他克莫司有效治疗Digeo...免疫性溶血性贫血的药学思考_寻添荣.pdf

临床药师园地 他克莫司有效治疗 综合征合并自身免疫性溶血性贫血的药学思考寻添荣，林竹芬，宋少练，甘丹娜，杨西晓 基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（）作者单位：广东省深圳市，南方医科大学深圳医院药剂科通信作者：杨西晓，：【关键词】综合征；自身免疫性溶血性贫血；他克莫司；药物浓度监测【】综合征指染色体 区域缺失引起的先天性无胸腺或发育不全，属于原发性细胞免疫缺陷性疾病，多因患儿胚胎期第三、第四咽囊发育障碍，使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全而引起先天性异常，其最常见的并发症有免疫性血小板减少性紫癜、溶血性贫血和全血细胞减少。现针对 例他克莫司有效治疗 综合征合并自身免疫性溶血性贫血病例进行分析，探讨其免疫抑制方案选择的合理性及药物浓度监测的可行性，以期为临床治疗提供参考。病例资料 患儿，男，岁，在家中左下肢外伤，皮肤出现约 大小的淤斑，故于 就诊于南方医科大学深圳医院门诊，查血常规提示血小板计数（）为 ，门诊将其收入儿科。患儿既往有免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血（）、综合征病史 年余，长期口服糖皮质激素，不定期输注丙种球蛋白治疗。由于患儿对环孢素不耐受，自 起接受他克莫司口服治疗，并逐渐减停糖皮质激素，定期就诊于本院门诊复查血红蛋白（）、及他克莫司血药浓度。目前，患儿 口 服 他 克 莫 司（次，次）、醋酸泼尼松片（次，次）维持治疗。患病以来，患儿精神及反应可，近 食欲欠佳，大小便未见明显异常，体力、体质量无下降。入院后，急查血常规显示：白细胞计数（）为 ，中性粒细胞绝对值（）为 ，淋巴细胞绝对值（）为 ，单核细胞绝对值（）为 ，红细胞计数（）为 ，为 ，为 。自 起检测的 次血常规结果见图。交叉配血：和（）凝胶法阳性，抗体筛查阳性。凝血七项：凝血酶原时间（）为 ，凝血酶原活动度（）为，国际标准化比值（）为 ，活化部分凝血活酶时间（）为.，凝血酶时间（）为 ，纤维蛋白原（）为 ，二聚体（）为 ，纤维蛋白降解产物（）为 ，抗凝血酶活性（）为。感染八项：乙肝表面抗原定量（）为 ，乙肝表面抗体定量（）为 ，乙肝 抗原定量（）为 ，乙肝 抗体定量（）为 ，乙肝核心抗体定量（）为 ，丙型肝炎抗体定量（）为 ，艾滋病毒抗原 抗体检测（）为 ，梅毒螺旋体特异抗体（）为 ；急诊尿液分析 镜检结果显示：尿蛋白（）阴性（），尿隐血（）阴性，镜检白细胞计数（）为 ，镜检红细胞计数（）为 ；大便常规未见明显异常。近 次淋巴细胞亚群检查均值见表。可见患儿治疗效果较好。自 起，共采样 次，利用西门子 药物浓度检测仪及其配套试剂（酶标放大免疫技术，），由相同人员在监测室 环境下检测他克莫司全血药物浓度，检测结果见图。临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，注：为红细胞计数；为白细胞计数；为血小板计数；为淋巴细百分比图 患儿 至 的红细胞计数、白细胞计数、血小板计数和淋巴细胞百分比对比柱状图表 近 次检测淋巴细胞亚群均值与参考范围 对照表 项目检测结果单位参考范围总 淋巴细胞百分比 辅助 诱导 淋巴细胞百分比 抑制 细胞毒 淋巴细胞百分比 辅助 抑制 淋巴细胞比值 淋巴细胞绝对数个 总 淋巴细胞绝对数个 辅助 诱导 淋巴细胞绝对数个 抑制 细胞毒 淋巴细胞绝对数个 淋巴细胞百分比 细胞百分比 淋巴细胞绝对数个 细胞绝对数个 注：表示无相关单位图 患儿 至 机体内他克莫司血药浓度柱状图 讨 论 他克莫司有效剂量下治疗窗窄，生物利用度、药代动力学、敏感度及耐受性的个体差异大，给予相同剂量会出现不同的血药浓度，易导致肝肾功能损伤、恶心呕吐、高血糖等不良反应，国内外针对他克莫司的合理用药发布了他克莫司在临床肝移植中的应用指南、他克莫司在临床肾移植中的应用指南。