中药干预肿瘤微环境中免疫细胞的研究进展_李悦.pdf

基金项目:国家自然科学基金地区科学基金项目(81960426)通过 mi-330-3p/p53/SLC7A11 分子轴调控人非小细胞肺癌铁死亡的机制研究;云南省教育厅科学研究基金项目(2019J1290)桂枝汤调和阴阳作用对肿瘤免疫治疗的肺癌荷瘤小鼠细胞因子的影响;云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项面上项目(202001AY070001-245)探索桂枝汤的双向调节作用对 ICIs 干预的裸鼠人肺腺癌移植瘤模型 TME 的影响;全国中医药创新骨干人才培训项目(国中医药人教函 2019 128 号);2019 年度云南省高层次卫生健康技术人才培养项目(H-2019077);第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目(国中医药人教函 2022 76 号)作者简介:李悦(1995.04)，女，硕士，住院医师，研究方向:中西医结合防治肿瘤，E-mail:1053215727 通信作者:黄菁(1983.06)，女，博士研究生在读，主治医师，研究方向:中西医结合防治恶性肿瘤及其并发症，E-mail:53105294 中药干预肿瘤微环境中免疫细胞的研究进展李悦1黄菁1，2陈婷1沈红梅1(1 昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院，昆明，650118;2 南京中医药大学第一临床医学院，南京，210000)摘要肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞生长的内外环境，与肿瘤细胞的发生、生长及转移都密切相关，也是抗肿瘤药物作用的关键靶点。中药具有正向调节免疫杀伤细胞数量和功能、下调免疫抑制细胞数量和功能的作用，在一定程度上改善了TME，从而有望缩小瘤体，同时改善患者预后和提高生命质量。现以抗肿瘤中药是否通过调节 TME、重塑机体的免疫功能、杀灭肿瘤细胞，尤其对 TME 中关键免疫细胞的调节作用为研究重点，从中药(包括单体)、复方、中成药注射液 3 方面开展其对 TME 中免疫细胞的干预作用总结，以期为后续开展深入的中药干预 TME 的实验和临床研究奠定基础。关键词中药;中药单体;中药复方;中成药注射液;肿瘤微环境;免疫功能;免疫细胞;研究进展esearch Progress on Chinese Medicine Intervention in Immune Cells in Tumor MicroenvironmentLI Yue1，HUANG Jing1，2，CHEN Ting1，SHEN Hongmei1(1 The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Yunnan Cancer Hospital，Kunming 650118，China;2 The First School of Clinical Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210000，China)AbstractTumor microenvironment(TME)is the internal and external environment for the growth of tumor cells It is closely re-lated to the genesis，growth and metastasis of tumor cells，and is also the key target of anti-tumor drugs Chinese medicine can posi-tively up-regulate the number and function of immune killer cells and down-regulate those of immunosuppressive cells，which im-proves TME to some extent This has the potential to shrink tumors while improving patient prognosis and quality of life This paperfocused on whether anti-tumor Chinese medicine killed tumor cells via regulating TME and