维生素D介导肿瘤微环境调控的研究进展_阳元.pdf

维生素D介导肿瘤微环境调控的研究进展阳 元，戴 京，叶 茂*(湖南大学生物学院，长沙 410082)摘要：肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)与肿瘤发生、转移、耐药等息息相关，研究肿瘤微环境的调控机制能为肿瘤治疗提供新的线索。维生素D作为机体代谢性物质，广泛分布在细胞微环境中，能够参与肿瘤微环境的调控并发挥抑制肿瘤的功能。本文总结了维生素D的代谢以及作用机制，并综述了维生素D在肿瘤微环境中影响肿瘤细胞、肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞等研究进展，为维生素D及其类似物在肿瘤治疗中的基础研究和临床应用研究等方面奠定基础。关键词：肿瘤微环境；维生素D；维生素D受体；肿瘤Research progress on vitamin D-mediated regulationof tumor microenvironmentYANG Yuan,DAI Jing,YE Mao*(College of Biology,Hunan University,Changsha 410082,China)Abstract:Tumor microenvironment(TME)plays an important role in cancer initiation,metastasis and drugresistance.Elucidating the regulatory mechanism of TME can provide valuable insights for tumor therapy.Vitamin D,as a metabolic substance,is widely distributed in the cellular microenvironment,and can inhibittumors by regulating the components of TME.This paper summarizes the metabolism and action mechanismof vitamin D,reviews the latest research progress on how vitamin D regulates tumor cells,tumor-associatedfibroblasts,immune cells,inflammatory factors and angiogenesis in TME,which will provide a foundation forpromoting the basic and clinical research on vitamin D and its analogues in tumor treatment.Key Words:tumor microenvironment;vitamin D;vitamin D receptor;tumor维生素D是人体必要营养元素之一，在人体的多项生命活动中发挥重要作用。人体内维生素D的产生主要源于两大途径：一条途径来自动物性食物的消化和吸收，另一条途径是在阳光照射下由胆固醇转化而来。维生素D在体内需要经过两步代谢转变为高活性形式的1,25-双羟维生素D31,25(OH)2D31，通过与维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)结合，介导下游靶基因的转录，进而参与细胞凋亡、分化、增殖等生理活动的调控。维生素D与VDR的抗肿瘤功能已在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中被明确。本文聚焦维生素D调控肿瘤微环境的最新研究进展，为促进维生素D及其类似物在肿瘤治疗中的基础研究和临床应用研究等奠定基础。1 维生素D的代谢途径与转录调控维生素D被吸收后需要与维生素D结合蛋白(vitamin D-binding protein，VDBP)在血液中结合，生命的化学,2023,43(5):749-doi:10.13488/j.smhx.20220917收稿日期：2022-11-30第一作者：E-mail:*通信作者：E-mail:然后进入肝脏，被25-羟化酶(CYP2R1)羟基化，转化为25(OH)D。25(OH)D转移到肾脏后被1-羟化酶(CYP27B1)催化，生成维生素D的活性形式1,25(OH)2D3，或被24-羟化酶(CYP27A1)催化，形成非活性形式24,25(OH)2D3。虽然1,25(OH)2D3可以通过一些膜相关蛋白发挥非基因组效应2,3，但是其主要功能是与VDR结合后进入细胞核发挥基因组效应4。VDR是类固醇和核激素受体超家族中的成员，是一种配体依赖型核受体，其结构主要包括四个部分：N端AF-1功能区，该部分能够不依赖配体调控转录；保守的DNA结合域(DNA bindingdomain，DBD)用于结合特定的DNA序列；C端配体结合域(ligand binding domain，LBD)可以与1,25(OH)2D3以及类视黄醇X受体(retinoid-X receptor，RXR)结合；铰链区能够激活免疫应答5。