)AbstractSystemic contact dermatitis is an allergic inflammatory skin disease that may beinduced when an individual is sensitized by skin exposure to a hapten and then re-exposed to the same hapten via the systemic route of oral，intramuscular，intravenoushttp:/pfxbxzz paperopen cominfusion，inhalation，or absorption through the skin mucosa.Drugs，metals，andsome food additives are common causes of systemic contact dermatitis.The clinicalmanifestations of systemic contact dermatitis are varied.The recurrence of dermatitisat previous contact dermatitis sites or patch test positive sites is a common andspecific manifestation.It also affects pruritic blistering hand eczema，flexuraldermatitis，Baboon syndrome，and generalized maculopapular rash.Symmetricaldrug-related intertriginous and flexural exanthema is a drug-induced systemic contactdermatitis with a similar presentation to Baboon syndrome，which is currentlyconsidered to be a drug-induced Baboon syndrome.The pathogenesis of systemiccontact dermatitis is still poorly understood.In addition to the classic T cell-mediateddelayed hypersensitivity，immediate hypersensitivity as well as multiple cytokinesmay also be involved in the pathogenesis.When the cause of systemic contactdermatitis is identified，avoidance of systemic exposure is the most effective methodof prevention.Key words Systemic contact dermatitis;Baboon syndrome;Symmetrical drug-related intertriginous and flex-ural exanthema;Nickel系统性接触性皮炎(systemic contact dermatitis，SCD)是一种变态反应性皮肤病，当个体经皮肤接触某种半抗原致敏后，再次通过口服、肌肉注射、静脉输注、吸入或经皮肤粘膜吸收等系统途径接触相同的半抗原时，可能会诱发系统性接触性皮炎。SCD属于一种特殊类型的接触性皮炎。1系统性接触性皮炎的常见原因药物是引起系统性接触性皮炎的最常见原因。早期的抗生素如链霉素和青霉素，会同时局部外用和系统使用，当某些个体外用药物经皮肤致敏后，再次系统使用抗生素就可能诱发 SCD。直接经皮肤外用药物是最常见的致敏途径，还有一些容易被忽略的致敏途径，如静脉注射用药时药物泄漏至表皮、职业接触、滴眼液接触到皮肤、肛门栓剂、膀胱内用药、耳道内用药、腹腔注射或外科伤口用药等都可能造成致敏1。文献报道的可以诱发 SCD 的药物很多，包括乙酰水杨酸、5-氨基水杨酸、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、可待因、双氯芬酸、红霉素、羟基喹啉、8-甲氧基补骨脂素、制霉菌素、青霉素、苯巴比妥、伪麻黄碱、间苯二酚、双硫仑、维生素 C、维生素 B6、新霉素、布地奈德和羟嗪等2。金属是另一类引起 SCD 的常见原因。多种金属均可导致 SCD，文献报道最多的是镍。镍是环境中普遍存在和人体广泛接触的金属元素，普通人群中镍接触过敏的患病率可达 19%3。早期研究发现镍接触性皮炎有从局部发展为泛发性皮疹的趋势4，即致敏后在直接接触部位出现局部的皮炎，之后部分患者可在远离直接接触部位出现对称性、泛发性皮疹5，6。通过口服硫酸镍激发试验可诱发SCD，常表现为汗疱疹样手部湿疹和既往接触部位皮炎复发，也可出现累及臀部、会阴部、肢体屈侧和眼睑的泛发性皮炎7。