remodeling the immunologic function ofthe body，and the intervention effects of Chinese medicine(including monomer)，compound Chinese medicine，and Chinese patentmedicine injection on immune cells in the TME were summarized These findings laid a certain foundation for subsequent experi-mental and clinical studies of Chinese medicine intervention in TMEKeywordsChinese medicine;Chinese medicine monomer;Compound Chinese medicine;Chinese patent medicine injection;Tumor microenvironment;Immunologic function;Immune cells;esearch progress中图分类号:273文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 022肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是肿瘤细胞演进的环境，与肿瘤的生物学行为密切相关。在经历了手术、化疗、放疗、靶向治疗等靶向肿瘤细胞的抗肿瘤手段与肿瘤的百年研究后，通过重塑 TME 实现抑瘤效应并改善长期预后的肿瘤免疫疗法备受关注。中药作为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，在防治肿瘤及其并发症的不同阶段均发挥着确切的疗效。本文梳理了近年的文献报道，总结中药对 TME 中免疫细胞的影响，以期为今后开展实验和临床研究作铺垫。1TME 中免疫细胞的作用及其当代研究概况肿瘤细胞、多种基质细胞、细胞外基质和细胞外分子共同构成了 TME，其中基质细胞由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞组成。研究发现，肿瘤基质细胞及其分泌的生长因子对肿瘤的转移及耐药发挥了协同作用，且多种致癌因素可以直接作用于肿瘤基质而促进肿瘤生长1。TME 与肿瘤的发生、生长和转移密切相关，是研究肿瘤生物学行为和抗肿瘤药物作用靶点的重要环节。尽管多种中药的抗肿瘤作用已在实验和临床中得到验证，但中药是否通过调节 TME 来恢复机体的免疫监视和杀伤功能从而有效清除肿瘤细胞，这是一个新兴的研究方向。中医治疗疾病以辨证论治为原则。近年来，一665WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4些学者认为所有中医“证”的发生，必有其物质基础，而在肿瘤领域，这种物质基础被认为等同于TME2。这一观点也为中药调节 TME 提供了中医理论支持，即“证”与 TME 互为表里、互为因果。殷书敏等3 认为，TME 的动态变化和人体与肿瘤的邪正斗争有共通点，都属于人体内环境阴阳失调的范畴。肿瘤免疫微环境与血管微环境、炎症反应微环境是 TME 的 3 大重要组成部分。相应地，肿瘤免疫激活与抑制、肿瘤血管新生与抑制、机体全身及局部的促炎反应与抑制炎症反应均体现着中医学阴阳斗争和不断变化的思想。“肿瘤免疫循环失衡”“肿瘤新生血管形成”“炎癌转化”均促进和加剧了 TME的阴阳失衡，特别是靶向肿瘤免疫微环境的系列基础和实验研究为打破肿瘤免疫抑制的微环境提供了思路。中医药调节阴阳、扶正祛邪、以偏纠偏的防病治病原则，有望通过重塑免疫微环境治疗肿瘤。近年来，中药干预 TME 中的免疫细胞是基础和转化研究的热点。其中，以肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated Macrophages，TAM)、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、辅助性 T 细胞 1(T Helper Cells 1，Th1)、辅助性 T 细胞 17(T helper cells 17，Th17)、调节性 T 细胞(egulatory Cell，Treg)、间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)、髓样源抑制性细胞(Myeloid-derived Suppressor Cells，MDSCs)等为代表的免疫细胞在 TME 内的免疫调节作用最受关注。