1,25(OH)2D3结合VDR之后，引起VDR构象发生变化，一同进入细胞核，与RXR形成异源二聚体，结合于靶基因启动子上的维生素D反应元件(vitamin Dresponse element，VDRE)区域，募集染色质活性的共调节复合物，从而促进或者抑制靶基因的转录1(图1)。虽然在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等细胞中广泛存在VDR，但是随着肿瘤恶性程度的增强，VDR的表达下降。根据报道，在肿瘤细胞中较高的VDR表达水平与癌症患者较好的预后相关6，补充维生素D疗法可以降低癌症的死亡风险7-9。2维生素D通过影响肿瘤微环境发挥抑癌作用的机制肿瘤微环境由肿瘤细胞、内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞等细胞成分以及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的非细胞成分(如胶原蛋白)组成10，具有低氧、酸性等特点，与肿瘤上皮-间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)、转移、新生血管形成、细胞凋亡和化疗药物耐药等息息相关，对肿瘤的转移与发展有重要作用。近年来的研究发现，维生素D可以通过调控肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、炎症因子等方式来影响肿瘤微环境，发挥抑制肿瘤的作用，具体分子机制如图2所示。2.1 维生素D对肿瘤细胞的抑制作用2.1.1 维生素D诱导细胞凋亡维生素D主要通过线粒体通路与死亡受体通路诱导细胞凋亡。1,25(OH)2D3能够导致凋亡蛋白如BAX表达增加，并且使抗凋亡因子(Bcl-2、Bcl-1,25(OH)2D3与VDR结合后一同进入细胞核，之后与RXR形成异源二聚体，最后1,25(OH)2D3-VDR-RXR复合物和转录调节子一起结合到靶基因的VDRE序列上，发挥转录调控作用图1维生素D发挥基因组效应的机制 750 生命的化学 2023年43卷5期综述XL)的表达降低11。在肺癌中，维生素D能够通过调控HRC的表达促进肺癌细胞凋亡的发生，并在活体内明显抑制小鼠肺癌移植瘤的生长12。鉴于维生素D强大的促凋亡功能，常将其与众多的抗肿瘤药物联用，从而增强化疗药物的抗肿瘤效果。如1,25(OH)2D3联合顺铂治疗后，能够显著降低ERK和AKT的磷酸化水平，同时上调p21和p27的表达，导致胃癌细胞发生细胞周期阻滞，从而诱导胃癌细胞凋亡13。在急性髓系白血病中，1,25(OH)2D3与三氧化二砷联用，能够增强三氧化二砷对细胞周期的阻滞和对细胞凋亡的诱导效应14。此外，1,25(OH)2D3还能通过调节VDR/PTPN2/p-STAT3通路，增强阿霉素诱导的甲状腺乳头状肿瘤细胞凋亡15。2.1.2 维生素D诱导细胞自噬自噬是真核生物中的一种细胞自我降解再循环利用的过程，在维持蛋白稳态、调节细胞死亡等生物过程的平衡中发挥关键作用，在多种肿瘤中检测到自噬水平的变化。研究发现，维生素D可通过基因组途径与非基因组途径引起肿瘤细胞发生自噬从而抑制肿瘤细胞的生长。mTOR是典型的细胞自噬抑制因子，维生素D作为钙代谢的主要调维生素D不仅抑制癌细胞生长，而且调节肿瘤微环境中免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞等细胞的活性；除此之外，还调控免疫因子以及血管生成相关一因子发挥抑癌功能。HRC：富含组氨酸的钙结合蛋白(histidine rich calcium binding protein)；mTOR：雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin)；LC3：微管相关蛋白质轻链3(microtubule-associated protein light chain 3)；VEGF：血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor)；IL-8：白介素-8(interleukin 8)；HIF-1：低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1)；MR：甘露糖受体(mannose receptor)；Arg-1：精氨酸酶-1(arginase-1)；IL-10：白介素-10(interleukin-10)；FOXM1：叉头盒蛋白M1(forkhead box protein M1)；SOX2：性别决定区Y框蛋白2(sex determining region Y-box2)；MDSC：髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells)；IL-6：白介素-6(interleukin-6)；MMP-14：基质金属蛋白酶-14(matrix metalloproteinase-14)；PGE2：前列腺素E2(prostagla ndin E2)图2维生素D在肿瘤微环境中发挥抗癌效应的机制阳元,等.