麝香保心丸“异病同治”2型糖尿病和冠心病的网络药理学作用机制研究.pdf

论著 麝香保心丸“异病同治”2 型糖尿病和冠心病的网络药理学作用机制研究朱子凡1，王智聪1，谢彬2，柳润辉1,2（1.福建中医药大学,福建 福州 350122；2.海军军医大学药学系,上海 200433）摘要目的基于网络药理学方法研究麝香保心丸“异病同治”2 型糖尿病（T2DM）和冠心病（CHD）的作用机制。方法运用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中药成分数据库（TCMID）、中医药百科全书数据库（ETCM）和BATMAN-TCM 数据库筛选麝香保心丸中七味中药的化学成分和作用靶点，利用 DisGeNET 和 GeneCards 数据库获取与CHD 和 T2DM 相关的疾病靶点。运用 Cytoscape3.8.2 软件构建“药物-成分-靶点”网络图，利用 STRING 数据库构建蛋白互作（PPI）网络图，利用 DAVID 在线数据库对麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的共同作用靶点进行 GO 生物过程分析和KEGG 通路富集分析。结果共筛选出麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的潜在活性成分 101 个，对应 229 个靶点。网络分析结果表明，麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的共同主要成分可能是鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、肉桂醛、胆汁酸、肉桂酸及人参皂苷类成分。通路富集分析结果显示，麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的作用机制可能与抑制炎症反应和氧化应激有关。结论麝香保心丸可通过多成分、多靶点、多途径发挥“异病同治”T2DM 和 CHD 的作用，为麝香保心丸的临床应用及进一步研究提供理论基础。关键词 麝香保心丸；2 型糖尿病；冠心病；异病同治；网络药理学文章编号 2097-2024（2024）04-0173-08DOI 10.12206/j.issn.2097-2024.202305037MechanismsofShexiangBaoxinPillinhomo-therapyforheteropathyintype2diabetesmellitusandcoronaryheartdiseasebasedonnetworkpharmacologyZHU Zifan1,WANG Zhicong1,XIE Bin2,LIU Runhui1,2（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122，China;2.School of Pharmacy，Naval Medical University,Shanghai 200433，China）AbstractObjectiveTo probe into the mechanism of Shexiang Baoxin Pill in homo-therapy for heteropathy for type 2diabetes mellitus （T2DM）and coronary heart disease （CHD）based on network pharmacology.Methods All chemicalcomponents and action targets of these seven traditional Chinese medical in Shexiang Baoxin Pill were screened by TraditionalChinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP）,Traditional Chinese Medicines IntegratedDatabase（TCMID）,The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine （ETCM）and BATMAN-TCM platform,and theDisGeNET and GeneCards databases were used to obtain CHD and T2DM-related Disease targets.The“drug-component-target”network map was constructed by Cytoscape 3.8.2 software,the protein-protein interaction（PPI）network map was constructed bySTRING database,and the GO biological process analysis and KEGG pathway enrichment analysis were performed on the commontargets of Shexiang