2中药对 TME 中免疫细胞的影响2.1中药复方对 TME 中免疫细胞的影响中药复方与单味中药及中药单体比较具有临床疗效更优、适用范围更广、不良反应更小等优点，在用于抗肿瘤治疗时，也能更全面地改善机体的生理病理状态、调节 TME 内的免疫功能。PANG 等4 发现，在巨噬细胞与非小细胞肺癌细胞(A549、NCI-H1975 细胞)共培养中，补肺汤(人参、黄芪、熟地黄、五味子、紫菀、桑白皮)通过控制 CD206 等表达将 M2 型巨噬细胞转化为 M1 型，从而抑制肿瘤细胞增殖。姜涛等5 使用加味黄芪建中汤(黄芪、白芍、桂枝、甘草、生姜等)干预脾虚型 Lewis 肺癌小鼠模型，发现其不但可以改善小鼠的脾虚状态，更能使 M2 型巨噬细胞向M1 型转化，激发小鼠的免疫功能。JIN 等6 采集肺癌胸膜转移患者胸腔积液样本，研究发现中药复方消水方(麻黄、杏仁、薏苡仁、桔梗等)可以显著增加胸腔积液中 M1 型巨噬细胞的数量，同时促进 M2 型巨噬细胞向 M1 型转化。董玉杰7 通过对比化疗和口服健脾益胃汤(白术、郁金、茯苓、半夏、石斛、党参、麦芽等)发现，健脾益胃汤能够显著增加晚期胃癌患者外周血 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞水平，增强患者细胞免疫功能。任瑶等8 使用具有清热解毒、消肿散结功效的西黄丸(牛黄、麝香、乳香、没药等)干预 TME 中 Treg、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase and Protein Kinase B，PI3K/AKT)信号通路研究发现，西黄丸组分中药可以通过抑制 TME 中 Treg PI3K/AKT 信号通路的表达减少 Treg 数量，发挥抗癌作用。刘晓芳等9 应用逐水饮(黄芪、葶苈子、猪苓、茯苓、车前子等)干预Lewis 肺癌小鼠，发现逐水饮能够有效抑制模型小鼠胸腔积液的产生，并减少 TME 和外周血中 Treg、Th17 的占比，降低转化生长因子 1(TransformingGrowth Factor-1，TGF-1)和白细胞介素-17(Inter-leukin-17，IL-17)水平，从而增强小鼠的抗肿瘤能力。许荣忠等10 应用自制清热解毒方(石上柏、石见穿、半枝莲、鱼腥草等)治疗 46 例非小细胞肺癌患者，连续用药 3 疗程后发现该方能够明显降低患者外周血Treg 和 MDSCs 水平，提高免疫功能。吴琳教授发现，中药复方阳和汤对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠具有较好的抑瘤效应且不影响其体质量，能提高 TME 中IL-2 表达和细胞毒性 T 淋巴细胞(Cytotoxic T Lym-phocyte，CTL)数量，降低 TME 中 TGF-1表达和Treg 数量11。2.2中药及单体对 TME 中免疫细胞的影响2.2.1补虚类中药对 TME 中免疫细胞的影响补虚药是具有补养元气、增强体质作用的一类中药，在肿瘤的治疗中发挥着扶助正气、固本培元的重要作用。灵芝、黄芪、人参、淫羊藿、冬虫夏草等药物是临床上被广泛应用于抗肿瘤领域的补虚药。灵芝具有补气安神、止咳平喘的作用，擅治癌症之气虚者。现代研究显示灵芝中的有效成分主要为灵芝三萜和多糖，张锦锦等12 应用碱法提取灵芝颗粒性-葡聚糖，通过体外免疫活性研究发现其能促进巨噬细胞的激活、提高 CD4+T 细胞与 CD8+T 细胞的比例，并抑制 CT26 荷瘤小鼠肿瘤细胞的增殖。WANG 等13 发现赤芝脂多糖能增加 G2 胶质瘤细胞荷瘤大鼠血清中 IL-2、肿瘤坏死因子-(Tumor Necrosis Fac-tor-，TNF-)和 干扰素(Interferon-，IFN-)的浓度，增强 CTL 活性，加快树突状细胞(Dendritic Cell，DC)的生长增殖而增加肿瘤抗原递呈，从而减缓肿瘤的生长、延长大鼠的存活时间。李芳等14 使用灵芝三萜、多糖及二者的配伍对 H22荷瘤小鼠模型进行干预，发现灵芝三萜和多糖可以有效降低 TME 中765世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期Treg 比例并抑制 H22肿瘤的生长，且灵芝三萜、多糖配伍组表现明显优于单体组。