支气管哮喘的无创性检查及其临床意义.pdf

综述支气管哮喘的无创性检查及其临床意义刘传合,李硕,陈育智 关键词 哮喘;诊断;肺功能;诱导痰;嗜酸性粒细胞;呼出气一氧化氮中图分类号:R562.2+5文献标识码:A文章编号:167223457(2005)0920658203支气管哮喘(哮喘)的本质是气道的慢性变态反应性炎症,并由此导致气道反应性增高,亦称支气管高反应性(bronchialhyperresponsiveness,BHR)。气道炎症是哮喘的病理基础,哮喘所有临床表现,包括发作情况、病程进展、治疗效果以及疾病转归均直接或间接与支气管的炎症变化有关。因此评估气道炎症并结合功能检查,对判断病情及指导治疗以及判断预后具有重要意义。1肺功能和气道激发试验1.1肺功能对典型哮喘患者,单凭病史和体格检查,诊断并不难。但对于症状及体征不明显的患者则有一定困难,同时对病情严重的患者亦应确定其程度,此时检测肺功能非常重要。肺功能检查不但用于哮喘的诊断、病情严重程度判断,还用于病情变化监测以及指导用药。在诸多肺功能参数中,应用最多的仍然是1 s用力呼气容积(FEV 1.0)、1s用力呼气容积占用力肺活量之比(FEV1.0?FVC),最大用力呼气中段流量(MM EF),75%,50%,25%肺活量时的呼气流速(FEF75,FEF50,FEF25),呼气峰流速(PEFR)等。这些检查容易进行,对判断气流受限非常敏感。FEV1.0和FVC用于哮喘的诊断时,可根据肺功能参数改变判断通气功能障碍的类型,是否存在阻塞以及阻塞严重程度。FEV1.0或FVC 20%可协助判断1。1.2支气管激发试验 用于哮喘的诊断、鉴别诊断、药物评价以及哮喘的长期监测。哮喘患者支气管反应性增高,表现为对乙酰 甲胆碱剂量反应曲线右移(敏感性增高),变陡(反应性增加),是哮喘主要病理特征和临床诊断依据,同时哮喘严重度与BHR程度相关。抗炎药物如皮质激素治疗能够降低气道高反应性。多项研究表明气道反应性通常在治疗的前几周降低最明显,长期治疗后可进一步降低。另外,BHR的改变与支气管活检组织中激活的嗜酸性粒细胞数量显著相关,而且治疗后支气管作者单位:首都儿科研究所北京市100020作者简介:刘传合(19642),男,山东陵县人,博士,副主任医师,中华医学会儿科分会呼吸学组秘书,研究方向:儿童哮喘等变态反应性疾病、儿童肺功能和呼吸系疾病的研究,目前在澳大利亚Adelaide妇女儿童医院进行肺囊性纤维化基因治疗的博士后研究。上皮基底膜网状层明显变薄,提示BHR可作为气道炎症的间接指标2。运动激发试验亦常用于哮喘的诊断和鉴别诊断。治疗后运动激发BHR的改变主要发生于治疗后3周内,3周 6个月的继续治疗并不能使运动激发气道高反应性进一步降低,说明炎症反应早期对运动激发更敏感3。有研究显示哮喘患者停用吸入激素治疗后12 h,其对过敏原诱发的早发相反应、气道嗜酸性粒细胞增多以及气道高反应性的保护作用即部分或全部丧失。所以这些患者必须坚持长期吸入激素治疗4。2诱导痰诱导痰技术通过给予患者超声雾化盐水获得,盐水浓度一般从3%开始,逐渐增加到5%,雾化量为1 mL?m in,雾化15m in或20m in。使用等渗盐水与使用高渗盐水所获取的标本其细胞组成没有差别。雾化吸入时间影响痰标本中细胞的组成,长时间雾化往往导致中性粒细胞下降,而巨噬细胞增加。另外注意,对肺功能差或重症发作患者应从等渗盐水开始。诱导痰的操作和诱导痰标本的处理均已标准化5。诱导痰的可行性和安全性使其广泛用于临床研究和实践:(1)在体格检查和肺功能检查时无异常时,痰中嗜酸性粒细胞计数超过3%非上皮细胞,有助于哮喘的诊断;(2)痰中嗜酸性粒细胞数量与哮喘的严重程度和BHR相关;(3)使用抗哮喘药物后痰中嗜酸性粒细胞显著减少,故可用于监测和调整治疗,并确定控制哮喘发作所需要的最低激素用量。皮质激素治疗哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞持续增加提示患者依从性差或存在激素抵抗;(4)哮喘患者接触过敏原后其痰中嗜酸性粒细胞增加,缓解期减少。