Baoxin Pill for T2DM and CHD using DAVID online database.ResultsA total of 101 potential activeingredients for the treatment of T2DM and CHD in Shexiang Baoxin Pill were screened out,corresponding to 229 targets.Networkanalysis results showed that the common main active ingredients in Shexiang Baoxin Pill for treating T2DM and CHD might bechenodeoxycholic acid,ursodeoxycholic acid,cinnamic aldehyde,bile acids,cinnamic acid,and ginsenosides.The results ofpathway enrichment analysis showed that the mechanism of action of Shexiang Baoxin Pill in the treatment of type 2 diabetes andcoronary heart disease in treating T2DM and CHD might be related to the inhibition of inflammatory response and oxidative stress.ConclusionShexiang Baoxin Pill could play a role in treating CHD and T2DM through multiple components,multiple targets andmultiple pathways,which provided a certain theoretical basis for the clinical application and further research of Shexiang BaoxinPill.Keywords Shexiang Baoxin Pill；type 2 diabetes mellitus；coronary heart disease；homo-therapy for heteropathy；networkpharmacology 基金项目国家自然科学基金项目（82073981）作者简介朱子凡，硕士研究生，研究方向：中药化学与分析，Tel：[phone]，Email：通信作者柳润辉，博士，教授，研究方向：天然产物活性成分研究、中药复方药效物质基础及作用机制研究，Email： 药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024173 2 型糖尿病（T2DM）是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，主要是由于胰岛素分泌不足而导致的空腹血糖升高1。冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD，简称冠心病）是一种常见的心血管疾病，主要是由于冠状动脉的粥样性硬化引起的血管阻塞或管腔狭窄，从而导致心肌缺血或缺氧性坏死，进而影响心脏功能2。近年来，T2DM 的患病人数不断增加。据相关不完全统计，预计到 2045 年，全球 T2DM 患病人数将增加至 7.83 亿，已成为全球关注的重要人类问题之一3。目前，我国 60 岁以上的老年人中 T2DM 患病率超过 20%，其中心血管疾病是最常见的并发症，而 CHD 则是 T2DM 患者最常见的致残或致死原因4,5。有研究表明，T2DM患者发生心血管疾病的概率是非 T2DM 人群的24 倍，葡萄糖耐受量受损是影响 CHD 进展的重要因素6。由此可见，T2DM 与 CHD 相互影响，相互促进。中药复方制剂麝香保心丸源于宋代太平惠民和剂局方中治疗“寒闭证”的经典名方苏合香丸，由戴瑞鸿教授在 1972 年改良而来。麝香保心丸已在临床应用 40 余年，方中麝香通窍温阳、活血化瘀为君药；苏合香辟秽通窍、人参扶正益气为臣药；牛黄开窍醒神、肉桂助阳通脉、蟾酥开窍止痛为佐药；冰片开窍醒神为使药。全方寒温并用、通补兼施、益气强心，主要用于治疗气滞血瘀所致的胸痹，症见心前区疼痛固定不移，心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死等7-9。目前临床上将麝香保心丸与基础西药中的降糖药联合应用，表现出比单用降糖药更好的血糖调节效果10，还可以降低患者血清胆固醇水平11，显著降低心血管事件发生率12。但目前关于麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 共同作用机制的研究相对不足。本研究旨在通过运用网络药理学方法，探索麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的共同作用机制，为今后的研究和应用提供理论依据。