影响他克莫司血药浓度的因素包括患者的人口学特征、基因多态性（）、实验室指标、药物相互作用、饮食习惯、身体状况（病理生理条件）等。本例患儿他克莫司血药浓度不稳定主要考虑因素包括：（）患儿特殊疾病状态；（）患儿存在再生障碍性贫血。患儿特殊疾病状态 临床针对 综合征的一般疗法包括加强护理和营养，预防感染。针对 综合征并发自身免疫现象的治疗与一般自身免疫性疾病类似，均是根据病情严重程度选择合适的免疫抑制剂治疗。是由于机体免疫功能紊乱或产生自身抗体导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿发生的贫血。自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（年版）指出，针对 的一线治疗药物是糖皮质激素。本例患儿长期口服糖皮质激素治疗，当其合并难治性 重型 时，综合考虑采用免疫抑制剂治疗，由于患儿对环孢临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，素不耐受，故选择他克莫司治疗。有病例报道，例 个月女童在心脏移植术后服用他克莫司出现了溶血性贫血和网织红细胞减少症；肾移植术患者接受他克莫司治疗后出现急性溶血性贫血，部分患者出现淋巴组织增生性疾病；针对肝移植术后血小板减少症患儿，使用他克莫司可诱导。以上研究均说明了他克莫司存在诱导 的风险。但也有研究报道，将他克莫司用于环孢素 难治 不耐受的非重度再生障碍性贫血患者治疗中有效，可发挥免疫调节作用。另有研究表明，他克莫司联合或不联合艾曲波帕治疗 均具有有效性和安全性。一项病例报道显示，他克莫司类似药物西罗莫司成功治疗了 例慢性肾脏病再生障碍性贫血患者。综合本病例可见，采用他克莫司治疗 的获益与风险存在个体化差异，他克莫司血药浓度不稳定可能是影响其临床选择的重要因素之一。再生障碍性贫血的影响 他克莫司进入人体后广泛分布于各组织中，血浆中其与蛋白结合率可达，红细胞可分隔药物与血浆，该药在细胞内的分布可达 。他克莫司的高血浆蛋白结合率使得其 长而清除率低，但不同人群存在药物体内分布差异，如妊娠期妇女因血浆蛋白和 降低而出现游离的他克莫司比例升高及他克莫司清除率升高。可见他克莫司在再生障碍性贫血疾病状态下的分布和代谢会发生明显变化，血药浓度波动较大。与非再生障碍性贫血患者相比，再生障碍性贫血患者全血中他克莫司浓度不稳定，变异系数大。一项前瞻性研究结果显示，他克莫司在外周血单核细胞（）中的浓度具有较大的个体间药代动力学变异性（变异系数为 ），他克莫司全血谷浓度与 中他克莫司谷浓度间无相关性，他克莫司胞内浓度与全血浓度无相关性；肝移植术后早期，浓度可能是免疫抑制有效性的可靠指标，肝细胞和 中的他克莫司浓度与发生排异反应的不良反应存在明显相关性，而全血他克莫司浓度与发生排异反应无相关性。换而言之，针对血常规变异大的体系，全血血药浓度存在不稳定性。由于他克莫司可在淋巴细胞内发挥作用，细胞内他克莫司浓度可能与药物作用直接相关。为解决这个问题，国际治疗药物监测和临床毒理学协会专家小组初步制定了检测包括他克莫司在内的钙调磷酸酶抑制剂的细胞内浓度的专家共识，但细胞内血药浓度的检测仍存在如何确保样品完全均质化、选择哪种细胞群、细胞内最低检测限等一系列问题。对于特殊疾病患者细胞内他克莫司浓度的检测方法仍具有挑战性，中可用的药物量很低，以他克莫司用量最小化为目标的治疗方案成为趋势，预计治疗浓度在将来可能会更低，对检测方法和设备会提出更高的要求，这对优化他克莫司的个体化用药提出了新的挑战。