疼痛干预在急性心肌梗死中的综合效应.pdf

第4 1卷第1期2024年2 月本文引用：江永正，梁天乐，贾辛未。疼痛干预在急性心肌梗死中的综合效应 J医学研究与教育，2 0 2 4,4 1(1):2 7-33.DOI:10.3969/j.issn.1674-490X.2024.01.004.医学研究与教育Medical Research and EducationVol.41 No.1Feb.,2024临床医学疼痛干预在急性心肌梗死中的综合效应江永正，梁天乐，贾辛未？（1.徐州市贾汪区人民医院心血管内科，江苏徐州2 2 10 11；2 河北大学附属医院心血管内科，河北保定0 7 10 0 0)摘要：急性心肌梗死作为冠状动脉疾病最严重的情况常伴有剧烈的胸痛，疼痛不仅降低了患者的治疗依从性，而且通过增加心肌耗氧、加重心脏负荷、诱发冠状动脉血管痉挛加重病情。因此，及时干预剧烈胸痛在急性心肌梗死的治疗中至关重要。现就急性心肌梗死疼痛发生机制、阿片类药物以及非体抗炎药在急性心肌梗死中的应用进行综述。关键词：急性心肌梗死；阿片；非笛体抗炎药；疼痛；心肌保护；抗血小板D01:10.3969/j.issn.1674-490X.2024.01.004中图分类号：R54文献标志码：A文章编号：16 7 4-4 90 X(2024)01-0027-07The combined effects of pain intervention in acute myocardial infarctionJIANG Yongzheng,LIANG Tianle?,JIA Xinwei?(1.Department of Cardiology,The Peoples Hospital of Jiawang District,Xuzhou 221011,China;2.Depart-ment of Cardiology,Affiliated Hospital of Hebei University,Baoding 071000,China)Abstract:Acute myocardial infarction,as the most severe condition of coronary artery disease,is often accom-panied by severe chest pain,which not only reduces the patients treatment compliance,but also worsens thecondition by increasing myocardial oxygen consumption,increasing cardiac load,and inducing coronary vaso-spasm.Therefore,timely intervention of severe chest pain is essential in the treatment of acute myocardial in-farction.This article reviews the mechanism of pain in acute myocardial infarction,the use of opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute myocardial infarction.Key words:acute myocardial infarction;opioids;non-steroidal anti-inflammatory drugs;pain;myocardial pro-tection;antiplatelet心脏的正常运转有赖于氧和营养物质的充分供应，当心肌血液供应中断超过6 0 min，即可出现缺血区域心内膜下多数心肌细胞不可逆的凝固性坏死，并表现为持续且剧烈的心前区压榨性疼痛。急性心肌梗死缓解疼痛和改善预后的关键措施是及时开通引起急性心肌梗死的相关动脉。