色酮_香豆素-查耳酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展_薛华.pdf

第 3 期收稿日期:20220716作者简介:薛华，女，讲师，主要研究方向为药物合成与检测。通信作者:张立新，主治医师，执业药师，主要从事临床中医内科工作。色酮/香豆素查耳酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展薛华，张立新*(石家庄冀联医学中等专业学校，河北 石家庄050071)摘要:据统计，近年来癌症的发病和死亡人数呈不断上升之势。仅 2020 年，全球新增约 1 930 万癌症患者，约 1 000 万人因此丧命。如这一趋势不能得到有效遏制，到 2040 年，全球将新增 2 950 万癌症患者，1 630 万人将死于癌症。抗肿瘤药物尽管仍是治疗癌症不可或缺的武器，但耐药性的产生使得现有药物已不能满足患者的需求。因此，开发新型抗肿瘤药物迫在眉睫。色酮、香豆素和查耳酮类化合物广泛存在于自然界，具有包括抗肿瘤在内的多种生物活性。将色酮/香豆素与查耳酮杂合到一个分子中所形成的杂合体可同时与肿瘤细胞的多个作用靶点结合，具有提高抗肿瘤活性和克服耐药性的潜力。因此，色酮/香豆素查耳酮杂合体是潜在的抗肿瘤药物候选物。本文将归纳自 2012 年以来所发展的具有抗肿瘤活性的色酮/香豆素查耳酮杂合体，并探讨其构效关系和作用机制。关键词:色酮;香豆素;查耳酮;杂合体;抗肿瘤;构效关系中图分类号:TQ461文献标识码:A文章编号:1008021X(2023)03006904esearch Progress on Antitumor Activity of Chromone/CoumarinChalcone HybridsXue Hua，Zhang Lixin*(Shijiazhuang Jilian Medical Secondary School，Shijiazhuang050071，China)Abstract:The incidence and death toll of cancer have been rising in recent yearsIn 2020，there were around 193 million newcancer cases worldwide，and about 10 million patients diedIf this trend continues，the morbidity and mortality of cancer areprojected to increase to over 295 million new cancer cases and 163 million cancerrelated deaths by 2040The antitumor drugsare indispensable weapons for the treatment of cancer，but the emergence of drug resistance makes the existing drugs unable tomeet the needs of patientsTherefore，it is urgent to develop new antitumor drugsChromones，coumarins and chalcones widely existin nature and have a variety of biological activities，including antitumorCombination of chromone/coumarin and chalcone into onemolecule can act on multiple targets in cancer cells at the same time，which has the potential to improve antitumor activity andovercome drug resistanceTherefore，the chromone/coumarinchalcone hybrids are potential candidatese for antitumor drugsThispaper will summarize the chromone/coumarin chalcone hybrids with antitumor activity developed since 2012，with specialemphasis on the structureactivity relationships and mode of actionKey words:chromone;coumarin;chalcone;hybrid compounds;anticancer;structureactivity relationship癌细胞具有无限增殖、可转化和易转移等三大特点，不仅可侵入周围正常组织而且可经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分12。癌症的类型超过 100 种，全球 1/5 的人会在其一生中罹患癌症34。近年来癌症的发病和死亡人数呈不断上升之势，其中，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌占新发癌症总数的 60%以上5。仅 2020 年，全球新增约 1 930 万癌症患者，约1 000 万人因此丧命3。