维生素D介导肿瘤微环境调控的研究进展 751 节者，可以通过增加钙离子抑制mTOR活性进而诱导自噬16，LC3是细胞自噬发生过程中的关键分子，其参与了自噬体膜的形成，研究中常常根据LC3的表达来证明自噬的发生。研究发现，一旦维生素D激活VDR，VDR就能通过促进 LC3B的表达从而促进乳腺癌细胞发生自噬17。由于自噬功能的复杂性，维生素D在肿瘤细胞中调控自噬的机制还值得进一步探索。2.1.3 维生素D对肿瘤干细胞的影响肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)是指肿瘤细胞中表现出类似干细胞特性的细胞，它们与肿瘤转移、耐药等恶性特征密切相关，并往往预示着不良的临床结果18。在胰腺癌发展过程中，FOXM1的表达升高与胰腺癌细胞干性、侵袭和转移增强息息相关。通过激活维生素D/VDR信号能够抑制FOXM1的表达，从而抑制肿瘤干细胞的球体形成能力以及体内的成瘤性19。在急性髓系白血病中，VDR往往发生甲基化而抑制其表达，将1,25(OH)2D3联同去甲基化药物使用，能够有效恢复VDR的表达，从而控制CSCs克隆形成的能力，减少CSCs的数量20。CSCs往往具有单个或者多个标志物，这些标志物对于CSCs细胞的分离以及干性的维持具有重要意义。大量研究表明，维生素D能够干预肿瘤干细胞标志物的表达，实现抑制肿瘤细胞干性的效果。例如，结直肠癌细胞中增强VDR的表达能有效下调干细胞标志物SOX2的表达，抑制肿瘤干细胞球体形成能力并增强对药物的敏感性。体内实验也表明，维生素D处理荷瘤小鼠能够明显抑制结肠癌移植瘤肿瘤生长的速度21。同时，研究发现，1,25(OH)2D3以依赖VDR的方式，通过下调CD44的表达抑制乳腺癌和卵巢癌细胞的干细胞样特性22,23。以上数据表明，激活维生素D/VDR信号通路可以有效抑制肿瘤干细胞特性，发挥抗肿瘤效应。2.2 维生素D对CAFs的影响肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts，CAFs)是指在肿瘤间质中被活化的一群成纤维细胞，作为肿瘤微环境的重要组成成分，CAFs能够通过ECM重塑、促进肿瘤耐药、逃逸免疫监视来发挥促癌作用，对肿瘤的发生发展具有重要意义24。近年来研究发现，维生素D及其受体能够有效地抑制CAFs的活性从而发挥抑制肿瘤的功能。1,25(OH)2D3处理乳腺癌CAFs可导致CAFs中抑制增殖和抵抗炎症的相关基因表达增强25。在胃癌中发现，维生素D激活VDR后能够阻断CAFs引起的耐药，有助于胃癌的治疗26。研究发现，在胰腺CAFs中激活维生素D信号通路，可以阻断多种miRNA(如miR-10a-5p)利用外泌体从CAFS向胰腺癌细胞的传递过程，抑制CAFs对胰腺癌细胞的促侵袭作用27。因此，通过维生素D有效抑制CAFs对肿瘤的促进作用将有助于肿瘤的治疗。2.3 维生素D对炎症因子的影响炎症细胞因子如IL-6、转化生长因子-(transforming growth factor-，TGF-)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)等能够促进肿瘤的发生发展28。IL-6的表达与胰腺癌和结直肠癌进展息息相关29,30。IL-6通过下调p53蛋白水平并上调MMP-14表达，导致癌细胞侵袭和转移增强31。然而维生素D处理导致IL-6产生减少，表明维生素D具有显著的抗炎作用32。PGE2是一种与肿瘤相关的促炎因子，抑制该蛋白质的合成一直以来被认为是一种重要的抗炎策略33。研究表明，维生素D既能显著抑制PGE合成酶的表达，又可增加降解PGE2的酶水平34。总而言之，维生素D通过抑制细胞因子、PGE2等炎症介质的产生或功能，在肿瘤微环境中发挥关键的抗炎作用。2.4 维生素D对免疫细胞的影响维生素D除了能够有效抑制炎症分子的产生，在调节免疫细胞功能活性方面也发挥重要作用。研究发现，树突状细胞(dendritic cells，DC)对维生素D极为敏感，机制上，维生素D既能通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导DC变成耐受性表型35，又能通过促进VDR与TET2、STAT3相互作用诱导DC变成耐受性表型36。众所周知，活化的M1型巨噬细胞是促炎效应物，而活化的M2型巨噬细胞具有抗炎特性。在巨噬细胞的分化过程中，1,25(OH)2D3显著抑制了M1的活化，通过VDR-PPAR途径上调MR、Arg-1和IL-10的表达，最终增强M2巨噬细胞的活化37。MDSC能抑制T细胞的功能，进而抑制肿瘤微环境中肿瘤细胞的清除。有研究发现，维生素D能够通过VDR降低MDSC的免疫抑制能力38。维生素D对免疫反应的调控作用也体现在不 752 生命的化学 2023年43卷5期综述同组织中。在肺癌中，通过雾化的1,25(OH)2D3局部给药能够增强肺泡巨噬细胞中MHC以及CD80的表达，进一步强化肺泡巨噬细胞对NK细胞杀伤能力的刺激作用，促进局部抗肿瘤免疫的激活39。CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色，是许多肿瘤中最重要的毒性T细胞。非小细胞肺癌患者在服用维生素D后，可通过VDR抑制CD8+T细胞表面的免疫检查受体PD-1、Tim-3和TIGIT的水平，同时促进CD28表达，增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫效应40。在乳腺癌研究中也发现，维生素D处理能够使CD8+T细胞数量增加，导致乳腺癌细胞的生长受到抑制41。综上所述，维生素D在免疫调节过程中有广泛的效应，有望成为肿瘤免疫治疗的佐剂。2.5 维生素D抑制血管生成血管生成是初始肿瘤发展和转移的重要步骤，在体内外研究中发现，1,25(OH)2D3可抑制VEGF诱导的内皮细胞血管形成42。IL-8是胰腺癌细胞分泌的最重要的血管生成因子之一，可刺激血管生成。研究表明，1,25(OH)2D3的处理能抑制TNF-诱导的IL-8表达43。此外，HIF-1也受到1,25(OH)2D3的调控，在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌中发现，1,25(OH)2D3会抑制HIF-1的转录活性，从而抑制HIF-1的靶基因(VEGF、ET-1、Glut-1)促进血管生成的功能44。以上研究表明，维生素D对肿瘤细胞的血管生成具有明显的抑制作用。3 维生素D的临床应用现状流行病学研究表明，血清中低含量的25(OH)D与结直肠癌、乳腺癌等几种癌症的高风险密切相关，体内外实验也已多方面证明了维生素D具有抑制肿瘤发生发展的功能。25(OH)D是血液循环中维生素D的主要形式，血清中25(OH)D的水平常用来衡量体内维生素D的含量。在多项临床随机试验中发现，血清中高水平的25(OH)D能够减少肿瘤的发生与致死率45。但是在一项由25 871位参与者组成的随机试验中，发现补充维生素D并不能减少侵袭性肿瘤的发生46。可见，维生素D的临床效果具有较大的不确定性，未来还需要更多的随机实验数据来确定补充维生素D是否会降低肿瘤的发生率。在临床应用时，1,25(OH)2D3需要相对较高的剂量才能达到治疗效果，这也增加了患者患高钙血症的机率，限制了维生素D作为治疗肿瘤药物的应用。为了减少治疗时的副作用，目前已开发出多种维生素D类似物用于癌症治疗。维生素D类似物inecalcitol与1,25(OH)2D3相比，其诱导高钙血症的能力明显降低。此外，在治疗去势抵抗性前列腺癌中，inecalcitol与多西他赛联用的效果优于单独使用多西他赛47。目前，已有多种维生素D的类似物与其他抗肿瘤药物联用进入了临床试验48。4 小结与展望本文综述了维生素D的活性形式1,25(OH)2D3不仅可以抑制癌细胞生长，还可以调节肿瘤微环境中的其它成分(如肿瘤相关的成纤维细胞、内皮细胞、干细胞、免疫细胞)，并且对肿瘤微环境中的炎症反应的调控起重要作用。虽然机制上显示，维生素D具有非常良好的抑癌效果，但是在临床应用上仍具有较大的挑战。首先，1,25(OH)2D3容易被CYP24A1转化为非活性形式，从而导致肿瘤细胞对维生素D的抗肿瘤作用产生抗性。除此之外，肿瘤细胞中与维生素D发挥功能相关的蛋白CYP27B1、CYP11A1和ROR/的表达水平在肿瘤进展过程中逐渐下降，因此，基于维生素D的治疗的有效性可能仅限于肿瘤的早期阶段。因此，更好地了解肿瘤进展中影响这些蛋白质表达的机制，将有助于提高维生素D的治疗效果。维生素D主要通过VDR发挥功能，所以体内VDR的表达水平及其活性直接影响维生素D功能的发挥。MiRNAs参与了对VDR的转录后调节过程，如miR-27b能降低VDR的蛋白质水平49，所以，利用一些降低miRNA表达的方法可能提高肿瘤细胞对维生素D治疗的敏感性。在对VDR的翻译后修饰研究中发现，其可以被磷酸化、类泛素化和泛素化修饰50。前两种修饰对VDR的转录活性具有调节作用，如K91位点的类泛素化修饰和S182位点的磷酸化修饰可以负调控VDR的转录活性51,52，而S222位点的磷酸化修饰能够正调控VDR转录活性53。与前两种修饰不同，泛素化修饰主要影响细胞内VDR的蛋白质稳定性。目前，调控VDR泛素化修饰的E3酶只发现了MDM2，过表达MDM2能够明显增加VDR的泛素化水平，缩短VDR的半阳元,等.维生素D介导肿瘤微环境调控的研究进展 753 衰期54。从这些机制出发，抑制负调控VDR的因素对于维生素D发挥抗肿瘤的功能具有重要的意义。肿瘤微环境中肿瘤细胞、CAFs、免疫细胞等都受维生素D的影响，其调控机制虽已部分阐明，但是由于肿瘤微环境的复杂性，未来还需更全面地探究维生素D对肿瘤微环境的调控作用。这对于是否能够灵活地将维生素D用在临床，是否能够将维生素D与其他靶向肿瘤微环境的药物联用至关重要。参 考 文 献1Christakos S,Dhawan P,Verstuyf A,et al.Vitamin D:metabolism,molecular mechanism of action,and 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