中药黄芪具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌的功效，现代药理研究表明黄芪多糖、黄芪总黄酮为黄芪的主要活性成分，周丽菁等15 通过体外培养实验发现黄芪多糖联合巨噬细胞可以通过减少 MDA-MB-231(人源性乳腺癌细胞)S 期细胞干扰细胞周期进程，增加细胞分裂间期中 DNA 合成前期细胞、减少 DNA 合成后期和分裂期的细胞，进而加速肿瘤细胞凋亡。崔伟等16 发现黄芪多糖可以显著降低宫颈癌患者 TME中 Treg 和 MDSCs 等免疫抑制细胞的比例，改善被抑制的 TME 而治疗宫颈癌。XU 等17 也发现黄芪皂苷能够通过 AMP 活化蛋白激酶(AMP-activated Pro-tein Kinase，AMPK)信号通路抑制巨噬细胞的 M2 型极化，提高 TME 中 M1 型细胞的占比，达到解除免疫抑制、降低肺癌 A549 细胞、H1299 细胞增殖的作用。黄芪多糖也可以显著提高氨甲蝶呤免疫抑制后小鼠的外周血血清中 CD3+T、CD4+T 和 CD4+T/CD8+T的比值，降低 CD8+T 百分率18。人参具有大补元气、补脾益肺、生津、安神定志的功效，现代药理研究表明人参可以增强免疫功能，临床常用于肿瘤疾病的辅助治疗。人参皂苷是人参的主要活性成分，LI等19 发现人参皂苷可降低肺癌细胞系 A549 细胞、H1299 细胞中基质金属蛋白酶(Matrix Metalloprotei-nases，MMP)9、MMP2、血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor，VEGF)和 M2 型巨噬细胞的表达，提示人参皂苷可能具有修复组织屏障、减少基质降解、维持基底膜稳定、进而影响肿瘤侵袭、转移，抑制和减少瘤体血管生成，将 TME 中的 M2 型巨噬细胞转化为 M1 型巨噬细胞的潜力。淫羊藿有补肾阳、强筋骨、祛风湿功效，其主要活性成分为淫羊藿苷、淫羊藿素、淫羊藿多糖等。WANG 等20 研究发现淫羊藿多糖可提高 M1 型巨噬细胞的表达，刺激 Lewis 肺癌荷瘤小鼠巨噬细胞 IL-6、TNF-的分泌，并升高 CD4+T 水平，达到缩小瘤体的目的。HAO 等21 发现淫羊藿多糖可以减少小鼠 B16F10黑色素瘤和 MC38 结直肠癌 TME 中 MDSCs 的数量，发挥抗肿瘤免疫调节的作用。2.2.2利水燥湿类中药对 TME 中免疫细胞的影响朱震亨在 丹溪心法痰附录 中提到“百病中多有兼痰者”，清代医家汪昂在汤头歌诀礞石滚痰丸 中将其扩展为“百病多由痰作祟”。肿瘤患者病情迁延不愈、气化失司，再加上情绪焦虑抑郁、肝郁气滞，更易导致水饮停滞、聚湿成痰。因此，利水燥湿类中药如半夏、茯苓、白术等在肿瘤治疗中的应用也很广泛。半夏具有燥湿化痰、降逆止呕、消肿散结等功效，WANG 等22 使用半夏脂溶性提取物对宫颈癌人乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus，HPV)阳性 TC-1 小鼠肿瘤模型进行了为期 3 周的干预，发现其能有效升高瘤体中 CD4+T 细胞的含量，提示半夏对肿瘤 TME 的调节作用。黄海霞等23 使用不同浓度的掌叶半夏提取物灌胃以观察 HPV(+)TC-1荷瘤小鼠的 T 细胞免疫应答作用。结果发现半夏提取物能够显著升高荷瘤小鼠外周血 CD4+、CD8+T细胞占比，且高浓度组(20 mg/kg)疗效优于低浓度组(10 mg/kg)。茯苓具有利水渗湿、健脾宁心的功效，其主要活性成分是茯苓多糖，有研究表明茯苓的主要活性成分茯苓多糖可以增加 IL-2、IL-6 的水平，通过 TL4/TAF6/核因子 B 信号通路增强 Lewis肺癌小鼠模型 TME 内的免疫调节作用24。LIU等25 利用碱提取法提取了茯苓中的羟甲基茯苓多糖，并通过生物测定分析发现当茯苓多糖浓度位于31.25 1 000 g/mL 之间时，其对 HepG-2 肝癌细胞、SGC-7901 胃癌细胞、MCF-7 乳腺癌细胞等均具有剂量依赖性抑制作用，这项研究还指出茯苓多糖的免疫调节作用是通过刺激单核-巨噬细胞 IL-1、IL-6 和 TNF-等细胞因子的分泌实现的。白术具有益气健脾、燥湿利水、止汗安胎之功效，白术多糖是白术的主要药理成分，现代药理研究表明其具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节等功效。徐伟等26 发现白术多糖能够使 IL-2、IL-6、IL-10 和 TNF-分泌增加，从而活化 T 淋巴细胞并增强其免疫功能。冯子芳等27 建立了 HT-29 结肠癌小鼠模型，应用白术多糖连续 10 d 灌胃，发现白术多糖可显著增加瘤体组织中 CD8+细胞、自然杀伤细胞、CD44+/自然杀伤细胞和 CD44+/CD4+细胞比例以及提升单位组织体积中CD8+细胞和自然杀伤细胞数量(均 P 0.01)。