如这一趋势不能得到有效遏制，到2040 年，全球将新增 2 950 万癌症患者，1 630 万人将死于癌症6。过去 40 年，我国的癌症负担显著增加，死于癌症的比例从 19731975 年的 101%上升至 2015 年的 242%7。另外，国家癌症中心2019 年发布的国家癌症统计数据显示，我国每年有 300 多万例新发癌症，约 200 多万例死亡，每分钟被诊断出癌症的患者高达 75 例8。癌症并非不治之症，大多数癌症经过适当的治疗可以延长寿命、缓解痛苦，三分之一的癌症是可以治愈的9。其中，抗肿瘤药物是治疗肿瘤不可或缺的武器。然而，抗肿瘤药物不仅普遍存在较强的毒副作用，而且由于某些肿瘤细胞基因产生变异使得肿瘤细胞对抗肿瘤药敏感性呈逐年下降之势1011。目前，肿瘤耐药和毒副作用已成为肿瘤治疗失败的主要原因，使得现有药物已不能满足患者的需求。因此，开发新型抗肿瘤药物势在必行。色酮、香豆素和查耳酮(图 1)类化合物是常见的天然产物，广泛存在于植物中，具有毒副作用小、生物活性广等诸多优点1214。其中，色酮和香豆素为同分异构体。作用机制研究结果表明，色酮、香豆素和查耳酮类化合物可通过调节多种信号通路抑制肿瘤细胞增殖，对多种药敏型和耐药型肿瘤细胞具有良好的体内外活性1517。研究发现，将色酮/香豆素与查耳酮杂合到一个分子中所形成的杂合体可同时与肿瘤细胞的多个作用靶点结合，具有提高抗肿瘤活性、减少毒副作用和克服耐药性的潜力1820。因此，色酮/香豆素查耳酮杂合体已成为寻找新型抗肿瘤药物候选物的热点。图 1色酮、香豆素和查耳酮的化学结构近年来，药物化学家有针对性地设计、合成了多个系列色酮/香豆素查耳酮杂合体，并评价它们的抗肿瘤活性。其中的某些杂合体具有良好的活性，值得进一步研究。本文将归纳自2012 年以来所发展的具有抗肿瘤活性的色酮/香豆素查耳酮杂合体，并探讨其构效关系和作用机制。1香豆素/色酮查耳酮杂合体香豆素/色酮查耳酮杂合体111111 的化学结构见图 2。96薛华，等:色酮/香豆素查耳酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展DOI:10.19319/ki.issn.1008-021x.2023.03.014山东化工图 2香豆素/色酮查耳酮杂合体111111 的化学结构香豆素查耳酮杂合体1 1(半数抑制浓度 IC50:1 62 1978 mol/L)具有潜在的抗 H4IIE 和 HepG2 肿瘤细胞活性，且构效关系显示，向脲的对位()引入卤素或含卤素取代基对活性有利，而对位为供电子基或者将取代基移至脲的间位对活性不利21。其中，代表物1ad1ad(IC50:162902 mol/L)的抗 H4IIE 和 HepG2 肿瘤细胞活性与索拉非尼(IC50:345 和752 mol/L)相当。杂合体1a1a(IC50:2149 mol/L)对正常CHO 细胞的毒性略低于索拉非尼(IC50:2018 mol/L)，且作用机制研究结果表明，此杂合体可通过阻滞 H4IIE 细胞周期在 S期和诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤活性。因此，杂合体1a1a 可作为先导物进一步研究。香豆素查耳酮杂合体2 2(IC50:10 mol/L)具有优秀的抑MCF7，MDAMB436，MDAMB231 和 BT20 乳腺癌细胞活性且对正常 MCF10A 乳腺细胞(IC50:50 mol/L)未显示出任何毒性22。作用机制研究发现，该杂合体对真核延伸因子 2激酶(eEF2K)具有极强的抑制作用且可阻滞乳腺癌细胞的 G1和 G2 期。在 MDAMB231 乳腺癌移植小鼠模型中，杂合体2 2(20 mg/kg，腹腔注射，连续给药 4 周)可抑制75%的肿瘤生长且对小鼠的饮食习惯、行为和感知未造成任何负面影响，也未观察到任何体内毒性。总之，优秀的体内外活性加之良好安全性使得杂合体2 2 可作为临床前候选物进一步深入研究。香豆素查耳酮杂合体3a3a，b b(IC50:065 109 mol/L)的抗 HepG2 和 K562 肿瘤细胞活性优于顺铂(IC50:256 和202 mol/L)、康普瑞汀(IC50:340 和 346 mol/L)和阿霉素(IC50:4 93 和 2 96 mol/L)，且 二 者(IC50:292 7 和3309 mol/L)对 WI38 正常细胞的细胞毒性较低2326。构效关系研究结果表明，将查耳酮结构片段的苯环用吡唑代替并不能提高抗肿瘤活性27。作用机制研究发现，这类杂合体可激活半胱氨酸蛋白酶 3 和 9、下调 Bcl2、上调 Bax 蛋白表达水平和阻滞肿瘤细胞的 G2/M 期，进而发挥抗肿瘤活性23。含有哌啶结构片段的香豆素查耳酮杂合体4 4(半数生长抑制浓度 GI50:10 和753 mol/L)具有潜在的抗 MCF7 和 MDAMB231 乳腺癌细胞活性，且抗 MCF7 活性与阿霉素(GI50:10 mol/L)和他莫昔芬(GI50:10 mol/L)相当28。在 MCF7 乳腺癌移植小鼠模型中，杂合体4 4(5 mg/kg，腹腔注射，连续给药 5 周)可抑制 312%的肿瘤生长。尽管体内活性略弱于他莫昔芬(5 mg/kg，腹腔注射，连续给药 5 周，抑制率为 479%)，但该杂合体仍值得进行更多的临床前研究。香豆素查耳酮杂合体5a5a，b b(IC50:360 和 391 mol/L)的抗 HCT116 肿瘤细胞活性是黄腐醇(IC50:2760 mol/L)的约 7倍29。作用机制研究结果表明，杂合体5a5a 可通过下调 Trx 的表达、诱导活性氧积累、抑制肿瘤细胞转移、消除肿瘤细胞的集落形成能力和激活线粒体凋亡途径发挥抗肿瘤活性。