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pt consultant to WHO|November 20071|怎样开展生物等效性试验怎样开展生物等效性试验怎样开展生物等效性试验怎样开展生物等效性试验l药品质量、GMP和生物等效性研究培训l中国 浙江 嘉兴l11月5日11月9日lHenrike Potthast 博士(h.potthastbfarm.de)l(WHO短期顾问)第1页pt consultant to WHO|November 20072|参考指南参考指南参考指南参考指南WHO Working Document Multisource(Generic)Pharmaceutical Products:Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability November EU“Note for Guidance on the Investigation ofBioavailability and Bioequivalence”CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents(www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp)FDA-Guidance for Industry:“Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations”(Oct.)Canadian Guidance for Industry:“Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies Part A:Oral Dosage Formulations used for systemic effects.”(1992).an related/others第2页pt consultant to WHO|November 20073|背景知识背景知识背景知识背景知识通用技术文件通用技术文件CTDCTD5.3 临床研究汇报5.3.1 生物药剂学研究汇报（生物利用度和生物等效性：“制剂对药品产生什么影响”）5.3.2.+5.3.3 人体药代动力学研究汇报（在患处和体内：“机体对药品产生了什么影响”）5.3.4 人体药效学研究汇报5.3.5 有效性和安全性研究汇报第3页pt consultant to WHO|November 20074|背景知识背景知识背景知识背景知识1.药品常经过各种剂型来摄取。2.剂型能够影响药品生物利用度。3.药品制剂存在差异能够造成不一样生物利用度。4.制剂差异效果尤其尤其适合用于口服剂型，这种效果能够经过吸收过程全部阶段验证。5.体外试验能提供有价值信息，不过这对于药品生物利用度或临床试验不一定是一份可靠指南。6.不能假设相同剂型是含有治疗等效性，除非治疗等效性（生物等效性）已经在人身上得到验证。治疗等效性不能简单假设因为还没有治疗非等效报道。(nach D.N.Wade aus Drug Treatment,Graeme S.Avery,1980,Adis Press,Sydney)第4页pt consultant to WHO|November 20075|定义定义定义定义生物利用度生物利用度活性成份从制剂中释放和扩散，逐步被循环系统所利用（药品特征）（药品特征）生物等效性生物等效性在要求接收范围内含有相等生物利用度。药剂等效性药剂等效性 生物等效性生物等效性生物等效性生物等效性 治疗等效值治疗等效值第5页pt consultant to WHO|November 20076|定义定义定义定义“假如两种药品含有药剂等效性或者药品替换性，以及以及在相同摩尔剂量给药之后两种药品生物利用度到达相同疗效，那么它们是生物等效药品。在有效性和安全性方面，本质上是相同。”（EU中BA和BE指南2.4节）lPossible surrogate for full clinical/toxicological documentation 第6页pt consultant to WHO|November 20077|定义定义定义定义l生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药品在一个特定试验中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成份或者活性组成在药品作用部位吸收和扩散程度无显著性差异。lFDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally administered Drug Products-General Considerations March lFDA工业指南：口服制剂生物利用度和生物等效性研究总则 3月第7页pt consultant to WHO|November 20078|定义定义定义定义l生物等效性主要是指制剂中活性成份含有相同释放速度，以及接下来在体循环中含有一样吸收。lWHO Working Document Multisource(Generic)Pharmaceutical Products:Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability November lWHO关于多起源（仿制）药品资料：怎样建立可交换性注册要求指导标准 11月第8页pt consultant to WHO|November 20079|定义定义定义定义l假如药品吸收部分剂量相同，人体就会对所吸收化合物有相同反应。即使在疾病期间，这一观点依然是一个有效依据。Faassen et al.Clin Pharmacokinet 43()1117药品制剂会对药品成份产生什么影响？第9页pt consultant to WHO|November 200710|怎样计划一个生物等效性试验怎样计划一个生物等效性试验怎样计划一个生物等效性试验怎样计划一个生物等效性试验生物等效性试验生物等效性试验志愿者体内比较作为“体内溶出度模型”生物质量控制比较药品特征，以确保治疗等效性第10页pt consultant to WHO|November 200711|伦理问题伦理问题伦理问题伦理问题IEC/IRB:ICH定义定义医学、科学及非科学领域组员组成独立独立机构职责是确保试验中受试者权利、安全及福利得到保障。除了其它事情之外，要对试验方案、修改方案以及受试者取得及证实知情同意书中包括试验方法和资料进行评价、同意、并提供连续评定。