XU等28 发现大戟的化学成分 20-脱氧乙烯醇 3-当归醇(20-deoxyingenol 3-angelate，DI3A)在自然杀伤细胞与非小细胞肺癌细胞(H1299)共同培养时，能够以剂量依赖性方式增加自然杀伤细胞的颗粒酶和 IFN-的分泌，减轻免疫抑制。2.2.3清热解毒类中药对 TME 中免疫细胞的影响气滞、血瘀、湿毒、热毒是肿瘤的基本病机，而当湿热之毒内蕴日久，必会耗气伤津，此是清热、解毒、养阴类中药治疗肿瘤的依据。水飞蓟、蒲公英、黄连等都是抗肿瘤中药中常见的清热解毒药。水飞蓟具有清热解毒、疏肝利胆之功，主要药理成分为水飞蓟865WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4素，吴天聪等29 研究发现水飞蓟的主要药理成分水飞蓟素能够减少 Lewis 肺癌细胞小鼠模型 TME 中MDSCs 的比例，促进 CD8+T 细胞的功能，抑制肺癌细胞的转移和增殖。黄连具有清热燥湿，泻火解毒的功效，黄连素是其主要活性成分之一，付淑娟等30 发现黄连素可以减少结肠癌患者巨噬细胞、IL-6 和 TNF-的表达，达到抑制肿瘤发展和转移的目的。石斛具有生津益胃，清热养阴的功效，研究发现斛皮素可显著降低 Treg 和 MDSCs 水平，促进抗肿瘤T 细胞活化和诱导 Th1、Th17 等细胞因子分泌31。白花蛇舌草具有清热解毒、消痛散结、利尿除湿的功效，半枝莲具有清热解毒，散瘀止血的功效，莫宗成等32 将人源乳腺癌细胞传代加入大鼠含药血清培养后发现，白花蛇舌草与半枝莲能有效抑制乳腺癌细胞增殖，且二者配伍疗效更佳。LI 等33 通过细胞实验发现半枝莲多糖可以拮抗 TGF-1诱导的上皮-间充质转化(Epithelial Mesenchymal Transformation，EMT)，从而抑制 HT-29 结肠癌细胞的迁移和侵袭。2.3中药注射液对 TME 中免疫细胞的影响康艾注射液、复方苦参注射液、康莱特注射液、消癌平注射液、艾迪注射液、鸦胆子油乳等是目前临床常见的抗肿瘤中药注射液。康莱特注射液的主要成分是薏苡仁油，具有增强免疫力、抗肿瘤的功效。李莉等34 使用康莱特注射液干预 Lewis 肺癌小鼠模型，发现康莱特注射液可以通过影响 TME 中 TAM 的数量和改善 EMT 达到减少 M2 型极化、抑制小鼠肿瘤生长的目的。康艾注射液的主要成分为人参、黄芪、苦参的提取物，能益气扶正，增强机体免疫功能而抗癌。樊慧婷等35 建立了 Lewis 肺癌、CT-26 小鼠结肠癌、CT-26 裸鼠结肠癌模型，分组给药后发现康艾注射液可以通过增加 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的比例增强免疫功能，并降低 IL-6、IL-1、IL-10 等细胞因子的含量。肖敏等36 用康艾注射液治疗中晚期结直肠癌患者，发现其能够提高患者外周血 T 淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)和自然杀伤细胞水平，改善患者免疫功能。参芪扶正注射液的主要成分是党参、黄芪提取物，具有益气扶正的作用。王辉和徐斌37 使用参芪扶正注射液治疗结肠癌根治术后化疗患者，发现其可以通过提高 CD4+T、CD4+/CD8+T 及相关细胞因子的水平，增强机体抗肿瘤能力，延长无进展生存。复方苦参注射液的主要成分为苦参、白土苓提取物，具有清热利湿、凉血解毒的功效。马志强等38 发现复方苦参注射液能够有效升高乳腺癌患者化疗后的 CD4+T 细胞和CD4+T/CD8+T 比例，提高机体免疫力。上述研究表明，包括补中益气、温阳化饮、温阳补血、调和阴阳、清热解毒等多种功效的中药复方具有调节 TAM 中 M1/M2 型巨噬细胞比例、诱导 M2 型向 M1 型极化、升高 CD4+T/CD8+T 比值、降低 TGF-1和 IL-17 的水平和减少 Treg、MDSCs 数量的作用，重塑 TME、改善外周和瘤体免疫功能。在单味中药和中药单体中，人参、黄芪、淫羊藿等益气、温阳类中药通过促进巨噬细胞激活、提高 CD4+T 与 CD8+T细胞的比例、加快 DC 的生长增殖、降低 Treg 比例、提高 M1 型巨噬细胞比例等方法，解除肿瘤免疫抑制。半夏、茯苓、白术、大戟等利水燥湿药可以通过调节 CD4+T/CD8+T 细胞的比值、增加 IL-2、IL-6 的水平提升免疫功能。水飞蓟、黄连、白花蛇舌草、半枝莲等清热解毒药具有通过增加 TME 中 T 细胞的比例、减低巨噬细胞、IL-6 和 TNF-的水平等方式改善免疫功能。