硒元素与阿尔茨海默病防治的研究进展_史舒琦.pdf

硒元素与阿尔茨海默病防治的研究进展史舒琦1，2，陈剑琳1，2，韦东胜1，2，蔡镭捷1，2，董雯1，2(1莆田学院药学与医学技术学院医学检验系;2医学微生态学福建省高校重点实验室，福建莆田351100)摘要:阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)是一种常见于老年人的进行性多因素神经退行性疾病，其特征有脑内蛋白异常聚集、肠道微生态紊乱、氧化应激和神经炎症反应等。硒是人体必需的微量元素，具有一定神经保护作用，在预防和治疗 AD 方面有很大的潜力。本文在 AD 发病机制的基础上，探讨硒元素的干预机制及两者关系，以期为硒防治 AD 及相关神经退行性疾病提供理论参考。关键词:阿尔兹海默病;硒;淀粉样蛋白;tau 蛋白;肠道微生态;氧化应激;神经炎症中图分类号:7491文献标识码:A文章编号:10017550(2023)01013304基金项目:福建省自然科学基金项目(2020J01904);国家级大学生创新创业训练计划项目(202111498005);福建省终身教育研究项目(ZS20227);福建省教育科学“十四五”规划项目(FJJKBK21022);莆田学院药学与医学技术学院院级课题资金资助(Y202102)作者简介:史舒琦(2001)，女，本科在读，研究方向:神经退行性疾病的防治研究。通讯作者:董雯，讲师，研究方向:神经退行性疾病的防治研究。阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)是一种常见于老年人的进行性多因素神经退行性疾病，占全球痴呆症的 80%。AD 临床表现为严重的记忆、认知和运动功能缺陷，以致精神、行为和活动功能下降，影响日常生活质量。根据2015 年世界阿尔兹海默病报告 的预测，到 2030 年，AD 患者总数将达到 7 470 万人，到 2050 年将达到 1315 亿人，成为全球健康挑战，AD 的防治已经刻不容缓。硒(seleni-um，Se)在 AD 的病理生理中起着重要作用，对 AD的防治具有积极效果。本文就近年来 Se 在 AD 的作用机制新进展做一综述，以期为 Se 防治 AD 及相关神经退行性疾病提供理论参考。1Se 及其生理功能Se 是一种重要的微量元素，其名字来源于希腊的月亮女神 selene。Se 被列入元素周期表第 16 组(硫族)第 4 周期的非金属(也被认为是类金属)。因此，Se 与近位置的元素，特别是硫，具有许多物理化学性质。在过去，Se 被认为是一种有毒的化学物质 是家畜“碱病”和“蹒跚盲”疾病的病因。Se研究的转折点始于 Pinsent(1954)及 Schwarz 和 Fo-ltz(1957)分别独立证明 Se 对大肠杆菌和大鼠的重要性。最主要的突破是发现这种元素是谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)的功能成分。随之，Se 被发现其可作为不同硒蛋白的关键成分并维持其功能。Se 被用来合成被称为第 21 种氨基酸，即硒半胱氨酸，并与这种形式参与硒蛋白合成。目前，人体存在的硒蛋白有 25 种，在各种生理反应中发挥重要作用。人类除了直接从水或饮食中摄取 Se，还可能通过吸烟、空气污染、煤炭燃烧和职业暴露吸收其他来源的 Se1。Se 在人体中有多种利用途径，通过不同的硒蛋白来完成。GPX 是最早被鉴定的硒蛋白，参与氧化还原反应。含硒 GPX 同工酶(GPX1，GPX2，GPX3，GPX4 和 GPX6)表现出不同的组织特异性表达模式和亚细胞定位。硫氧还蛋白还原酶(thiore-doxin reductase，Trx)家族的 TXND1，TXND2 和TXND3 也是重要的含 Se 抗氧化酶，不仅有助于抗氧化反应，还有助于调节细胞增殖和凋亡。含 Se 的甲状腺激素脱碘酶(deiodinase，DIO)家族的 DIO1，DIO2 和 DIO3 参与甲状腺 T3 和 T4 的产生并调节甲状腺激素活性。Se 元素的抗氧化对人体整体健康至关重要，对大脑功能尤其重要。充足的硒蛋白表达很大程度上取决于生物体对 Se 的摄入，而 Se 优先保留在大脑中。如硒蛋白 P(Selenoprotein P，SELENOP)作为 Se载体，从肝脏分泌后，通过血液循环，被运送到大脑，并在脑中与载脂蛋白 e 受体 2 相互作用，完成 Se 的运送。在大脑中，Se 可以防止氧化应激、内质网应激和神经炎症反应。Se 对 AD 的防治具有积极意义。