伴可逆性胼胝体压部病变综合征的肝豆状核变性1例.pdf

病例报告J Clin Neurol,June 2023,Vol.36,No.3236明确病史,且电镜下无髓样小体。与原发性肾小球肾炎的鉴别，可通过肾活检进行。庆大霉素所致肾损伤电镜下亦可见髓样小体1,病理鉴别较为困难，患者既往用药史有助鉴别。累及CNS时,需与其他病因所致脑白质变性、TIA、脑卒中相鉴别,如动脉粥样硬化所致血管狭窄及自身免疫所致脑白质变性。有研究12 认为,Cb3在颅内血管内皮细胞中进行性沉积是FD患者缺血性脑卒中主要发病机制，与动脉粥样硬化所致的脑卒中相比，虽然都是血管内皮损伤，但病因不同。CSF的检查有助于和CNS脱髓鞘疾病相鉴别,如多发性硬化、视神经脊髓炎等。本例患者为男性，2 5岁，两次急性发病，表现有轻微颅神经损害、偏侧肢体感觉和运动障碍，查体除了有轻微神经功能损害的阳性体征外，尚有色素沉着皮肤改变，辅助检查提示肾脏、心脏瓣膜和脑部损害，结合患者家族史及基因检测报告，考虑为经典型FD。患者哥哥不明原因的肾衰竭,基因检测见GLA基因突变,可能为FD累及肾脏所致。患者母亲长期蛋白尿，肾功能亦有损伤。该患者初次入院时MRI提示左侧丘脑异常信号灶，DWI未见明显异常，考虑腔隙性梗死或脑白质变性可能。本次入院DWI示右侧丘脑梗死,可以很好解释患者左侧肢体麻木症状。患者头颅MRA虽未见异常，考虑到MRA对小血管病变成像效果较差，此次丘脑梗死,可能为小血管闭塞所致。对于合并临床症状的FD,多主张及早应用酶替代治疗，可以显著减少底物GL-3在心脑血管及肾脏的沉积,减少远期并发症的发生。FD在我国较为罕见，且因其临床表现多样且不典型，容易漏诊误诊。对于临床上不明原因的心脑血管及肾脏损害，尤其是伴有家族史的患者,应考虑FD的可能性。参考文献1 Ferraz MJ,Kallemeijn WW,Mirzaian M,et al.Gaucher disease andFabry disease:new markers and insights in pathophysiology for twodistinct glycosphingolipidoses J.Biochim Biophys Acta,2014,1841(5):811-825.2 Wanner C,Arad M,Baron R,et al.European expert consensus 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9g/L，诊断“WD”，给予口服“青霉胺237临床神经病学杂志2 0 2 3年第36 卷第3期片，2 片/次，3次/d；盐酸苯海索片，1片/次，3次/d；多烯磷脂酰胆碱胶囊，2 粒/次,3次/d”治疗，四肢抖动症状有所好转。2015年1月因肢体抖动症状波动患者再次至我院就诊，完善相关检查后调整苯海索用量为“1片/次，4次/d”，肢体不自主抖动见好转，自行逐渐减停青霉胺（2 0 15年8 月1日）。2 0 19年7 月患者右上肢、左上肢不自主抖动再次发作，性质同前，自行服用“青霉胺，0.5片/次，3次/d”后上肢抖动仍进行性加重，期间患者反复自行调节药物剂量，最终加量至“青霉胺，3片/次，3次/d”症状仍无明显缓解，遂此次来诊。既往体健，否认地方病、疫区旅居史，否认毒物或粉尘、放射性物质接触史，否认其余神经系统疾病及相关药物服用史，否认家族遗传性疾病史。入院查体：一般情况可，双侧角膜边缘可见黄绿色色素环，心肺腹查体未见异常。神经系统查体：神清，高级皮质功能及颅神经检查未见明显异常。四肢肌容积、肌张力正常，四肢肌力V级，双手可见动作性震颤。左上肢指鼻试验欠稳准，可见意向性震颤，右上肢指鼻试验稳准，双下肢跟-膝-腔试验稳准,Romberg征（+）。姿势步态未见明显异常。病理反射、脑膜刺激征未引出。辅助检查：铜蓝蛋白检测0.0 8g/L。头颅MRI平扫+弥散：(1)双侧基底节区、丘脑、桥脑并双侧额叶皮质下异常信号，结合病史，考虑WD可能；（2）双侧侧脑室扩大，中脑及脑桥形态稍小，脑沟、裂增宽加深，考虑脑萎缩；（3）肼抵体压部异常信号，考虑RESLES可能（图1A、1C)。肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶10.8 0 IU/L。肾功能：肌酐7 9.3mol/L尿酸12 2.8 mol/L。铜蓝蛋白测定：0.0 2g/L。甲状腺功能：甲状腺微粒体抗体：31.47%，甲状腺球蛋白抗体：8 6.7 3%。尿铜：8 0 8.92 0 g/24h尿（正常值：0 30g/24h尿）。基因检测：ATP7B基因存在纯合突变（chr13-52532469,c.2333GTp.R778L）（图2）。裂隙灯检查：角膜可见K-F环。诊断：WD。调整青霉胺用量为“青霉胺0.12 5g/片，4片/次，3次/d”，加用“苯海索2 mg/片，1片/次，3次/d”，患者肢体抖动逐渐改善后出院。出院后遵嘱坚持服用药物，于2 0 2 1年4月16 日患者复查尿铜示40 4.34g/24h尿，复查头颅MRI平扫+弥散示“双侧丘脑肿胀较前减轻”（图1B、1D），诉已无肢体抖动。