ApoB_ApoA-1、CysC在急性缺血性脑卒中及颈部血管狭窄程度的研究进展.pdf

血脂异常和血管内皮损伤在急性缺血性脑卒中的发病机制中起着关键作用。其中，ApoB 和 ApoA-1 是血脂代谢中的重要指标，而 CysC 作为一种非特异性炎症标志物，也在血管疾病的发病机制中扮演着重要角色。大量研究表明 ApoB/ApoA-1 和 CysC 在急性缺血性脑卒中和颈部血管狭窄程度的研究中具有重要价值。本文对ApoB/ApoA-1、CysC 在急性缺血性脑卒中及颈部血管狭窄程度的研究进展进行综述。关键词：关键词：ApoB/ApoA-1；CysC；急性缺血性脑卒中；颈部血管狭窄 中图分类号：中图分类号：R543.4 脑卒中是世界上第二大的致死原因,每 12 秒就有一个新发卒中病人，每年全世界大约有新发脑卒中1500 万人。高死亡率的脑卒中严重地威胁到了人类健康，目前已成为我国居民残疾和死亡的首要病因；卒中及其并发症所带来的后续照顾和经济负担日益增加，其后续高昂的经济负担引起了全世界的广泛关注，也为实现我国的健康老龄化发展战略带来了巨大的挑战。许多急性缺血性脑卒中患者会出现一系列症状，包括但不限于严重的生理和心理后遗症,同时其较高的致残率也导致了社会劳动力的丧失。随着全球人口的老龄化趋势,急性缺血性脑卒中在全球范围内的挑战日益严峻。目前急性缺血性脑卒中的众多危险因素中,ApoB、ApoA-1、Cys-C 作为评价指标得到了国内外的广泛关注。由动脉粥样硬化引起的动脉狭窄、闭塞及血栓形成与低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的血浆浓度上升有很紧密的联系,对于急性缺血性脑卒中具有重要的预测价值。但是部分患者虽然坚持服用脂质调节药物,血浆LDL 恢复至正常水平,依然会有急性缺血性脑卒中的出现。近来的研究表明动脉粥样硬化是一系列的漫长和复杂的病理生理过程,动脉粥样硬化不只取决于 LDL,在胆固醇转运中起受体作用的 ApoA-1、ApoB 也至关重要，其对于转运的效率影响较大。目前多项临床研究均显示载脂蛋白 A-1、B 有可能甚至比 LDL 对动脉粥样硬化的发生更具有临床预测价值1。近年来,亦有大量研究表明对于急性缺血性脑卒中患者,在发病后,其体内组织蛋白酶含量较高,随之血清胱抑素C水平也相对较高,对机体凝血功能造成了破坏,极易导致脑部缺血、缺氧等症状,进而威胁生命2。血清胱抑素 C 也对老年患者心脑血管疾病的发病风险有较高的预测价值。本文主要从载脂蛋白 B 和载脂蛋白 A-1、胱抑素 C 的生物学功能及特点出发,阐述这些指标在急性缺血性脑卒中的作用,探讨其在急性缺血性脑卒中的预防、诊断和治疗的价值。1 ApoB/ApoA-1、Cys-C 的生物学特性 1.1 ApoB/ApoA-1 在目前研究中,ApoB 是每个 LDL、IDL、VLDL 和 Lp(a)颗粒中的结构蛋白。其中以 ApoB48 和 ApoB100 最为重要。ApoB48 其浓度仅相当于 ApoB100 的 0.1%。临床测定的 ApoB 通常就是 ApoB1003。ApoB100 由肝脏合成,参与脂质转运,其测定结果大致可以体现出致动脉粥样硬化性脂蛋白的全部水平。ApoB 颗粒可通过刺激细胞因子的释放以及抑制纤溶系统，使得血栓形成的风险升高。ApoA-1 是高密度脂蛋白的主要成分,在高密度脂蛋白胆固醇的脂质转运、组成和代谢中起重要作用。它是一种血浆蛋白，由 243 个氨基酸组成，由 APOA1基因的外显子 3 和 4 编码，其成熟形式主要种子小肠和肝脏中表达，其可以介导高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能,抑制动脉粥样硬化病变的形成。1.2 CysC 的生物学特性 胱抑素 C(CysC)是一种由 CST3 基因编码的蛋白质，属于基因家族 2 型胱抑素。CysC 是人体液中扩散最广中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-31-的胱抑素，几乎存在于所有的组织和体液中，其中脑脊液中含量最高。由所有有核细胞产生具有 120 个氨基酸肽的 CysC，是木瓜蛋白酶样和豆类半胱氨酸蛋白酶的天然抑制剂。CysC 是由 120 个氨基酸残基（13.3 kDa）组成的碱性蛋白。