1资料和方法 1.1 麝香保心丸化学成分与作用靶点筛选运用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中药成分数据库（TCMID）、中医药百科全书数据库（ETCM）和 BATMAN-TCM 数据库，以“人工麝香、人参提取物、人工牛黄、苏合香、蟾酥、肉桂、冰片”为关键词，检索麝香保心丸的化学成分。将口服生物利用度（OB）20%、类药性（DL）0.1，同时文献报道具有确切活性的化合物，以及本课题组前期研究鉴定的入血成分，均视为麝香保心丸的活性化合物。取 BATMAN-TCM中 score48、TCMID 中 score400、ETCM 中score0.8 的靶点，同时将仅有 1 个成分对应的靶点去除，筛选得到麝香保心丸的潜在作用靶点，然后通过 Uniprot 数据库规范靶点蛋白的基因名。1.2 T2DM 和 CHD 靶点收集在 DisGeNET 数据库和 GeneCards 数据库中以“type 2 diabetes mellitus”和“coronary heart disease”为关键词筛选出 T2DM 和 CHD 的相关靶点，为获得与疾病相关度更高的靶点，将 GeneCards 数据库中 score10 的靶点去除。1.3 麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 交集靶点获取绘制麝香保心丸组方中筛选出的化合物靶点、T2DM 相关靶点和 CHD 相关靶点的 Venn 图，取三者交集，得到麝香保心丸同时治疗 T2DM 和CHD 的潜在作用靶点。1.4 药物-成分-靶点网络图的构建运用 Cytoscape 3.8.2 软件构建麝香保心丸发挥“异病同治”作用的“药物-成分-靶点”网络图，运用“Network Analyzer”功能进行分析，其中节点代表药物、成分、靶点，边代表药物与成分、成分与靶点之间的关系。1.5 蛋白-蛋白互作（PPI）网络图的构建与核心靶点分析运用 STRING 数据库，导入“药物-疾病”交集靶点，物种限制为“人”，构建 PPI 网络图，然后将STRING 数据库得到的数据导入 Cytoscape 3.8.2软件进行网络分析，依据度值筛选出核心靶点。1.6 GO 功能富集分析和 KEGG 通路富集分析运用 DAVID 在线数据库导入交集靶点进行GO 功能富集分析和 KEGG 通路富集分析，研究麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 可能靶点的潜在关键生物学过程和相关通路。2结果 2.1 麝香保心丸化学成分和潜在靶点通过 TCMSP、TCMID、ETCM 和 BATMAN-TCM 数据库共检索得到 2 535 个化学成分，以OB20%、DL0.1，文献报道具有确切活性的化合物，以及本课题组前期研究鉴定的入血成分，并以 BATMAN-TCM 中 取 score48；TCMID 中 取score400；ETCM 中取 score0.8，同时将仅有1 个成分对应的潜在靶点去除为标准，共筛选出七味中药的 108 个活性成分，对应 451 个靶点。药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 174Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024 2.2 药物与疾病交集靶点 Venn 图在 DisGeNET 和 GeneCards 数据库中共检索筛选得到 T2DM 相关靶点 5 777 个，CHD 相关靶点 3 433 个。利用 Venn 图将麝香保心丸预测筛选出的活性成分潜在靶点与疾病靶点作交集，得到麝香保心丸作用于 T2DM 和 CHD 的潜在共同靶点229 个（图 1）。8522291811886麝香保心丸3 0962 334CHDT2DM图 1麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的靶点 Venn 图 2.3 药物-成分-靶点网络图构建运用 Cytoscape 3.8.2 软件构建“药物-成分-靶点”网络图，网络中共有 337 个节点，其中药物7 个、活性成分 101 个、靶点 229 个。其中绿色代表麝香保心丸组方中的 7 味中药，蓝色代表活性成分，红色代表作用于疾病的靶点。根据度值大小筛选贡献较大的活性成分，其中鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、肉桂醛、胆汁酸、人参皂苷 Rh2、人参皂苷Rb1、肉桂酸等活性成分排名靠前，可能是麝香保心丸发挥治疗 T2DM 和 CHD 作用的主要贡献成分（图 2）。2.4 PPI 网络图构建将麝香保心丸 229 个交集靶点导入 STRING数据库中，并利用 Cytoscape 3.8.2 软件对 PPI 图进行可视化分析（图 3）。根据度值由大到小对节点进行筛选，选取排名前 10 的潜在核心靶点，分别是胰岛素（INS）、白蛋白（ALB）、蛋白激酶 B（Akt1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、环腺苷酸反应元件结合蛋白 1（CREB1）、白细胞介素-1（IL-1）、丝裂原活化蛋白激酶 3（MAPK3）、过氧化物酶体增生激活受体（PPARG），这些靶点可能是麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的关键核心靶点。