临床广泛使用的益气扶正、清热解毒类中药注射液具有减少 M2 型极化、增加 CD4+T 细胞的占比、降低炎症介质表达、改善慢性炎症环境、阻断炎癌转化环节等调节免疫功能作用。3讨论肿瘤的发生和转移与 TME 密切相关，其中肿瘤免疫微环境被认为有利于肿瘤细胞的免疫逃逸而促进肿瘤形成和演化。近年来肿瘤免疫治疗的卓越疗效使其被誉为 21 世纪最重大的医学突破之一，因此改写了多种恶性肿瘤的治疗模式。其作用机制是通过解除免疫系统的“刹车”效应激活免疫细胞，重启并维持“肿瘤-免疫”循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制和清除肿瘤。这与中医学“扶正抗癌”的思想具有共同之处，即通过恢复、调和人体的气血、脏腑、经络等正常功能以保持人体的阴阳平衡从而实现“五脏元真通畅，人即安和”的健康态。同时人体五脏调和才能祛除癌毒，邪去正自安。这也是益气、温阳等中药被广泛用于扶正培本的理论基础，酌情辅以清热解毒、化痰散结、活血化瘀等药物而进一步祛除利于肿瘤发生、进展的病理因素。但是，目前靶向 TME 的肿瘤免疫治疗在临床上的运用仍然遭遇到一些瓶颈，在较为昂贵的治疗费用之外，仅有大约 30%的肿瘤患者从中获益，这给我们肿瘤医治带来了新的思考，也为中医药的介入提供了研究空间。在 TME 这个复杂、动态的网络中，肿瘤的发生和发展可能受到多种因素、不同条件和刺激的共同影响包括交互作用，单一的治疗靶点或许不是促进特定肿瘤演进的唯一通路。免疫细胞965世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期作为 TME 的基本组成元素，与机体免疫功能、炎症反应的调节、肿瘤的增殖、肿瘤血管新生等密切相关。TAM 在 TME 中占很大比例，可以分化为经典活化型巨噬细胞 M1 型和 M2 型，M1 型与肿瘤患者预后正相关，M2 型则被认为具有促肿瘤功能，能够诱导肿瘤血管新生、抑制适应性免疫39。研究表明，TME 中的 TAM 更倾向于极化成 M2 型，故 TME 中TAM 的比例与肿瘤的疾病预后负相关40。T 淋巴细胞主要分为 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞41。肿瘤患者在多种促癌因素的影响下，机体 TME 通常处于免疫抑制状态，主要体现为 CD4+T 的减少、CD4+T/CD8+T 比值的降低等。相对地，CD4+T 或 CD4+T/CD8+T 的升高通常提示 TME 免疫功能的激活42。CD8+T 细胞活化后可分化为 CTL;CD4+T细胞活化后可分为 Th1、Th2、Th17 和 Treg 等41。Treg 能够分泌 TGF-，并抑制免疫反应。CTL 和 Th1是机体杀灭肿瘤细胞的主要细胞，Th1 分泌的 IFN-参与细胞免疫，Th2 能抑制 Th1 的增殖，其分泌的IL-4、IL-5、IL-13 参与体液免疫，Th17 分泌 IL-6 和IL-17，参与炎症反应43。Th1、Th17 对 TME 的免疫功能起到正向调控作用，Th2、Treg 对 TME 的免疫功能起到负向调控作用43。而中药可以降低 TME 中TAM 的比例，诱导 M2 型巨噬细胞向 M1 型极化、升高 CD4+T/CD8+T 比值、降低 TGF-1和 IL-17 的水平并减少 Treg、MDSCs 数量，以此解除肿瘤免疫抑制。综上所述，TME 的构成和功能的变化对肿瘤的生长发挥着促进或抑制的作用，因此调节 TME，减少免疫抑制细胞的数量、降低其功能，增加免疫杀伤细胞的数量、激活其功能可能改变肿瘤的结局。近年来开展的中药、复方、中成药注射液对 TME 的调节作用研究主要集中在 TAM、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、Th17、Treg、MDSCs 等为代表的免疫细胞方面。但是，从目前相关文献的梳理来看，中药对 TME 的研究仍以实验研究为主，大样本、多中心的注册临床研究较少，且成果转化率低，这与 TME 的复杂性、网络性和动态性等因素有关。抗肿瘤中药具有安全性高、不良反应小、患者接受度高、“扶正不留邪、祛邪不伤正”等独特优势，其“培元固本、扶正祛邪”的理念旨在通过调整人体自身的免疫力而防治肿瘤，这与现代医学肿瘤免疫学核心思想不谋而合，值得我们对此深入研究，将来可以在蛋白表达、信号转导及代谢组学等方面开展多角度、多层次的中药干预TME 机制探讨。利益冲突声明:无。