镍的系统接触途径有很多，摄入富含镍元素的食物、不锈钢静脉输液针、透析设备、体内植入假体和口腔内矫形器等都可能释放镍而诱发 SCD1，8。其他可引起 SCD 的金属还有钴、铬、汞、金和铝等。钴过敏患者进行口服激发试验后，会出现既往接触性皮炎部位皮疹复发或水疱性手湿疹9，其他表现还有口炎、泛发性皮炎及眼睑皮炎等10。铬盐(包括六价和三价铬盐)是常见的接触性过敏原，铬过敏患者通过营养补充剂摄入三价吡啶酸铬或二价氯化铬会诱发 SCD11，12。吸入破损温度计泄露出的汞蒸气是汞诱发 SCD 的最常见暴露途径，大多数表现为狒狒综合征，也有部分表现为急性泛发性发疹性脓疱病样皮疹13。近年来植物诱发的 SCD 报道也逐渐增多，菊科植物是最常见的原因。倍半萜内酯是菊科植物中的65皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com主要过敏原，可导致过敏性接触性皮炎和 SCD。有文献报道饮用洋甘菊茶诱发的 SCD，其中极少量的倍半萜内酯即可诱发全身性过敏反应14。部分食品添加剂也可以诱发 SCD。山梨酸常添加于牙膏中作为防腐剂，是牙膏引起口周接触性皮炎的主要过敏原之一。有报道摄入山梨酸可诱发SCD，表现为水疱性湿疹15。山梨酸通常存在于草莓、李子和奶酪等食物中，另外许多加工食品都添加山梨酸钾作为保鲜剂，这种成分与山梨酸结构相同，也有可能诱发 SCD。秘鲁香脂是从中美洲香脂树提取而来的香料，常添加于护肤品中，也会添加到食品中作为甜味剂。对秘鲁香脂斑贴试验呈阳性的患者摄入添加了秘鲁香脂的食物时很有可能会发生SCD，一些秘鲁香脂斑贴试验阴性而香料混合物阳性患者也有可能对食品中的秘鲁香脂发生反应16。现代医学中越来越多的使用人工关节、治疗骨折的金属钉和钢板、心脏起搏器、金属支架、树脂和金属牙齿修复物、假牙、人工心脏瓣膜和疝气修复材料等，都增加了对这些材料过敏的风险。有报道含有镍、钴和铬的齿科金属正畸材料及关节假体引起系统性接触性皮炎17，18。有学者建议对于可疑金属过敏者，在植入金属假体前需要进行斑贴试验进行评估。2系统性接触性皮炎的临床表现系统性接触性皮炎的临床表现多样，除了皮炎湿疹的表现外，还可表现为非湿疹样皮损。有一些相对特异的皮肤表现会提示 SCD 的可能，例如在系统接触某种物质后出现既往接触性皮炎部位或斑贴试验阳性部位皮炎复发7，19，要高度怀疑 SCD。这种表现常见于药物引起的 SCD20，在一些试验性的口服激发试验中也较为常见7。瘙痒性水疱性手部湿疹(汗疱疹样手部湿疹)也是 SCD 的常见表现，通常表现为手掌、手指侧缘及掌侧或者甲周的深在水疱，如果甲周皮肤受累，还可出现甲板横沟样改变。当水疱性皮疹反复发作，会出现慢性湿疹改变，但是仍然可以在慢性皮损的周边见到集簇的水疱21，22。SCD 有时可表现为肘膝屈侧反复发作的皮炎，这种表现很难与特应性皮炎相鉴别23。狒狒综合征(Baboon syndrome)是一种相对少见但具有独特表现的 SCD，表现为臀部和大腿内侧V 形分布的鲜红色到紫红色皮疹。在汞诱发的 SCD中常见这种表现24，有时还会伴发全身性脓疱性发疹13。近年来一些药物诱发的 SCD，被命名为对称性药物相关性间擦部和屈侧疹(Symmetrical drug-re-lated intertriginous and flexural exanthema，SDIFE)，皮疹表现与狒狒综合征相似，属于药物引起的狒狒综合征2。系统性接触性皮炎还可表现为非特异的泛发性斑疹和斑丘疹，严重者可也能发展为红皮病。其他较为少见的特殊的皮肤表现还有荨麻疹样皮疹、全身泛发性发疹性脓疱病样皮疹、多形红斑样皮疹、紫癜和血管炎样皮疹等1。系统性接触性皮炎有时会出现皮肤外的系统症状，如头痛、发热、疲劳、无力、胃肠道症状和呼吸道症状等。有文献报道在对新霉素和铬酸盐敏感的患者中，口服相应半抗原激发会引起恶心，呕吐和腹泻，个别人会出现关节痛19，26。在对金敏感的个体系统使用金制剂会出现低热27。在汞引起的 SCD患者中可出现白细胞增多和发热表现28。3对称性药物相关性间擦部和屈侧疹对称性药物相关性间擦部和屈侧疹(SDIFE)是暴露于系统性药物后，臀部和肢体屈侧皮肤出现的对称分布的红斑样皮疹25。本病在 1980s曾被称为狒狒综合征，认为是对全身或局部接触性过敏原和药物的反应。2004 年 Hausermann 将其命名为SDIFE，作者认为这一名称更贴切的描述了在接触系统性药物后发生的特殊的皮肤超敏反应，并属于一种独立的药物性皮炎29。自 1984 年以来，文献中已报告 100 多例与药物有关的狒狒综合征或SDIFE25。-内酰胺类抗生素特别是阿莫西林是引起SDIFE 最常见的药物25。文献报告的其他引起SDIFE 的药物有克林霉素、红霉素、罗红霉素、复方新诺明、特比萘芬、氟康唑、甲硝唑和伐昔洛韦等25。有一些药物可诱发 SDIFE，包括可待因、伪75皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com麻黄碱、西咪替丁、别嘌呤醇、肝素、羟基脲、羟考酮、萘普生、利培酮、洛夫拉西泮乙酯、抗高血压药、碘放射性对比剂、化疗药物和英夫利昔单抗等25。SDIFE 可发生于任何年龄，更多见于男性，发病潜伏期较短，从数小时到数天20。