在生理条件下，CysC 是一种单体蛋白。在健康人群中，脑脊液中的 CysC 浓度是血浆的 6 倍。CysC 参与细胞内蛋白降解和抑制组织蛋白酶 B、H、K、L 和 S，它们是酸性蛋白酶，位于溶酶体上，参与蛋白质周转和中枢神经系统中神经肽的加工等多种生物学行为。在脑损伤后 CysC 的表达和分泌能够减少神经细胞的坏死凋亡，提示其在中枢神经系统有着重要作用。2 ApoB/ApoA-1、CysC 的临床指导作用 2.1 ApoB/ApoA-1 ApoB 是除非高密度脂蛋白外其余脂蛋白的主要成分,可作为 LDL 的替代因子进行心脑血管风险评估,且ApoB 与老年缺血性心脑血管病风险的相关性比 LDL 更强,能够与不同的受体和转运蛋白相互作用,在逆转胆固醇流动和细胞胆固醇稳态方面起关键作用。心脑血管疾病相关风险的等效信息均可由 ApoB 和 LDL-C 来提供，但在测定中ApoB不受饮食等各方面因素的影响，两者相互比较,ApoB 能够充当一项更为可靠的指标,其比 LDL-C 测定结果更为稳定可靠，更能对患者的降脂治疗方案提供准确的建议。因此有观点指出,ApoB 更能作为临床诊断的生物学标志物，比之 LDL-C 更具有脑血管疾病的预测价值4。ApoA-1 是 HDL 的主要成分,ApoB/ApoA-1 反映了致 AS 和抗 AS 脂蛋白颗粒之间的平衡,可以有效预测长期服用他汀类药物老年患者的预后情况。临床上,我们可通过使用高强度他汀类药物或联合使用依折麦布进一步减低 ApoB/ApoA-1,从而改善患者预后。2.2 CysC 一些研究报道，CysC 对多种病理表现（如肿瘤转移、炎症、病毒和细菌感染以及神经退行性疾病）具有保护作用5。CysC 被证明是更加实用的判断脑动脉大血管狭窄的生物学标记物，CysC 已被证明是比肌酐更好的标志物，它被认为是血清肌酐的潜在替代品，用于估计肾小球滤过率（GFR）。在动脉粥样硬化的发生发展过程中,各种炎性损伤通过氧化应激、炎性细胞浸润等过程引起血管内膜和内皮细胞的损伤,血管平滑肌细胞大量分泌相关组织蛋白酶,从而使得胱抑素 C 发生反应性上调,有学者认为 CysC 是神经系统疾病的保护因子，能够阻止血管损伤的发生，是治疗脑卒中的新靶点。据统计,目前颈动脉粥样斑块形成占颈动脉狭窄原因的绝大多数,颈动脉狭窄时,可导致大脑半球血液供应量下降,粥样斑块破裂或者脱落时可能会引起缺血性脑卒中,因此对于没有症状的颈动脉狭窄严重程度的评估非常关键,可提早进行干预以避免脑卒中的发生。3 ApoB/ApoA-1、Cys-C 与缺血性脑卒中及颈部动脉狭窄的相关性 3.1 ApoB/ApoA-1 临床研究发现脑缺血性卒中患者ApoA-1的值普遍偏低,ApoB/ApoA-1 比值与脑卒中严重程度存在明显的线性关联。ApoB/ApoA-1 比值可以反映出促动脉粥样硬化颗粒和抗动脉粥样硬化颗粒之间的动态平衡6,较高比值的 ApoB/ApoA-1 能够在血流动力学等多个机制下促进人体动脉粥样硬化的形成。高水平的低密度脂蛋白在受到急性脑卒中疾病引起的氧化应激的影响后,很快变为容易氧化的低密度脂蛋白,其ApoB/ApoA-1上升表明患动脉粥样硬化的风险增大,与脂质代谢异常和心脑血管疾病等的发生密切相关;并且合并过多的三酰甘油,通过多种途径参与脑动脉粥样硬化的形成,最终引起血压升高，导致急性脑卒中的发生。ApoB/ApoA-1 随脑卒中 NIHSS 评分升高而升高,提示其可反映缺血性脑卒中患者病情的严重程度,如果患者的 ApoB/ApoA-1 比值越高则代表患者病情越危重，预后遗留后遗症的可能性也随之增加，其与急性缺血性脑卒中的关系密切,对急性缺血性脑卒中患者的病情进展程度提供了参考依据。3.2 Cys-C CysC 在急性缺血性脑卒中及颈部血管狭窄程度的研究中也显示出重要的价值。研究显示，CysC 与颈动脉狭窄程度呈正相关，可作为评估颈动脉狭窄程度的指标7。CysC 是一种非特异性炎症标志物，其水平升高常与血管内皮损伤和炎症反应有关。此外，CysC 水平在急性缺血性脑卒中患者中也有所升高，可能与血栓形成和血管内皮损伤有关。因此，CysC 可作为急性缺血性脑卒中及颈部血管狭窄程度的辅助诊断指标。