参考文献 1 孔泽，汪建林，于静萍 血管内皮生长因子表达与肿瘤干细胞关系的研究进展 J 癌症进展，2018，16(4):410-413 2 马萌 肿瘤微环境及其中医证本质 中医现代化路径之探索 J 中华中医药杂志，2018，33(6):2255-2261 3 殷书敏，徐振晔，邓海滨，等 中医药重塑肿瘤微环境的作用机制与优势 J 上海中医药大学学报，2019，33(5):1-7 4PANG L，HAN S，JIAO Y，et al Bu Fei Decoction attenuates thetumor associated macrophage stimulated proliferation，migration，inva-sion and immunosuppression of non-small cell lung cancer，partiallyvia IL-10 and PD-L1 regulation J Int J Oncol，2017，51(1):25-38 5 姜涛，钱钧，朱伟，等 加味黄芪建中汤通过 IL-33 介导肿瘤相关巨噬细胞极化的研究J 中华中医药杂志，2019，34(9):4294-4297 6 JIN Z，SHEN C，ZHANG H，et al Chinese medicine Xiaoshui decoc-tion inhibits malignant pleural effusion in mice and mediates tumor-as-sociated macrophage polarization by activating autophagy J J Ethno-pharmacol，2020，249:112412 7 董玉杰 中药联合 TP 方案化疗对中晚期胃癌患者免疫功能的影响 J 青岛医药卫生，2018，50(4):306-308 8 任瑶，江一鸣，项蓉蓉，等 西黄丸组分中药调节肿瘤微环境中Treg 细胞 PI3K/AKT 通路的抗肿瘤作用机制研究J 药物评价研究，2019，42(3):437-443 9 刘晓芳，王晓婷，赵楠 逐水饮治疗恶性胸腔积液大鼠的效果及对其胸膜组织 TGF-1、AQP-1 表达的影响J 中国医药导报，2020，17(21):17-21 10许荣忠，方志红，徐静，等 不同治则对非小细胞肺癌患者调节性T 细胞、髓源抑制性细胞的影响J 世界科学技术-中医药现代化，2019，21(5):970-976 11 吴琳，张渭波，行艳丽，等 阳和汤对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠的抑瘤效应及肿瘤免疫微环境影响的实验研究J 中国医药导报，2021，18(25):26-30，封 4 12张锦锦，陈菲菲，严展鹏，等 灵芝-葡聚糖的碱提取及其抗肿瘤免疫调节研究 J 药学学报，2020，55(3):512-521 13WANG C，SHI S，CHEN Q，et al Antitumor and immunomodulatoryactivities of ganoderma lucidum polysaccharides in glioma-bearingrats J Integr Cancer Ther，2018，17(3):674-683 14李芳，余梦瑶，江南，等 灵芝抑制肿瘤微环境中 Treg 细胞功能的机制 J 四川大学学报:自然科学版，2021，58(2):193-199 15周丽菁，汪志学，龙婷婷，等 黄芪多糖在体外巨噬细胞-乳腺癌细胞共培养体系中的作用J 免疫学杂志，2017，33(6):469-476 16崔伟，刘爱珍，谢琼，等 黄芪多糖联合新辅助化疗 TP 方案对宫颈癌患者免疫抑制细胞 Treg 和 MDSC 的影响J 华南国防医学杂志，2018，32(4):238-241 17XU F，CUI WQ，WEI Y，et al Astragaloside IV inhibits lung cancerprogression and metastasis by modulating macrophage polarizationthrough AMPK signaling J J Exp Clin Cancer es，2018，37(1):207 18陆婷婷，柯玲玲 黄芪多糖靶向肿瘤微环境的抗肿瘤作用机制075WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4 J 江西中医药大学学报，2019，31(1):107-111 19LI H，HUANG N，ZHU W，et al Modulation the crosstalk betweentumor-associated macrophages and non-small