疼痛不仅使患者产生焦虑、恐惧等情绪影响治疗，还通过兴奋心脏交感神经，额外增加心肌耗氧、加重心脏负荷和诱发冠状动脉血管痉挛。因此，除了尽早实施再灌注治疗，疼痛干预在急性心肌梗死的救治中也非常重要。收稿日期：2 0 2 2-0 8-2 3第一作者：江永正（198 9一），男，江苏徐州人，主治医师，硕士，主要从事冠状动脉介人和心血管常见病的诊疗。E-mail:jiangyongzheng 通信作者：贾辛未（196 7 一），男，河北保定人，教授，博士，博士生导师，主要从事心内科疑难病及危重症的处理、冠心病的介人治疗及心脏起搏治疗。E-mail：jx w 19 6 7 12 6.c o m一2 7 一第1期医学研究与教育第4 1卷1疼痛的发生机制心脏的内脏传入感觉纤维细胞终末弥漫分布在心外膜，并延伸至肌肉间隔的结缔组织，胞体则位于脊髓T,一T。节段的背根神经节。疼痛信息经脊髓丘脑束和脊髓网状束上传至大脑痛觉中枢。心脏各区域内还广泛分布着迷走神经传人纤维的感觉末梢，可将伤害性信息从心脏传递到脑干。心肌缺血发生时，致痛化学介质大量释放，脊髓和迷走神经心脏传入感觉纤维上的化学敏感性伤害感受器受到致痛化学介质的刺激产生强烈反应，引起疼痛、激活保护性反射并调节心脏功能。致痛的化学介质主要为腺苷、缓激肽、辣椒素、组胺、乳酸、K、前列腺素和P物质，他们不仅能独立地激发脊髓心脏传人活动，而且能相互作用以提高其效应的敏感性 。其中，腺苷已证实是导致心脏疼痛的关键成分，并且与疼痛强度呈剂量依赖性，针对这些因素的干预会有效减轻、缓解急性心肌梗死相关疼痛。心肌缺血相关疼痛的发生依赖于瞬时受体电位香草酸-1受体的激活，该受体的传人神经广泛分布于心室的心外膜表面，对心肌缺血时发生的pH值、脂质代谢产物和热量变化作出反应 2 。2阿片类药物2.1心脏的阿片受体和脑啡肽阿片受体广泛分布于心肌及血管壁，是肾上腺素受体信号级联反应、兴奋-收缩偶联和心脏发生的重要调节器 3。急性心肌梗死可诱发强烈的应激，并在局部形成炎性浸润，加重心肌损伤。机体则通过主动释放脑啡肽以减轻应激损伤及疼痛。心脏产生的大部分脑啡肽来自心肌细胞，在心肌缺血、运动、衰老和疾病等条件下增加心肌阿片肽的合成和释放 4 。2.2减轻缺血性疼痛阿片类药物通过模拟脑啡肽产生镇痛作用。吗啡主要通过激动受体作用于下游效应器抑制痛觉信息的传递 5。阿片受体主要参与脊髓上的镇痛作用，背根神经节接受伤害性刺激后，降钙素基因相关肽从神经末梢释放发挥作用 6 。k阿片受体广泛分布在感觉神经元、神经节细胞上，通过增加K*外流、减少Ca*内流以及阻断 Na*内流来使疼痛反应末端的兴奋性削弱和感觉神经元内动作电位的传递减弱，并抑制感觉神经末梢P物质的释放以减轻疼痛 7 2.3减轻心肌缺血损伤阿片受体通过G蛋白偶联受体的信号启动，介导了对心肌缺血坏死以及再灌注损伤的保护，与腺苷受体的相互作用是阿片受体保护心脏的关键。Peart等 8 研究显示，阿片受体激动剂的抗梗死作用可被腺苷受体拮抗作用抵消。阿片受体还通过PI3K/Akt、R a s-M E K 1/2-E r k 1/2 通路、肿瘤坏死因子-（t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r-，T NF-）依赖性的STAT3炎症信号通路、NO/cGMP/PKG通路和ATP敏感性的K*通道抑制线粒体通透性转换孔的开放保护心肌 。吗啡除通过激动受体后升高细胞内Ca2+浓度激活蛋白激酶C，进而磷酸化ATP依赖的K+通道发挥心肌保护效应，还增强缩血管物质ET-1的分解，以保护缺血心肌。k阿片受体通过激活蛋白激酶C、热休克蛋白7 0 和白细胞介素-2 以及通过增强对肾上腺素能交感神经活动的抑制保护心肌。2.4抗心律失常发生恶性心律失常是急性心肌梗死患者早期死亡的主要原因。急性心肌梗死发生后血浆内儿茶酚一2 8 一第1期胺瞬间升高，梗死区与非梗死区内去甲肾上腺素消耗不同步造成了心交感神经元突触信号传递混乱，诱发心律失常 10 。