2.5 GO 功能富集分析将麝香保心丸 229 个交集靶点导入 DAVID 在线数据库进行 GO 功能富集分析，以 P0.05 为筛选标准，共筛选出生物过程（BP）724 条、细胞成分（CC）112 条、分子功能（MF）208 条，分别选取前10 条绘制气泡图（图 4）。BP 主要涉及对外源性刺激的反应、炎症反应、基因表达的正调控等过程；CC 主要涉及质膜、电压门控钙通道复合物、神经元细胞体等过程；MF 主要涉及 RNA 聚合酶转录因子活性、配体激活序列特异性 DNA 结合、类固醇结合、氧化还原酶活性等过程。2.6 KEGG 通路富集分析通过 KEGG 通路富集分析 229 个交集靶点，以 P0.05 为筛选标准，共得到麝香保心丸治疗T2DM 和 CHD 的 188 条信号通路，选取排名前20 的绘制气泡图（图 5）。cAMP 信号通路、cGMP-图 2药物-成分-靶点网络图 药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024175 PKG 信号通路、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路、Toll 样受体信号通路、TNF 信号通路、钙信号传导通路等可能在麝香保心丸治疗 T2DM 和CHD 中发挥重要作用。图 3PPI 网络图 对外源性剌激的反应7.510.020.012.517.515.0炎症反应腺苷酸环化酶活性的激活对脂多糖的反应基因表达的正向调控细胞间信号传导细胞质钙离子浓度的正调节对乙醇的反应质膜的组成部分质膜电压门控钙通道复合体神经元细胞体细胞表面突触突触前膜的组成部分突触后膜的组成部分线粒体膜酶结合类固醇结合相同的蛋白质结合氧化还原酶活性蛋白质结合血红素结合受体结合高压门控钙通道活性腺苷酸环化酶激活G蛋白偶联受体信号通路IL-8的正向调节线粒体呼吸链复合物细胞色素C氧化酶活性RNA聚合酶转录因子活性，配体激活的序列特异性DNA结合BPCCMF17.512.510015015.010.057.550计数log10(P 值)图 4GO 功能富集分析 药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 176Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024 3讨论中医将以多饮、多食、多尿、身体消瘦为主要特征的 T2DM 归结为“消渴症”范畴，以气阴两虚和阴虚内热为主要病机13。CHD 以气虚血瘀为主要病机，虚证多以阳虚、气虚、气阴两虚为主，实证多以气滞血瘀、痰凝寒浊为主14。中药复方制剂麝香保心丸作为中医经典名方“苏合香丸”的发展延续，是我国目前最常用的芳香温通类药物，为益气活血剂，临床上广泛应用于治疗心血管疾病15。由于 T2DM 与 CHD 均有“气阴两虚”表型，故现临床上将麝香保心丸用于治疗 T2DM 比单用西药进行基础治疗表现出更好的控制血糖、促进心功能恢复、改善糖尿病患者微循环障碍、降低血液粘度等作用15,16。虽然麝香保心丸在治疗 T2DM 和 CHD方面具有良好的临床疗效，但其“异病同治”的作用机制尚不明确。本研究主要运用网络药理学方法，探讨麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的潜在作用机制。本研究运用网络药理学分析方法共筛选得到麝香保心丸的 101 个活性成分和“异病同治”T2DM和 CHD 的共同靶点 229 个。其中人参总皂苷提取物是麝香保心丸的臣药，文献报道其具有抑制 IL-1等炎性因子的表达17，调节线粒体能量代谢和糖脂代谢，改善胰岛素抵抗、抑制心肌细胞凋亡18的作用，人参皂苷 Rg1、Rb1 可通过抑制 IL-6、IL-1、TNF-等炎症因子的表达，减轻肝脏损伤和胰岛素抵抗19，缓解心肌损伤20。已有研究表明，肉桂提取物可以减少氧化应激，保护胰岛 细胞，增加胰岛素分泌21，改善血脂异常22，减轻糖尿病心肌并发症症状。肉桂中的有效成分肉桂醛23可通过自噬途径减轻缺氧复氧导致的 H9C2 心肌细胞的损伤，抑制自噬水平，增强心肌细胞活力。肉桂酸24则能通过激活 PI3K/Akt/FoxO1 信号通路，降低db/db 小鼠空腹血糖水平、调节血脂、改善胰岛素抵抗。牛黄中的有效成分熊去氧胆酸可增加肝脏能量消耗、改善线粒体功能和胆汁酸代谢，减少甘油三酯（TG）和 FFA，改善糖脂代谢25。由此可见，麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 可能是其多个活性成分共同发挥作用的结果。绘制 PPI 网络图，根据度值分析得到排名前10 的 核 心 靶 点，INS、ALB、Akt1、IL-6、TNF、CREB1、IL-1、MAPK3、PPAGR、ACTB 是麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的潜在核心靶点。