cell lung cancer to in-hibit tumor migration and invasion by ginsenoside h2J BMCCancer，2018，18(1):579 20WANG C，FENG L，SU J，et al Polysaccharides from Epimedium ko-reanum Nakai with immunomodulatory activity and inhibitory effecton tumor growth in LLC-bearing miceJ J Ethnopharmacol，2017，207:8-18 21HAO H，ZHANG Q，ZHU H，et al Icaritin promotes tumor T-cell in-filtration and induces antitumor immunity in miceJ Eur J Immu-nol，2019，49(12):2235-2244 22 WANG Y，HUANG H，YAO S，et al A lipid-soluble extract of Pinel-lia pedatisecta Schott enhances antitumor T cell responses by resto-ring tumor-associated dendritic cell activation and maturationJ JEthnopharmacol，2019，241:111980 23黄海霞，张明星，张萌，等 掌叶半夏提取物对宫颈癌荷瘤小鼠脾脏免疫的作用J 复旦学报:医学版，2016，43(5):534-542 24TIAN H，LIU Z，PU Y，et al Immunomodulatory effects exerted byPoria Cocos polysaccharides via TL4/TAF6/NF-B signaling invitro and in vivoJ Biomed Pharmacother，2019，112:108709 25LIU X，WANG X，XU X，et al Purification，antitumor and anti-in-flammation activities of an alkali-soluble and carboxymethyl polysac-charide CMP33 from Poria cocosJ Int J Biol Macromol，2019，127:39-47 26徐伟，方思佳，关然，等 白术多糖对小鼠淋巴细胞的免疫调节作用 J 中国免疫学杂志，2020，36(13):1573-1577 27冯子芳，唐仕华，郭莉佳，等 白术多糖通过激活免疫细胞抑制小鼠结肠癌 HT-29 细胞原位移植瘤的生长J 中国肿瘤生物治疗杂志，2019，26(11):1209-1213 28XU Z，ZHU X，SU L，et al A high-throughput assay for screeningnatural products that boost NK cell-mediated killing of cancer cells J Pharm Biol，2020，58(1):357-366 29吴天聪，王夏，朱锡旭 水飞蓟素通过调控骨髓来源的抑制性细胞抗肺癌机制的实验研究 J 现代肿瘤医学，2018，26(6):822-827 30付淑娟，钟薏，周张杰，等 肿瘤炎症与免疫抑制微环境研究进展 J 河北中医，2016，38(12):1904-1908 31ZHANG J，SHEN L，LI X，et al Nanoformulated codelivery of quer-cetin and alantolactone promotes an antitumor response through syn-ergistic immunogenic cell death for microsatellite-stable colorectalcancer J ACS Nano，2019，13(11):12511-12524 32莫宗成，王敏，罗先钦，等 白花蛇舌草半枝莲配伍抗肿瘤作用研究 J 天然产物研究与开发，2016，28(2):210-215 33LI H，SU J，JIANG J，et al Characterization of polysaccharide fromScutellaria barbata and its antagonistic effect on the migra