目前，关于 综合征合并 的病例报道较少，尚缺乏统一的治疗方案，本例患儿在治疗中选择了相关治疗指南中未明确列出的他克莫司，最终取得了满意效果，但他克莫司的有效性和安全性存在个体化差异，细胞内浓度检测是否可靠、可行仍是临床实践中有待探讨的问题。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 中华医学会器官移植学分会 他克莫司在临床肝移植中的应用指南 临床肝胆病杂志，（）：中华医学会器官移植学分会肾移植学组 他克莫司在临床肾移植中的应用指南 中华器官移植杂志，（）：陈超阳，周颖，吴丽瑶，等 肾移植患者他克莫司血药浓度影响因素的研究进展 临床药物治疗杂志，（）：，：，（）：谢瑶，郭建群，华瑛，等 综合征继发自身免疫现象长期随诊 例及文献复习 北京大学学报（医学版），（）：中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组 自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（年版）中华血液学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，：，：任悦，李杨，刘春燕，等 他克莫司在治疗重型再生障碍性贫血中的免疫调节作用 中华医学杂志，（）：，：，（）：，：（），（）：曹爱霖，王学彬，王卓，等 他克莫司及其血药浓度检测方法研究进展 药学服务与研究，（）：，：宋爱凤，胡萍，杨大伟 他克莫司血药浓度检测方法的研究进展 现代药物与临床，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：）基于互联网智慧药房的药学服务实践何文琼，吴杨媚 作者单位：福建省厦门市第五医院药剂科【摘 要】目的 针对基于互联网智慧药房的药学服务实践进行分析。方法 通过检索、中国知网、万方数据知识服务平台、等数据库查阅国内外药品配送相关药学服务的相关文献，年限为 至 ，采用定性和定量调查相结合，自行设计调查问卷。采取简单随机抽样方法对采用互联网智慧药房药学服务模式的 例患者进行电话随访。收集并分析 至 互联网智慧药房处方调剂情况、诊室与诊断及在线就诊取药患者的性别、年龄、支付类别与总费用情况。结果 例回访患者中，年龄以 岁者最多，占 ，其次为 岁，占 。经过医院开通医保结算后，对比其前后就诊人次，每日互联网医院就诊人次明显提升，日均就诊人次由原来日均 人次，提升至日均 人次。截至 ，互联网智慧药房日服务人次总数约 人次，处方调剂张数共计约 张（调剂药品条目数约 条），物流配送单数共计约 单，其中线下取药处方数 张。药师审核处方合格率为。至 从互联网医院线上患者就诊科室分布情况可知，线上就诊患者主要集中在心血管内科门诊，诊断疾病主要为高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等慢性病诊断。至 ，本次互联网智慧药房在线就诊取药患者中年龄以 岁者最多（占 ），其次为 岁（占 ）。患者线上就诊支付类别主要为市普通医保 人（占 ），其次为农村医保 人（占 ）。期间在线处方就诊总费用（诊查费 药品费用）元，平均人均费用为 元。结论 医院基于互联网实现了线下向线上问诊服务模式的重大转变，在一定程度上降低了就诊群众往返医院所带来的感染风险，是医院门诊药学服务质量持续改进的体现，对加速现代化药学服务转型起到了重要的促进作用。【关键词】药学服务；互联网智慧药房；云药房；药事管理【】进一步推动互联网智慧药房系统的建设，并以此开展常见病和慢性病的复诊工作，借助“互联网 医疗健康”的优势平台，可为广大患者及群众提供更为便利、快捷的诊疗咨询。而发展“互联网 医疗健康”临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，