停用皮质激素后其痰中嗜酸性粒细胞数量增加(常先于哮喘发作),预示哮喘可能发作。哮喘患者诱导痰成分很不均一,痰中大量中性粒细胞常是哮喘严重发作的征象,尤其当发作是由病毒感染引起时。(5)研究显示通过治疗将痰中嗜酸性粒细胞降至正常范围较仅达到控制临床症状和肺功能正常可使哮喘发作显著降低。减少吸入激素剂量前其诱导痰中无嗜酸性粒细胞的患儿常可成功减量6。另外,正是诱导痰技术的开展,使人们发现了一种新的疾病,即嗜酸性支气管炎。它表现为慢性咳嗽和痰中嗜酸性粒细胞增多,但无BHR,肺功能亦正常1,7。故对慢性咳嗽患者应进行诱导痰检查。3呼出气一氧化氮(nitric oxide,NO)人体多种细胞表达NO合成酶,但呼出气NO主要来源于支气管上皮细胞。正常成人呼出气NO呈对数分布,其算术平均值为68 ppb。呼吸道上皮尤其鼻部可产生大量NO,使鼻内浓度达到9001 000 ppb。呼出气NO测定有两种方法:直接在线法和间接法,前者实时测定呼出气NO,后者先将呼出气收集856实用诊断与治疗杂志2005年第19卷第9期到气袋中,然后进行测定829。3.1临床意义由于呼出气NO易于测定,重复性好,并且与支气管组织活检、诱导痰嗜酸性粒细胞以及气道高反应性水平高度相关,所以,在某些情况下可替代这些检查10。3.1.1大多数未应用激素治疗哮喘患者,其呼出气NO升高(10ppb),故对初诊哮喘患者有诊断意义。有关研究显示该方法诊断哮喘的敏感性和特异性分别为82.5%,88.9%,与A ch激发试验、AM P激发试验以及运动激发试验接近11212。3.1.2有助于鉴别诊断慢性咳嗽患者是哮喘还是非哮喘。3.1.3即使吸入低剂量激素也能迅速显著抑制呼出气NO水平,呼出气NO水平下降早于症状、气道阻塞和气道高反应性改善。白三烯受体拮抗剂亦能使呼出气NO水平下降,故检测呼出气NO水平可用于观察哮喘患者对治疗的反应。另外,呼出气NO水平的变化与吸入激素呈剂量依赖性,所以可帮助确定控制哮喘发作,达到完全抗炎目的的吸入激素剂量10。但也应该注意,呼出气NO水平与患者症状及肺功能水平无相关性。3.1.4预测病程进展,哮喘发作时峰流速下降的同时呼出气NO水平上升,可用于预测哮喘发作。3.1.5判断患者依从性,哮喘患者依从治疗使用抗炎药物后,呼出气的NO水平下降,在停用或减量后迅速上升,故呼出气NO水平可反映哮喘患者使用吸入药物的情况。3.1.6支气管扩张患者在感染期呼出气NO升高,在稳定患者NO保持正常水平。囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)患者因其中性粒细胞产生较多的过氧化物可与NO反应,呼出气NO降低,但其CO水平升高。在纤毛不动症(pri mary ciliary diski2nesia,PCD)患者,同样呼出气NO降低,CO升高。纤维化肺泡炎(fibrosing alveolitis)患者,其呼出气NO、CO水平升高与病情活动相关。3.2影响因素呼出气NO水平受多种因素影响,包括:空气中NO(1 几百ppb);鼻腔中高浓度的NO;呼气流速,呼气流速快会导致NO水平下降,呼气流速慢,则NO水平相对高。一般推荐呼气流速维持在1015L?m in,同时口腔压力应达到520cmH2O,以使软腭关闭,隔离鼻咽部;用力呼气可使呼出气NO水平显著下降,并持续1 h,故进行肺功能检查时,应先测定NO,然后进行肺功能检查;吸入 2受体激动剂治疗对呼出气NO的影响尚有争议,一些研究资料显示吸入短效 2受体激动剂,可使NO水平增高大约1 h,但吸入长效 2受体激动剂似乎对NO水平无影响;吸烟者NO水平低于非吸烟者,并且一次吸烟可使NO水平暂时性降低。4呼出气浓缩物(exhaled breath condensate,EBC)呼出气中包括很多非挥发性气雾颗粒,这些颗粒来源于呼吸道表层液相。使呼出气通过低温系统冷凝,然后对冷凝物中各种成分进行测定,是近年发展起来的新技术。