2Se 对 AD 的防治机制21抑制脑内蛋白异常聚集AD 脑内出现的主要3312023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023DOI:10.13799/ki.mdjyxyxb.2023.01.035神经病理改变是由两种蛋白异常聚集所致，即细胞外 淀粉样蛋白(amyloid peptide，A)异常沉积形成淀粉样斑块和细胞内 tau 蛋白过度磷酸化累积形成神经原纤维缠结2。这些典型的阳性病变在海马区尤为明显。大脑海马区主要负责长时间记忆存储转换和定向等功能，是帮助人类处理长期学习与记忆声光、味觉等任务的主要区域。海马区出现A 斑块和神经原纤维缠结可能是 AD 引起认知功能障碍发生发展的的主要机制。A 是由 AD 脑内过表达的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor pro-tein，APP)被 和 分泌酶依次裂解而成的一种不溶性多肽，易于聚集形成淀粉样斑块。tau 蛋白是一种微管相关蛋白，在正常条件下结合并促进微管的组装;在 AD 脑内，由于激酶和磷酸酶作用的失衡，tau 蛋白被激酶过度磷酸化，与微管分离后，聚集形成神经原纤维缠结。A 或 tau 蛋白的异常聚集与 AD 出现的突触丧失、神经元功能障碍和记忆力下降高度相关。目前，清除或减少大脑 A 或 tau 蛋白异常积累是治疗 AD 的关键策略。Song 等通过 Se 干预 AD模型小鼠，发现 分泌酶的水平下调，脑内 A 生成明显减低3。Zhou 等也发现，与注射生理盐水的野生型大鼠(对照组)相比，注射 A 的大鼠需要更多的时间来寻找隐藏平台，而在给予硒量子点(SeC-QD)干预后，注射 A 的大鼠在水迷宫试验中表现出更短的逃避潜伏期，表明 Se 在改善 A 注入大鼠的认知能力方面表现出明显的高效率4。此外，SELENOP 通过与 微管蛋白的 c 端结构域互作，参与调控微管组装，也可与 tau 蛋白、Ca2+和多胺相互作用，减轻细胞内活性氧(reactive oxygen species，OS)负担，从而保护微管结构和功能5。并且硒酸钠可通过增强蛋白磷酸酶 2A(PP2A)的活性，并使表达人类 tau 亚型 SHSY5Y 细胞中的特定 Tau 表位去磷酸化，纠正小鼠的神经记忆障碍预防并逆转记忆和运动缺陷。硒酸钠浓度的不同对 tau 蛋白磷酸化水平影响不同，其中硒酸钠浓度与丝氨酸 214(pS214)和苏氨酸 236(pT236)位点的磷酸化水平呈负相关，即随着硒酸盐浓度的增加，pS214 和pT236 去磷酸化以致 tau 蛋白磷酸化水平后显著降低。Se 通过减少 A 生成和降低 tau 蛋白磷酸化水平，抑制脑内异常蛋白的聚集。22调节肠道微生态人类胃肠道中栖息着众多微生物，如病毒、古菌、原生动物、细菌、真菌和真核生物6。肠道微生物群及其产物通过肠脑轴向大脑发出信号，与大脑发育、神经认知障碍和随着年龄增长而发生的认知功能变化具相关性。肠脑轴是肠道菌群与中枢神经系统之间复杂的双向影响通路，通过神经免疫内分泌介质将肠道外周功能与大脑情感和认知中心整合在一起，表明肠道微生态与大脑之间存在直接联系7。大脑通过中枢神经系统、自主神经系统、肠道神经系统和下丘脑垂体肾上轴与肠道菌群通信，调节内脏感知和对内脏事件的情绪反应89。肠道菌群通过粘膜免疫细胞释放的细胞因子、内分泌细胞产生的激素或迷走神经(即传入神经通路)与大脑进行沟通。肠道微生态紊乱是多种老年神经系统疾病发生发展的重要影响因素，其中肠道菌群组成和 AD 的发生发展存在关联1011。有学者以 AD 小鼠作为研究对象，与普通健康小鼠相比，AD 小鼠肠道内部的大肠杆菌数量上升明显，而乳杆菌、双歧杆菌以及拟杆菌数量降低12。老年人肠道微生物组与年轻人肠道微生物组相比，也存在特定细菌种类组成的差异13。当肠道菌群处于异常状态时，肠道微生态失衡紊乱，对AD 的发生与发展具有重大影响。维持肠道菌群的正常，保持肠道微生态的平衡对延缓或改善 AD 病程具有重要意义。Zhai 等比较了不足、充足和超营养三个水平的 Se 膳食补充剂对小鼠肠道微生物群的影响，发现补充 Se 量的不同对小鼠肠道菌群影响不同，其中超营养补 Se 显著优化了肠道微生物群，并增加了对肠道屏障功能障碍具有潜在保护作用的微生物水平14。Se 的缺乏对肠道屏障功能有害，可致肠道免疫反应紊乱，还降低了神经活性物质的水平，如血清素和褪黑素。研究发现，25%以上的细菌基因组中含有硒蛋白基因，它们的生长和代谢需要 Se15。在三重转基因 AD 小鼠模型中发现，长期饮食补充 Seenriched 酵母(Se 酵母)，可显著改善其空间学习、神经元记忆和活动的能力16。