在抗心律失常作用方面，Maslov等 提供了特定阿片受体参与限制再灌注相关心律失常发生的证据。钙超载也是缺血性心律失常发生的重要机制，减少钙超载可预防快速性心律失常的发生 12 。激活k阿片受体可降低因肾上腺素能受体激活所引起的细胞内环磷酸腺苷升高和降低Ca2瞬变幅度，阻断交感神经活性和延长心肌动作电位，使再灌注室性心动过速和心室颤动的持续时间缩短和发生率降低 13。另外，激活k阿片受体可明显抑制急性心肌梗死后梗死边缘区受牵张诱导的单相动作电位时程的变化，从而避免恶性室性心律失常的发生 14 。2.5急性心肌梗死后心力衰竭心力衰竭与细胞内Ca2信号和稳态紊乱有关 15，心力衰竭发生时阿片系统被激活，脑啡肽增加并激活阿片受体，降低肌丝对Ca2的反应性，导致心肌收缩力降低，并改变局部血流分布。阿片受体激活后还可增加尿中水、钠排泄，减轻心力衰竭症状。k阿片受体可促进梗死心肌边缘区域的新生血管形成，并限制氧化应激、心肌肥大和间质纤维化，改善心脏远期预后 16 。吗啡在急性心力衰竭中的作用主要通过增加组胺释放，减少静脉和动脉的血管张力，发挥血管舒张作用 17 。另外，吗啡的镇静作用可减轻急性心力衰竭患者心肌氧耗、稳定情绪，是选择该药的重要原因。2.6心肌梗死后心室重构冠状动脉闭塞后，心肌细胞开始缺氧坏死，动态修复的过程随即启动。炎症因子清除死亡心肌细胞、纤维瘢痕组织形成对预防室壁破裂至关重要。然而，炎症细胞因子持续的过度反应会导致心室壁不相称的扩张变薄、心肌纤维化以及心肌肥大 18 。当心脏的几何结构和生物力学改变时，泵功能出现不可逆下降，最终形成慢性心力衰竭。Rajani 等 17 研究显示，心肌梗死后5d的吗啡治疗抑制了梗死区和边缘区的纤维化。Bolte 等 19 研究显示，激活k阿片受体可减轻心室重构。另外，炎症是心肌梗死引起的不良左心室重构的主要驱动因素 2 0 ，吗啡等阿片受体激活药物可通过抗炎作用减轻炎症介质诱发的不良重塑 2 12.7阿片类药物的应用风险G蛋白偶联受体存在偏向性激活现象，即可能激活-arrestin介导的信号通路，出现呼吸抑制、胃肠功能紊乱、药物耐受等不良事件发生 2 。当使用阿片类药物缓解急性心肌梗死患者胸痛时，呼吸抑制、胃肠道功能障碍和抗血小板药物作用延迟是极易发生的不良反应。2.7.1胃肠道功能障碍便秘是阿片类药物最常见的胃肠道功能障碍 2 3。胃肠道的受体激活后可引起排空延迟以及粪便干硬，最终导致排便困难。此外，恶心和呕吐也是吗啡的常见不良反应，这与化学受体触发区和延髓呕吐中心的受体相互作用有直接关系。恶心、呕吐增加了急性心肌梗死患者的误吸风险。另外，恶心、呕吐以及排便用力时的血压骤然升高可能导致心脏破裂、后负荷增加引起的急性心力衰竭和室性心动过速或心室颤动。2.7.2过度镇静和呼吸抑制过度镇静和呼吸抑制是吗啡最严重的并发症。过度镇静可导致发病率和死亡率的增加。吗啡等阿片类药物在中枢神经系统中呼吸节律发生和频率控制区域的表达，降低高碳酸血症和低氧的呼吸驱动力，最终引起呼吸抑制。尤其在合并有高龄、肥胖、睡眠呼吸暂停、呼吸衰竭、神经系统疾病的患者中应用阿片类药物会有更高的呼吸抑制发生风险 2 4 。一2 9 一江永正等：疼痛干预在急性心肌梗死中的综合效应2024年第1期2.7.3景影响抗血小板治疗抗血小板治疗是急性心肌梗死救治的关键，药物吸收对口服抗血小板药物的作用速度至关重要。吗啡是治疗指南推荐缓解疼痛的首选药物，但该药也会产生胃肠道不良反应。吗啡可诱发呕吐和阻碍包括P2Y12血小板受体抑制剂在内的多种口服药物的吸收。吗啡可延迟替格瑞洛的药物浓度峰值、降低抗血小板的作用 2 5。吗啡还延迟氯吡格雷的吸收并降低氯吡格雷活性代谢物的血浆水平 2 6 ，以及增加不良临床结局发生率 2 7 。医学研究与教育第4 1卷3非笛体抗炎药3.1非选择性环氧化酶抑制剂非笛体抗炎药主要通过抑制环氧化酶减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、解热以及中等程度的镇痛作用。阿司匹林可以抑制血小板的释放和聚集，广泛应用于心脑血管病的防治，与P2Y12受体抑制剂的联合应用更是急性心肌梗死治疗的重要一环。