香豆素查耳酮杂合体6a6a，b b(IC50:3664 mol/L 和 41147 mol/L)具有广谱抗 CT26，HT29，OVCA，A549 和 MCF7肿瘤细胞活性，且二者可通过在肿瘤细胞体外产生活性氧导致07SHANDONG CHEMICAL INDUSTY2023 年第 52 卷第 3 期肿瘤细胞死亡30。在 CT26 移植小鼠模型中，杂合体6a6a，b b(10 mg/kg/周，腹腔注射)分别可抑制 657%和 354%的肿瘤生长且对小鼠肝脏和肾脏未显示出任何毒性。基于此，杂合体6a6a可作为候选物进行深入的临床前研究。香豆素查耳酮杂合体 S009131(7 7，IC50:47 和 76 mol/L)显示出潜在的抑 C33A 和 HeLa 肿瘤细胞活性，且作用机制研究结果表明，该杂合体可通过阻滞细胞周期于 G2/M 期和上调p53 诱导细胞凋亡3132。在 HeLa 移植小鼠模型中，杂合体S009131(100 mg/kg，口服，连续给药 15 d)可抑制65%的肿瘤生长且未显示出明显的毒性，体内活性略优于阿霉素(2 mg/kg，腹腔注射，抑制率58%)。在连续给药 51 d 后，小鼠的存活率为 833%，与阿霉素(2 mg/kg，腹腔注射，存活率为833%)相当。醚连接 的 香 豆 素查 耳 酮 杂 合 体 8a8a，b b(IC50:2 05 505 mol/L)具有良好的抗 HepG2 和 A549 肿瘤细胞活性，活性高于环磷酰胺(IC50:1457 和30 mol/L)33。构效关系研究结果表明，用卤素取代甲氧基将导致活性大幅降低33;用酰胺或嘧啶酮代替醚连接对活性不利3436，但 1，2，3三氮唑可用来做连接子37。其中，杂合体9 9(IC50:053426 mol/L)具有良好的抗 HuCCA1，HepG2 和 MOLT3 肿瘤细胞活性37。色酮查耳酮杂合体10a10a，b b(IC50:116665 mol/L 和 235697 mol/L)具有潜在的抗 HCT116，MCF 7，THP 1 和NCIH322 肿 瘤 细 胞 活 性38。其 中，杂 合 体 10a10a(IC50:234 mol/L)的抗 MCF7 活性与顺铂(IC50:212 mol/L)相当，而杂合体10b10b(IC50:235 mol/L)的抗 HCT116 活性与 5氟尿嘧啶(IC50:234 mol/L)相当。色酮查耳酮杂合体11a11a，b b(IC50:5064 mol/L)具有良好的抗 B16 和 L1210 肿瘤细胞活性，可作为先导物进一步优化39。2结束语色酮、香豆素和查耳酮类化合物广泛存在于自然界中，可与肿瘤细胞中的多种受体、酶和蛋白质相结合，具有良好的抗肿瘤活性。值得一提的是，色酮/香豆素查耳酮杂合体具有提高抗肿瘤活性、减少毒副作用和克服耐药性的潜力，已成为寻找新型抗肿瘤药物候选物的热点。近年来，药物化学家设计、合成并评价了多个系列色酮/香豆素查耳酮杂合体的抗肿瘤活性，发现了若干苗头化合物，如杂合体2 2、4 4、6a6a 和7 7 具有良好的体内外抗肿瘤活性和低体内毒性，可作为临床前候选物进行深入评价。与色酮查耳酮杂合体相比，香豆素查耳酮杂合体通常显示出更高的抗肿瘤活性，故今后的研究重点可集中在香豆素查耳酮杂合体。对香豆素查耳酮杂合体而言，向香豆素母核的 C3，C4 和 C6 位引入查耳酮结构单元对活性有利;向香豆素和查耳酮之间引入连接子似乎对活性不利，但向香豆素或查耳酮母核引入适当的取代基则可提高抗肿瘤活性。参考文献 1 ECKELMAHAN K，LATE A，KOLONIN M GAdiposestromal cell expansion and exhaustion:mechanisms andconsequences J Cells，2020，9(4):e863 2XIONG Y L，WANG L，FENG Y，et alFlexibility in metabolism bestows tenacious viability on cancer J LifeSciences，2018，208:2025 3The International Agency for esearch on Cancer(IAC)Latest global cancer data:Cancer burden rises to 193 millionnew cases and 100 million cancer deaths in 2020 EB/OL(20201215)20220620 https:/wwwiarcwhoint/wpcontent/uploads/2020/12/pr292_Epdf 4SIEGEL L，MILLE K D，FUCHS H E，et al CancerStatistics，2021J CA:A Cancer Journal for Clinicians，2021，71(1):733 5SIEGEL L，MILLE K D，FUCHS H E，et al CancerStatistics，2022J CA:A Cancer Journal for Clinicians，2022，72(1):733 6International Agency for esearch on CancerCancer TomorrowEB/OL 2022 06 20 https:/gco iarc 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