由于呼出气冷凝物来源广泛,包括炎症介质、核酸及氧化应激产物等,被视为非侵袭性无细胞性BAL F,可用于研究支气管哮喘等各种呼吸系统疾病12,13。Kostikas等研究显示,哮喘、COPD患者EBC中白三烯(leukotriene,L T)4显著高于正常对照(分别为97.515 pg?mL,86.719 pg?mL,23.310 pg?mL)。气道有可逆性试验阳性COPD患者L T4水平又高于可逆性试验阴性患者,而与哮喘接近。这些患者的诱导痰上清中L T4也呈类似改变13。L eung等的研究显示持续哮喘及高血清总IgE儿童,其EBC中I L24增高,并与EBC中TN F2alpha显著相关14。而Carraro等的研究显示,运动性患儿EBC中半胱胺酰白三稀(Cys2L T)显著高于非运动性哮喘患儿和正常对照个体(中位数分别为42.2 pg?mL,11.7 pg?mL,5.8pg?mL),此改变与患儿运动后FEV1.0显著相关15。屋尘螨哮喘儿童在避免接触过敏原后,其EBC中Cys2L T降低,同时嗜酸性粒细胞也减少16。5血液中炎性介质由于取血简单安全,计数外周血嗜酸性粒细胞常有诊断意义,但不是所有患者都有血嗜酸性粒细胞升高,并且外周血嗜酸性粒细胞在不同个体差异较大,因此难以适用于所有患者。测定血中某些介质可反映哮喘病生理特征,故常用于哮喘临床诊断。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)测定相对容易,趋化因子、细胞因子、粘附因子测定较为困难。还可通过流式细胞术、PCR半定量、原位杂交、免疫细胞化学分别测量特定白细胞亚群的mRNA表达或其蛋白表达。ECP是研究最多的血清炎性介质。ECP水平与哮喘严重程度相关,在吸入激素治疗后显著下降。通过外周血白细胞培养,测定患者细胞在各种刺激下释放的细胞因子的水平,可反映患者的免疫反应程度或免疫状态,进而判断个体发生哮喘的可能性,此类检测更多地用于临床研究。6尿液中炎性物一些可溶性炎性介质能直接分泌或降解后释放至血液中,然后进入尿液,如嗜酸细胞蛋白X(eosinophil protein X,EPX)、肥大细胞来源的甲基组胺(methylhistam ine)。测定这些物质不仅有助于儿童哮喘的诊断,其水平也与症状相关,但也应该认识到尿EPX在患者与正常个体之间重叠较多,与传统肺功能参数相关性较弱,其增高也见于过敏性疾病。尿中白三烯E4(L TE4)可反映半胱氨酰白三烯的代谢情况,是哮喘发病有关的主要介质,与肺功能的改变的相关性可能优于血清ECP。未用激素治疗哮喘患者其L TE4水平增加,吸入激素治疗后则恢复正常。通过EL ISA测定较为容易进行,可用于儿童哮喘的管理和预后17。尿中葡糖胺聚糖(glycosam inoglycan)是细胞基质代谢的产物,可用于评价慢性哮喘患者气道重建。为减少个体间差异,尿中炎性介质浓度常以每mmol或 g肌酐的相对值表示。7参考文献1 National Institute of Health National Heart,Lung,and blood In2stitute.Global Initiative forA sthmaM anagement and Prevention.Revised 2002:42 Sont J K,W illem s L N,Bel E H,et al.Clinical control andhistopathologic outcome of asthma when using airway hyperre2sponsiveness as an additional guide to long2term treatment.TheAM PUL Study Group J.Am J Respir Crit Care M ed,1999,159(4 Pt 1):10433 HofstraW B,Neijens H J,Duiverman E J,et al.Dose2responsesover ti me to inhaled fluticasone propionate