研究表明，促炎细胞因子和炎症相关核转录因子与胰岛素分泌受损有关，可能会诱导 T2DM 的发生26，例如，IL-6 被认为可能与胰岛素抵抗和 细胞功能障碍有关27。此外，有研究表明，在血管生物学中，IL-6 还可能与动脉粥样硬化形成相关的成纤维细胞和内皮细胞分泌有关28。因此，抑制 IL-6 炎症 醛固酮调节钠重吸收恰加斯病肿瘤坏死因子信号通路胆碱能突触非酒精性脂肪肝流体剪切应力和动脉粥样硬化心肌细胞中的肾上腺素信号传导脂质与动脉粥样硬化卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染人类巨细胞病毒感染钙信号通路阿尓茨海默病51015C型凝集素受体信号通路AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症中的作用Toll样受体信号通路cAMP信号通路cGMP-PKG信号通路化学致癌作用-受体激活人类免疫缺陷病毒1型感染神经活性配体-受体相互作用2820122030402416计数log10(P 值)图 5KEGG 通路富集分析 药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024177 因子的激活能有效改善胰岛素抵抗，缓解动脉粥样硬化。有研究表明，PPARG（即 PPAR）是一种过氧化物酶体增殖受体，是配体激活受体，参与能量稳态调节，其在脂肪组织、脾脏和大肠中的表达最高，主要表现为调节脂肪生成、脂质和葡萄糖代谢以及炎症途径，因此，激活 PPARG 受体不仅可以改善胰岛素敏感性，还可以调节血管生成29。ACTB是一种-肌动蛋白，是重要的细胞骨架蛋白，可以通过调节内皮 NO 合酶活性改变 NO 产生，从而导致内皮功能障碍，这被认为可能是导致 CHD 的潜在作用机制30。同时有研究表明，ACTB 是与 T2DM风险有关的一种可靠的基因蛋白31。由此可见，麝香保心丸通过作用于多个靶点发挥“异病同治”T2DM 和 CHD 的治疗作用。GO 生物功能分析发现，麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的潜在调控生物过程，主要涉及炎症反应、基因表达的正调控、对脂多糖的反应、酶结合、蛋白质结合、受体结合、电压门控钙通道复合物等生物过程。KEGG 通路富集分析发现，麝香保心丸治疗 T2DM 和 CHD 的通路主要富集在脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路、TNF 信号通路、Toll 样受体信号通路、cGMP-PKG 信号通路等信号通路。晚期糖基化终产物（AGEs）是游离还原性糖和蛋白质、脂质、核酸之间非酶促糖化反应的结果，主要发生于持续高血糖状态的患者体内，属于有害分子，AGEs 会与其晚期糖基化终产物受体（RAGE）发生非特异性作用32，产生氧化应激，导致促炎细胞因子产生和炎症反应，从而干扰细胞内信号，导致胰岛素抵抗33。有研究表明，AGE 水平升高与动脉壁硬度增加、冠状动脉疾病等心血管风险有关，与T2DM 患者冠状动脉粥样硬化的严重程度和心血管事件的发生有关，这主要是因为 AGE 诱导的血管和心肌蛋白交联会降低血管弹性和心肌灵活性，导致血管壁柔韧性降低，血管和心肌僵硬以及影响细胞内皮功能，最终导致 CHD34。Toll 样受体（TLRs）属于炎症小体，主要有 2 个亚型：在其外域中具有多个半胱氨酸簇的 TLR（mccTLRs）；在其外域中具有单个半胱氨酸簇的 TLR（sccTLRs）35。动脉粥样硬化主要是由慢性炎症引起的血管壁结构和功能异常，TLR 信号通路的激活参与动脉粥样硬化的炎症过程，其中 TLR2 和 TLR4 在动脉硬化过程中上调使 CHD 进一步加剧36。胰岛素抵抗是 T2DM 的主要症状之一，起因之一是肥胖，脂肪组织分泌各种激素和细胞因子，在代谢应激的作用下，TLR4 信号传导的激活会引起免疫细胞释放促炎因子，使脂肪组织中的巨噬细胞聚集极化为M1 和 M2 亚型，导致慢性低度炎症，干扰代谢组织中的胰岛素信号传导，进而发展成 T2DM37。cAMP 是一种单磷酸腺苷，由腺嘌呤、核糖以及磷酸基团组成，是细胞内的第二信使分子。cAMP 信号通路主要包括 cAMP 合成环化酶、降解磷酸二酯酶（PDE）和 cAMP 效应，主要来源是细胞质膜上的跨膜腺苷酸环化酶（tmACs）和细胞内的可溶性腺苷酸环化酶（sAC），负责激素诱导的肝糖原分解38，可刺激胰岛素分泌，是胰岛素依赖性 cAMP 信号通路39。蛋白激酶 A（PKA）是主要的 cAMP 效应靶标，cAMP 水平升高和 PKA 激活可调节内皮屏障稳态，促进血管舒张40。上述分析结果表明，麝香保心丸发挥治疗 T2DM 和 CHD 的作用是方中的多种化学成分作用于多个信号通路的结果，主要涉及氧化应激和炎症反应。4结论“异病同治”治疗思想是中医对黄帝内经“同病异治”传统理论的继承与发展，目前临床应用广泛，但相关作用机制尚不明确41。本文运用网络药理学方法研究发现，麝香保心丸“异病同治”T2DM 和 CHD 的靶点和信号通路主要涉及炎症反应和氧化应激，与目前关于 T2DM 和 CHD 的相关作用机制研究相符，证实麝香保心丸通过多成分、多靶点、多通路发挥治疗 T2DM 和 CHD 的共同作用。研究结果为麝香保心丸的临床应用及进一步实验验证研究提供了理论依据。