早期单独服用阿司匹林或与肝素联合使用可促进急性心肌梗死早期再通进而缓解疼痛。阿司匹林可缓解轻、中度疼痛，对于胸痛较轻的患者可考虑口服至少30 0 mg阿司匹林或静脉注射1.0 g对乙酰氨基酚以减轻胸痛症状。前列腺素类物质通常在缺血-再灌注期间释放，通过增加冠状动脉血流量和减少后负荷发挥心脏保护作用 2 8 。Xiao 等 2 9 实验显示，缺乏前列腺素受体的小鼠心肌梗死面积明显增大。理论上，对乙酰氨基酚抑制前列腺素的合成，在急性心肌梗死时应用是有害的。但是，近年来一系列研究发现对乙酰氨基酚在缺血一再灌注心脏中通过抗氧化、减少自由基生成、改善再灌注后的心室功能、减少超微结构异常、减少室性心律失常、抑制心肌细胞凋亡发挥心肌保护作用 30 34 。但是，高频率或高剂量使用非留体抗炎药可显著增加重大心血管事件的发生风险 35 以及增加胃肠道出血风险。3.2选择性的环氧化酶-2 抑制剂胃肠道出血是非留体抗炎药最常见的并发症，主要与环氧化酶-1抑制剂削弱前列腺素胃肠道的保护作用有关 36 。环氧化酶-2 作为高选择性的抑制剂降低了胃肠道出血风险，但却显著增加了心血管风险。环氧化酶-2 可以促进动脉粥样硬化的进展，以及通过诱导前列腺素E2的生成间接增加巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶 37 ，导致易损斑块更容易破裂。因此，理论上抑制环氧化酶-2 对心脏有益。但是，由于环氧化酶-2 抑制剂的高选择性，血小板中的环氧化酶-1并不受该高选择性抑制剂的影响，以致于生成的血栓烷A2反而起到了促进血小板聚集和血管收缩的作用。同时，内皮细胞受环氧化酶-2 抑制剂的影响生成前列腺素减少，提高心血管事件发生风险。另外，环氧化酶-2 抑制剂还可引起血压升高，加重梗死心肌的后负荷 38 。Masclee 等 39 研究表明，应用塞来昔布可显著增加患者发生急性心肌梗死和脑卒中的风险。低镇痛效果和高心血管事件发生率最终限制了环氧化酶-2 抑制剂在急性心肌梗死中的应用。4总结当急性心肌梗死合并有剧烈疼痛时，疼痛干预非常必要。阿片类药物和非留体抗炎药均能够减轻急性心肌梗死相关疼痛。在镇痛效果和心肌保护作用上，阿片类药物的确强于非留体抗炎药，同时也伴随着更高的使用风险。吗啡是目前各国指南推荐的药物，在认真评估急性心肌梗死患者病情并权衡一30 一第1期利弊后选择性而非常规使用吗啡似乎更为合理。江永正等：疼痛干预在急性心肌梗死中的综合效应2024年参考文献：1 FU L W,LONGHURST J C.Regulation of cardiac afferent excitability in ischemiaJJ.Handb Exp Pharmacol,2009(194):185-225.D0I:10.1007/978-3-540-79090-7_6.2ZAHNER M R,LI D P,CHEN S R,et al.Cardiac vanilloid receptor 1-expressing afferent nerves and their role in the car-diogenic sympathetic reflex in ratsJ.J Physiol,2003,551(Pt 2):515-523.D0I:10.1113/jphysiol.2003.048207.3HEADRICK J P,PEPE S,PEART J N.Non-analgesic effects of opioids:cardiovascular effects of opioids and their receptorsystemsJ.Curr Pharm Des,2012,18(37):6090-6100.D0I:10.2174/138161212803582360.4ZATTA A 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