急性缺血性脑卒中后的核心目标是挽救大脑缺血半暗中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-32-带的区域,如果能量供应不足使得该区域的神经细胞坏死凋亡,导致其无法发挥正常功能，最终也会发生死亡。胱抑素 C 参与了动脉粥样硬化产生的病理生理过程,可能与缺血性脑卒中患者动脉狭窄之间存在着相关联系。Liao 等8研究了血清胱抑素 C 对于卒中风险的影响，研究对象包括 429566 名英国生物样本库参与者，用血清胱抑素 C 计算 eGFRcys。结果表明，当eGFRcys 低于 75 mL/min/1.73 m2时，全脑卒中和缺血性脑卒中的风险呈指数级增加。4 展望 当下我国老龄化进程进一步加剧的情况,导致我国对于缺血性脑卒中的预防和诊治的形势尤为严峻,血清学指标的波动及颈部血管的狭窄程度的不同会导致缺血性脑卒中的预测、临床表现和治疗效果存在明显的差异,若相应的指标能够得到的评估和处理,这不仅影响着缺血性脑卒中的预测,也影响着脑卒中患者的临床治疗效果。如果可以给予精准化的预防和足够的重视并在疾病的早期建立起充分完善的评估体系,那么对于患者的治疗和预防复发均有重要意义。参考文献 1Benn M,Nordestgaard BG,Jensen GB,Tybjrg-Hansen A.Improving prediction of ischemic cardiovascular disease in the general population using apolipoprotein B.The Copenhagen City Heart StudyJ.Arterioscler Thromb VascBiol,2007,27:661-70.2吴莉莉.急性脑梗死患者血清胱抑素C及凝血功能的临床检验价值.深圳中西医结合杂志,2020,30(22):94-95.3 毕 婧.血 清 胱 抑 素 C 及 凝 血 功 能 检 测 在 急 性 脑 梗 死 患 者 中 的 临 床 价 值 分 析 J.中 国 医 药 指南,2020,18(18):172-173.4中华医学会检验医学分会,中国医师协会检验医师分会,中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会,等.中国临床血脂检测指南J.中华检验医学杂志,2022,45(10):1017-1033.5赵传丽,余雅婕,付楠良.性激素 载脂蛋白和同型半胱氨酸水平与进展性缺血性脑卒中的相关性J.卒中与神经疾病,2020,27(5):590-594.6 Levy E.,Jaskolski M.,Grubb A.The Role of Cystatin C in Cerebral Amyloid Angiopathy and Stroke:Cell Biology and Animal ModelsJ.Brain Pathol,2006,16:6070.7 Levenbrown Y,Ashraf QM,Maounis N,Mishra OP,Delivoria-Papadopoulos M.Phosphorylation of caspase-9 in the cytosolic fraction of the cerebral cortex of newborn piglets following hypoxiaJ.Neurosci Lett,2008,447(1):96-99.8 Jinlan Liao,Fei Xiao,Liuqiao Yang,Yanling Wei,Congying Song,Jing Li,Sike Yu,Yueqi Lu,Jingwen Zhang,Liang Dai,Wei Liang,Tao Li,Zuying Xiong,Yangfeng Wu,Meg J Jardine,Juan Jesus Carrero,Ying Shan,Xiaoyan Huang,Cystatin Cbased estimated glomerular filtra-tion rate and risk of stroke in the general population:a prospective cohort studyJ.Clinical Kidney Journal,2023,16(11):20592071.