【参考文献】SATIN L S,SOLEIMANPOUR S A,WALKER E M.Newaspects of diabetes research and therapeutic developmentJ.Pharmacol Rev,2021,73（3）：1001-1015.1 HUANG X Y,CHU Y,REN H,et al.Antioxidation function ofEGCG by activating Nrf2/HO-1 pathway in mice with coronaryheart diseaseJ.Contrast Med Mol Imaging,2022,2022：1-8.2 SUN H,SAEEDI P,KARURANGA S,et al.IDF DiabetesAtlas:Global,regional and country-level diabetes prevalenceestimates for 2021 and projections for 2045J.Diabetes ResClin Pract,2022,183：109119.3 TIAN X,GAO Y,ZHONG M,et al.The association betweenserum Sestrin2 and the risk of coronary heart disease in patientswith type 2 diabetes mellitusJ.BMC Cardiovas Disord,2022,22（1）：1-8.4 CAI X L,SHEN J,YE B Q,et al.Characteristics,treatmentpatterns,and glycemic control of older type 2 diabetes mellitus5 药学实践与服务2024 年 4 月 25 日第 42 卷第 4 期 178Journal of Pharmaceutical Practice and Service，Vol.42，No.4，April 25，2024 patients in ChinaJ.Chin Med J,2021,134（23）：2893-2895.KATSIKI N,BANACH M,MIKHAILIDIS D P.Is type 2diabetes mellitus a coronary heart disease equivalent or not?Donot just enjoy the debate and forget the patient!J.Arch MedSci,2019,15（6）：1357-1364.6 钟钰灵.基于网络药理学的麝香保心丸治疗冠状动脉微循环疾病的机制研究 D.桂林:桂林医学院,2022.7 叶健,李凌燕,席鑫,等.麝香保心丸基于 miR-144-3p/SLC7A11 通路减轻心肌细胞铁死亡的机制研究 J.中国中西医结合杂志,2022,42（11）：1335-1340.8 李芃琪,信琪琪,袁蓉,等.麝香保心丸调控冠心病血管新生的研究进展 J.中国实验方剂学杂志,2022,28（14）：242-253.9 侯志杰.麝香保心丸治疗冠心病合并 2 型糖尿病患者 55 例临床观察 J.医学理论与实践,2014,27（20）：2701-2702.10 费震宇,徐玫,陈宇明,等.麝香保心丸对 2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/肌酐比值的影响 J.上海医药,2020,41（10）：23-25.11 李勇萍,杜从云,刘桃喜.麝香保心丸对冠心病伴糖尿病患者发生心血管临床事件的影响分析 J.中西医结合心血管病电子杂志,2018,6（18）:163,166.12 华姞安,孟靓,孟智睿,等.中成药治疗 2 型糖尿病用药规律及作用靶点分析 J.世界中医药,2023,18（5）：692-698,703.13 卢李娜,郑娴.从气虚血瘀论治冠心病的研究进展 J.实用中医内科杂志,2023,37（4）：38-41.14 中国医师协会中西医结合医师分会心血管病专业委员会,国家中医心血管病临床医学研究中心.麝香保心丸治疗冠心病专家共识 J.中国中西医结合杂志,2022,42（7）：782-790.15 李桂梅,谢秀峰.麝香保心丸配合强化抗血小板治疗对急性心肌梗死合并糖尿病患者疗效研究 J.创伤与急危重病医学,2020,8（6）：426-430.16 郭施勉,楚英杰.人参皂苷 Rg1 对冠心病大鼠心肌细胞凋亡的影响及机制研究 J.