硒的膳食补充可有效改善肠道菌群，保护肠道屏障功能，维持肠道微生态稳态，产生中枢神经系统调节功能，起到神经保护作用。23抗氧化应激氧化应激在 AD 的发展过程中起着重要作用。神经细胞作为大脑基本功能单位，代谢率高于其他体细胞，因而更容易受到氧化应激的影响，即神经细胞对氧化应激高度敏感。AD 患者大脑内氧化应激稳态改变，血液中氧化应激标记物水平高于正常人。研究表明，与健康人群相比，AD 患者的脑组织出现过度的 OS 活性状态，过量OS 与人体的衰老、细胞的损伤等有密切关系17。氧化应激诱导神经退行性疾病，是因为氧化应激生成过量羟基、含氧自由基和超氧化合物等 OS 并累4312023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023积，以致蛋白质、脂类和核酸等生物大分子发生氧化改变，进而破坏神经细胞功能，最终导致神经退行性疾病的发生。Se 水平的降低可能与氧化应激介导的神经退行性变和 AD 认知功能受损有关。研究发现，AD 大脑或血液中的 Se 含量明显减少18。硒营养素可通过调节机体的 GPX、Trx 含量，从而有助于组织细胞的抗氧化和抗衰老，对改善脑内氧化应激水平起关键作用19。Tatahashi 用人血浆中的 SELENOP 研究得出，SELENOP 具有磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶的活性，且能够分解过氧化亚硝酸盐，由此证明 SELENOP 有抗氧化的作用。在 AD 病理中，SELENOP 因其直接的抗氧化作用和作为 Se 供体在其他硒蛋白合成中的间接作用而闻名。新近研究发现，SeQDs 可以快速穿透血脑屏障，SeQDs 具有较强的自由基清除活性，保护细胞免受不同刺激引起的氧化应激，并具有广谱抗氧化活性20。SeQDs 可降低脑内氧化应激水平，恢复线粒体功能，维持神经细胞稳定性和保护神经细胞免受氧化应激。补充 Se会降低血清 C 反应蛋白水平，增加 GPX 水平，表明对氧化应激有积极作用21。适当补充 Se，通过抗氧化应激改善 AD 脑内 OS 水平，保护神经细胞免受氧化损伤。24控制神经炎症个体衰老是不可避免，连续性、慢性的促炎症状态与衰老的进程相伴出现，即表现为炎性衰老。与健康人相比，AD 患者中枢神经系统大量神经胶质细胞呈激活态，脑内具有持续的神经炎症反应。AD 脑内出现的 A 斑块和神经原纤维缠结也会使大量小胶质细胞聚集其周围，并引起小胶质细胞激活和局部炎症反应，从而加剧神经毒性22。研究发现，Se 的缺乏将导致中性粒细胞吞噬活性降低，炎症标志物的表达增加，包括诱导型一氧化氮合酶、白细胞介素1(IL1)、IL12、IL10、前列腺素 E 合酶和核因子 kappa beta23。Se 补充剂可以通过恢复机体抗氧化能力来调节炎症反应，通过 IL1 和 IL6 水平调节炎症反应，并有效改善炎症24。Fraga Silva 等研究表明，与单独使用酿酒酵母相比，使用富含 Se 的酿酒酵母可降低疾病的发病率，增加 CD103+树突状细胞的数量，并减少炎症过程25。Se 的传递对于维持大脑中其他必需硒蛋白(GPX1，GPX4，蛋氨酸亚磺酸还原酶 B，硒蛋白 K和硒蛋白 M)的充足水平非常重要。硒蛋白 K 可能通过肌醇三磷酸途径调节游离胞内 Ca2+，影响小胶质细胞的迁移和吞噬能力，以减少炎症水平。3小结到目前为止，AD 的发病机制有脑内蛋白异常聚集、肠道微生态紊乱、氧化应激和神经炎症反应等。Se 和硒蛋白对 AD 防治的潜能可以抑制 A 聚集，显著降低 A 介导的细胞毒性，从而阻止 AD 级联反应;有效降低 tau 蛋白磷酸化，减少神经原纤维缠结形成;改善肠道微生态，通过微生物群肠道大脑轴提高神经活性物质的水平;进一步降低氧化应激和神经炎症水平以延缓大脑神经退行性变，保护认知功能，预防和逆转记忆和运动缺陷等。Se 对AD 的治疗应用前景广泛，但仍需要大量的临床试验进一步研究阐明 Se 对神经退行性疾病的防治作用，以期为 AD 的治疗提供理论参考。参考文献 1 VINCETI M，FILIPPINI T，Wise L AEnvironmental Selenium andHuman Health:an UpdateJCurr Environ Health ep，2018，5(4):464485 2 KOCAHAN S，DOG?AN ZMechanisms of Alzheimers Disease 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