SDIFE 通常不伴粘膜受累，面部和掌跖很少受累，与其他轻型药疹一样，停药后皮疹在 3 周内痊愈。SDIFE 的特征性皮疹表现为累及腹股沟、臀部和肢体屈侧的融合性红斑、斑丘疹，有时也会出现丘疹、水疱和脓疱的表现，罕见的情况可出现大疱或紫癜样皮损5，6。SDIFE 的组织学特征没有特异性，主要表现为真皮浅层血管周围单一核细胞浸润，有时可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润30。SDIFE 的诊断主要依据临床表现，Hausermann曾提出了 SDIFE 的诊断标准:有系统用药史并排除了接触过敏;临床可见累及臀部、肛周、腹股沟或生殖器周围的特征性的境界清楚的红斑;至少有一个间擦部位受累;皮疹分布为对称性;没有系统受累29。SDIFE 需要和其他累及间擦部位的皮肤病鉴别，如真菌感染、反向银屑病、颗粒状角化不全、Darier 病和 Hailey Hailey 病等，在诊断 SDIFE 时需要排除这些疾病25。与其他轻型药疹一样，SDIFE 具有自限性，停用过敏药物及对症治疗，通常在 3 周内皮疹消退。4系统性接触性皮炎的发病机制SCD 的发病机制还未完全阐明，细胞免疫和体液免疫均可能参与 SCD 的发病。口服激发试验是研究 SCD 机制的一种方法。镍过敏的 SCD 患者口服镍激发后外周血 CD45O+T 细胞数量显著下降，肠道粘膜 CD45O+T 细胞数量显著升高，提示SCD 的发生可能与抗原特异性 T 细胞活化有关31。Jensen 等发现镍过敏的 SCD 患者口服镍激发后外周血中 CLA+CD8+CD45O+T 细胞的数量显著下降，CLA+CD4+CD45O+T 细胞的数量无明显变化，同时 SCD 患者在高剂量硫酸镍激发后外周血IL-5 水平显著升高，提示主要是 CD8+记忆性 T 细胞和 2 型细胞因子参与 SCD 的炎症反应32。屈侧湿疹和水疱性手部湿疹的发生机制可能与非特异性的细胞因子释放有关33。Mller 等在金诱发的系统性接触皮炎患者中检测到细胞因子TNF-、IL-6 和急性时相蛋白等显著升高27。在 1例泼尼松龙诱发的系统性接触性皮炎患者血清中也检测到 IL-5、IL-6 和 IL-10 升高34。表现为荨麻疹/血管性水肿样皮疹的 SCD 患者点刺试验阳性率更高，外周血淋巴细胞转化试验会产生更高水平的 IL-4 和 IL-10，提示除了 T 细胞介导的迟发超敏反应，速发型超敏反应也可能参与SCD 的免疫学机制35。药物诱发 SCD 的机制研究较少，在 SDIFE 皮损中可发现 CD3+和 CD4+T 细胞，提示经典的 T细胞介导的迟发超敏反应参与其发病20。一些作者认为 SDIFE 可能同时涉及 CD4+Th1 细胞、巨噬细胞的 IVa 型反应，也有细胞毒性 CD4+和 CD8+T 细胞参与的 IVc 型反应36。考虑到 SDIFE的发病潜伏期很短，最短可在用药后数小时就出现皮疹，Posadas 等提出了一种新的药物-免疫系统互作假说(P-I concept)，即药物分子可以不经过抗原提呈过程直接活化 T 细胞，这种假说可以解释SDIFE 反应仅在数小时或几天内发生，以及为什么反应程度与药物剂量相关25。5系统性接触性皮炎的诊断和治疗系统性接触性皮炎的表现多种多样，常常被误诊或漏诊，需要详细询问患者的既往致敏史、皮炎反复发作史并结合斑贴试验寻找潜在的过敏原，但是斑贴试验阴性并不能除外 SCD 的可能，在 SDIFE中斑贴试验阳性率仅有 50%。口服激发试验是诊断 SCD 的金标准，但是在临床中难于操作，更多用于研究。系统性接触性皮炎预后较好，准确诊断并及时避免局部以及系统接触致敏的过敏原后，皮疹通常在数周内消退。对于皮疹较轻的患者，可口服抗组胺药和外用糖皮质激素对症治疗，皮损严重的患者可短期系统使用糖皮质激素。部分引起 SCD 的过敏原有可能通过食物摄入，可尝试饮食回避。有研究发现镍过敏患者减少食物中的镍摄入，40%-78%的患者皮疹会得到改善，皮85皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com疹的长期缓解和患者的依从性有关37，38。有学者建议其他金属过敏如钴和铬过敏患者也应给予低钴、低铬饮食39，40。对于秘鲁香脂过敏患者，限制秘鲁香脂摄入如避免食用柑橘类水果、西红柿、酒、辛辣调味品和各种香料(肉桂、香草、丁香、茴香和生姜)等，大约一半的患者在 6-8 周内皮疹得到改善41。双硫仑螯合疗法也是一种减少体内镍摄入的辅助方法。在患者进行低镍饮食的同时使用双硫仑治疗 4-8 周，皮疹缓解率达到 90%42，需要注意的是治疗超过 6 周需要定期查肝功能，另外在接受双硫仑治疗期间需要严格戒酒。参考文献 1Veien NK，Menn T Systemic contact dermatitisM JohansenJD，Frosch PJ，Lepoittevin JP Contact Dermatitis Berlin:Spring-er，2011:347 360 2de Groot AC Systemic 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