中西医结合心脑血管病杂志,2021,19（23）：4054-4059.17 ZHOU P,XIE W J,HE S B,et al.Ginsenoside Rb1 as an anti-diabetic agent and its underlying mechanism analysisJ.Cells,2019,8（3）：204.18 FAN X,ZHANG C,NIU S,et al.Ginsenoside Rg1 attenuateshepatic insulin resistance induced by high-fat and high-sugar byinhibiting inflammationJ.Eur J Pharmacol,2019,854：247-255.19 CHANG X,ZHANG T,ZHANG W,et al.Natural drugs as atreatment strategy for cardiovascular disease through the regula-tion of oxidative stressJ.Oxidative Med Cell Longevity,2020,2020：5430407.20 LI W,QIAO J,LIN K,et al.Ethyl-acetate fraction from a cinna-mon-cortex extract protects pancreatic -cells from oxidativestress damageJ.Front Pharmacol,2023,14：1111860.21 NAIR A,PREETHA RANI M R,SALIN RAJ P,et al.Cinnamicacid is beneficial to diabetic cardiomyopathy via its cardiopro-tective,anti-inflammatory,anti-dyslipidemia,and antidiabeticpropertiesJ.J Biochemi Molecular Toxicol,2022,36（12）：e23215.22 王笑,张恒,李媛媛,等.肉桂醛预处理对 H9C2 心肌细胞缺23氧复氧损伤后自噬的影响 J.中药药理与临床,2021,37（3）：30-34.赵丹,王明慧,张程斐,等.肉桂酸对 db/db 小鼠肝脏 PI3K/AKT/FoxO1 信号通路的影响 J.世界科学技术（中医药现代化）,2021,23（10）：3613-3620.24 CHEN Y S,LIU H M,LEE T Y.Ursodeoxycholic acid regu-lates hepatic energy homeostasis and white adipose tissuemacrophages polarization in leptin-deficiency obese mice J.Cells,2019,8（3）:253.25 LI D D,ZHONG J X,ZHANG Q R,et al.Effects of anti-in-flammatory therapies on glycemic control in type 2 diabetesmellitusJ.Front Immunol,2023,14：1125116.26 AKBARI M,HASSAN-ZADEH V.IL-6 signalling pathwaysand the development of type 2 diabetesJ.Inflammopharmacol,2018,26（3）：685-698.27 RIDKER P M,RANE M.Interleukin-6 signaling and anti-inter-leukin-6 therapeutics in cardiovascular diseaseJ.Circ Res,2021,128（11）：1728-1746.28 WAGNER N,WAGNER K D.Pharmacological utility of PPARmodulation for angiogenesis in cardiovascular diseaseJ.IntMol Sci,2023,24（3）：2345.29 JIN J L,ZHU C,WANG J X,et al.The association betweenACTB methylation in peripheral blood and coronary heartdisease in a case-control studyJ.Front Cardiovasc Med,2022,9：972566.30 BOUTCHUENG-DJIDJOU M,BELLEAU P,BILODEAU N,et al.A type 2 diabetes disease module with a high collectiveinfluence for Cdk2 and PTPLAD1 is localized in endosomesJ.PLoS One,2018,13（10）：e0205180.31 WAGHELA B N,VAIDYA F U,RANJAN K,et al.AGE-RAGE synergy influences programmed cell death signaling topromote cancerJ.Mol Cell Biochem,2021,476（2）：585-598.32 SHEN C Y,LU C H,WU C H,et al.The development ofMaillard reaction,and advanced glycation end product（AGE）-receptor for AGE（RAGE）signaling inhibitors as novel ther