T2.FLARBT2T2FLART2FLAIR文从儿DFLAIR图1头颅MRI检查A：（2 0 2 1-0 1）中脑平面T,WI可见“大熊猫脸征：红核低信号、黑质网状部低信号、上丘低信号（箭头所示）；B：治疗3个月后（2 0 2 1-0 4）原中脑层面“大熊猫脸征”消失（箭头所示）；C：（2 0 2 1-01）肼抵体压部可见椭圆样信号异常（箭头所示），以DWI弥散受限明显；D：治疗3个月后（2 0 2 1-0 4）肼眠体椭圆样异常信号大致同前（箭头所示）（收稿日期2 0 2 2-0 3-0 3修回日期2 0 2 2-0 4-0 6）238JClin Neurol,June2023,Vol.36,No.3纯合/杂合ATP7B基因chr13-52532469c.2333GTp.R778LF10_SG1228_21C377908_ATP7B-chr13-52532469_F757-A4_F.ab1260TCCACCAC370CCCAGG280纯合变异图2基因检测提示ATP7B基因存在纯合突变2讨论仑本例患者具有肢体震颤的神经症状，角膜可见K-F环,尿铜明显升高及血铜蓝蛋白降低,基因检测提示ATP7B基因存在纯合突变,WD诊断明确。T,WI主要检测萎缩性变化,多为弥散性,主要位于大脑、小脑、脑干2 ;T,WI记录信号变化,通常以壳核、苍白球、内囊和丘脑的高信号为特征3。WD可见独特的神经影像学征象，如“大熊猫及幼崽脸征”，即“大熊猫脸征”和“小熊猫脸征”。“大熊猫脸征”中的眼晴为正常/低信号红核，黑质网状部的低信号形似耳朵，上丘低信号形似熊猫的嘴巴（下巴），中脑被盖部分高信号则为大致脸部轮廓。而“小熊猫脸征”见于桥脑，低信号的内侧纵束和中央被盖束构成眼晴，高信号的第四脑室导水管构成鼻子、嘴巴。上述特征性信号改变的机制仍未明确，可能与铜和铁的顺磁效应相关4。此外，基于眠体压部神经纤维密集这一解剖学特点，铜沉积于肼体所致一过性细胞毒性水肿则可表现为RESLES,其典型的MRI特征是位于肼体压部的可逆性、无强化的圆形或椭圆形病灶，在T,WI呈等信号至稍低信号，无对比增强，T,WI、Fl a i r 高信号，DWI可见弥散受限。本例患者入院后完善头颅MRIT,WI可见中脑平面“大熊猫脸征”及肼体压部椭圆样异常信号改变。目前有研究5 认为可将“大熊猫脸征”、RESLES的影像信号改变视为WD具有诊断意义的影像特征。但除WD以外，“熊猫脸征”还可见于Leigh病、日本乙型脑炎、甲醇中毒、酒精滥用、营养不良患者和低钠血症的快速纠正等3,RESLES也可因下列原因所致：癫痫、感染、脱髓鞘、代谢性疾病、血管性疾病、混合多因素等6 。综上,独特的影像学征象虽具有诊断指向性意义，最新2 0 19年印度运动障碍学会WD临床指南7 也将影像特点纳入诊断考量中，但权重较低，并不具有核心诊断价值，仅为不同病因、不同疾病过程的非特异性表现，仍需综合症状、体征、辅助检查如基因检测等。本病例中予调整青霉胺排铜治疗3个月后患者肢体震颤情况改善，中脑层面“大熊猫脸征”消失，治疗有效。而肼体压部信号却大致同前。根据病变受累部位,RESLES的压部病变可分为两种不同的类型：I型，位于肼眠体中央的孤立病变，多为圆形或椭圆形，部分病变沿压部延伸；型，病变可累及膝部、体部或双侧脑白质，此型较罕见。本例患者双侧基底节区、丘脑、桥脑并双侧额叶皮质广泛区域受累，RESLES影像学分型应为I型。Takanashi等8 认为RESLES经治疗后白质病灶先于肼眠体压部病灶消散，即从RESLES-型先向RESLES-I型转化，至最终病灶完全消失。这一假说或可解释本例患者肼抵体信号无改变可能正处于型向I型转化期，是否完全具备“可逆性”尚待后续持续关注。但其余白质信号伴随着症状改善而改变，提示可将MRI信号改变作为评估WD疗效的一个量化手段9目前国内外对于伴有RESLES的WD仅有部分报道，本文旨在补充、完善有关病例，未来仍需更多病例报告、流行病学研究提供更为广泛的临床资料佐证当下观点。参考文献1中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2 0 2 1J.中华神经科杂志，2 0 2 1,54（4）：310-319.2 Zhong W,Huang ZH,Tang XQ.A study of brain MRI characteristicsand clinical features in 76 cases of Wilson s disease J.J ClinNeurosci,2019,59:167-174.3 Vella S,Grech R.Highlighting an atypical cause of the face of the gi-ant panda sign J.BJR Case Rep,2017,4(1):20170046.4 Skowronska M,Litwin T,Dziezyc K,et al.Does brain degeneration inWilson disease involve not only copper but also iron accumulation?J.Neurol Neurochir Pol,2013,47(6):542-546.5 Trocello JM,Guichard JP,Leyendecker A,et al.Corpus callosum ab-normalities in Wilsons disease J.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(10):1119-1121.6 Malhotra HS,Garg RK,Vidhate MR,et al.Boomerang sign:clinicalsignificance of transient lesion in 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