treatment of exercise2and methacholine2induced bronchoconstriction in children w ithasthmaJ.Pediatr Pulmonol,2000,29(6):4154 Subbarao P,Dorman S C,Rerecich T,et 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mmunol,2004,15(1):2617 W ennergren G.Inflammatory mediators in blood and urineJ.Paediatr Respir Rev,2000,1(3):59(收稿日期2005207216)双嘧达莫的临床新用途马瑜红 关键词 双嘧达莫;临床应用中图分类号:R453.9文献标识码:A文章编号:167223457(2005)0920660203双嘧达莫(D ipyridamole)又名潘生丁,1961年首次人工合成,主要用于抗血栓形成,可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集,高浓度可抑制血小板的释放反应;还是一种冠脉扩张药,能增加冠脉血流量,具有抗心绞痛作用。长期应用潘生丁对冠心病有益,大剂量潘生丁连续服用,对心绞痛有效。可用于人工心脏瓣膜或人工血管移植术后预防血栓形成、心肌梗死后2级预防、周围血管病变、缺血性脑血管病、肾脏病变等。此外,它还可用于改善微循环,加强肝素以及口服抗凝血药的抗凝血作用。1治疗病毒感染性疾病双嘧达莫对小RNA病毒、正黏液病毒和某些DNA病毒有抑制作用。其作用机制是抑制二氧嘧啶核苷、腺苷及脱氧胞嘧啶核苷等进入细胞内,从而选择性抑制病毒RNA合成123。实验还发现双嘧达莫有抗鸡瘟病毒、流感病毒和牛痘病毒的作用4。1.1水痘和带状疱疹痘2带状疱疹病毒(V ZV)属疱疹病毒,是水痘和带状疱疹的病原体。水痘为V ZV初染引起,带状疱疹则为V ZV复发性感染。双嘧达莫具有广谱抗病毒活性,能抑制病毒特异性增殖过程,还能诱生干扰素,增强机体对病毒的免疫功能,用于治疗上述疾病,均可获显著疗效。有人用潘生丁35mg?kg,3次?d,口服,治疗水痘38例,结果皮损干燥结痂作者单位:南阳医学高等专科学校药理教研室,河南省473058平均时间为5.8 d。服潘生丁50mg,加服维生素B120mg,3次?d,治疗带状疱疹13例,结果控制新疤疹发生时间平均为6.8d。林天安2报道将76例水痘患者随机分为两组,治疗组42例,口服双嘧达莫34 mg?(kgd),2次?d或3次?d,疗程37d。对照组34例,用板兰根注射液(2mL,肌肉注射,2次?d),疗程37 d,结果治疗组平均退热时间为(1.420.82)d,皮疹全部干燥结痂时间为(4.221.62)d,对照组分别为(2.641.06)d,(7.121.32)d,治疗组明显优于对照组,且无明显不良反应。1.2流行性腮腺炎腮腺炎病毒为副黏液病毒。双嘧达莫治疗该病均有较好疗效。王占华等3以双嘧达莫与维生素B1(20mg?次,2次?d,口服)合用治疗流行性腮腺炎140例,对照组以板兰根注射液(2 mL,肌肉注射,2次?d,35 d)治疗,结果治疗组总有效率75.7%,对照组53.3%,治疗组明显优于对照组。1.3小儿秋季腹泻小儿秋季腹泻的主要病原为轮状病毒。双嘧达莫除抗病毒作用外,尚可影响前列腺素的代谢,使肠蠕动减弱,分泌减少,吸收增加,有利于肠功能恢复。周庆美等5以双嘧达莫治疗小儿秋季腹泻46例,并以维生素C和乳酶生口服为对照组(23例),2组基础治疗相同,结果治疗组止泻时间,脱水纠正时间,分别为(2.71.0)d和(1.20.4)d,而对照组分别为(3.11.2)d和(2.30.9)d,(P 0.01)。治疗组显著优于对照组。舒汉高等6对秋季腹泻患儿给予对症治疗,在此基础上,治疗组80例给予双嘧达莫35 mg?(kgd),分3次066实用诊断与治疗杂志2005年第19卷第9期