独立“风险收益”评定第11页pt consultant to WHO|November 200712|伦理问题伦理问题伦理问题伦理问题ICH GCP组成要求组成要求最少有5名组员最少有一名组员主要研究领域是非科学领域最少有一名组员和试验无关组员之间没有利益冲突只有那些独立于研究者和申办者之外组员能够对试验相关问题进行评定第12页pt consultant to WHO|November 200713|伦理问题伦理问题伦理问题伦理问题例：美国例：美国FDA关于关于IRB组成附加要求：组成附加要求：多元化背景（种族、性别、文化、资历）不是同一个性别能够征用尤其教授意见，不过他们没有投票权第13页pt consultant to WHO|November 200714|伦理问题伦理问题伦理问题伦理问题所需文件所需文件方案（最少需要主要研究者签署）患者知情同意书研究者手册受试者招募过程（比如广告）第14页pt consultant to WHO|November 200715|伦理问题伦理问题伦理问题伦理问题研究者同意通知作为试验汇报一部分研究者同意通知作为试验汇报一部分及时书面同意-试验确认（标题、方案号、版本、研究者、研究地点）-明确全部要评定项目-评定日期和地点-试验/试验相关决定-修改和异议原因最少提供信息最少提供信息会议日期评定文件（版本和日期）组员名单第15页pt consultant to WHO|November 200716|试验方案试验方案试验方案试验方案第16页pt consultant to WHO|November 200717|试验方案试验方案试验方案试验方案描述试验目标、设计类型、研究方法、数据统计分析以及组织试验文件通常能给出试验背景和原理。参考文件：ICH GCP指南第17页pt consultant to WHO|November 200718|试验方案试验方案试验方案试验方案总说明总说明/标题页标题页题目方案号版本号/日期试验委托人详细信息姓名、地址、电话监查员/医疗人员 职责！第18页pt consultant to WHO|November 200719|试验方案试验方案试验方案试验方案总说明总说明/标题页标题页研究者详细信息主要研究人、医学管理人员其它试验室/试验机构详细资料 职责！第19页pt consultant to WHO|November 200720|试验方案试验方案试验方案试验方案方案制订方案制订研究职责定义研究职责定义l组织、地点、人员和质量管理规范（QMS）l临床阶段（是否确保数据及时传输？）l生物分析阶段（是否确保数据及时传输？）l数据统计和汇报（是否确保数据及时传输？）l存档第20页pt consultant to WHO|November 200721|制订方案制订方案制订方案制订方案原料药原料药/制剂制剂基本特征如：基本特征如：l药品动力学(半衰期，药峰浓度，药峰时间，药品代谢，差异性等?)l粗略预计治疗期和清洗期可行性(是否能够交叉设计试验?)第21页pt consultant to WHO|November 200722|制订方案制订方案制订方案制订方案原料药原料药/制剂制剂基本特征如：基本特征如：l主要副作用 (可为健康志愿者接收，伴随用药必要性，可接收相关反应 (比如：呕吐)，是否可为怀孕女性接收？）第22页pt consultant to WHO|November 200723|制订方案制订方案制订方案制订方案原料药原料药/制剂制剂基本特征如：基本特征如：l生物学分析方法概念？l足够、能够计量血浆浓度（最低检测限LOQ）？比如：必要或可能情况下，服用一倍剂量以上药品。第23页pt consultant to WHO|November 200724|制订方案制订方案制订方案制订方案制剂制剂有效性证实性文件成份体外溶出度依据GMP要求准备每个志愿者服用研究用药品协议中制剂详细细节修改是必须(比如：药品标签)第24页pt consultant to WHO|November 200725|制订方案制订方案制订方案制订方案制剂制剂批次数量试验用批量?商业用批量?不能少于100000单位或一次工业生产批量 10%(高于上述任何一个都能够)第25页pt consultant to WHO|November 200726|制订方案制订方案制订方案制订方案制剂制剂分析靠近标签上所述关于研究用药品成份上差异(受试制剂和参比制剂)最好不要大于5%第26页pt consultant to WHO|November 200727|受试者受试者受试者受试者受试者选择受试者选择健康志愿者加入(“体内模型”)合理入选和排除标准(方案和病例汇报表CRFs)全部口头和书面信息以及知情同意书志愿者保险赔偿第27页pt consultant to WHO|November 200728|受试者受试者受试者受试者受试者选择受试者选择男性或者女性或者男女不限?“主办者可能希望既包含男性也包含女性”(WHO)第28页pt consultant to WHO|November 200729|受试者受试者受试者受试者受试者选择受试者选择女性要安全避孕(cave:是否能排除避孕药品对试验用药品干扰？)志愿者表现型(cave:可能副作用，比如“弱代谢型”会造成退出试验;变异性降低/注释;强代谢型和弱代谢型均按照平行组设计分布)第29页pt consultant to WHO|November 200730|受试者受试者受试者受试者受试者选择受试者选择志愿者说明;吸烟者,素食者,表型.志愿者健康情况检验(比如：心电图,临床血液化学，血压)志愿者数量取决于变异性;最少 12名(EU:健康,18-55岁;FDA:男性或女性,18岁)随机性 受试者受试者:为检测药品差异性必须使个体差异最小为检测药品差异性必须使个体差异最小！第30页pt consultant to WHO|November 200731|受试者受试者受试者受试者受试者数目受试者数目经过有效研究文件和初步研究结果得出个体差异，决定了受试者需要数目“低”差异性:12 20 名志愿者“高”差异性:24 26 名志愿者第31页pt consultant to WHO|November 200732|受试者受试者受试者受试者受试者数目受试者数目受试者数目取决于试验配方和参考配方预期平均差；受试者数量计算见文件 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30()41;J Biopharm Stat 13()529;Stat Med 18(1999)93)受试者可能退出试验考虑原因第32页pt consultant to WHO|November 200733|受试者受试者受试者受试者受试者数目受试者数目受试者数目取决于期望效果和能力水平受试者数量计算见文件 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30()41;J Biopharm Stat 13()529;Stat Med 18(1999)93)第33页pt consultant to WHO|November 200734|受试者受试者受试者受试者受试者数目受试者数目“参加到研究中受试者人数，必须依据已经经过标准来评定，依据对应方法来计算()。新受试者人数也必须经过研究草案中受试者人数计算方法证实有效。受试者最少12人。WHO working document on multisource(generic)pharmaceutical products(QAS/04.093)第34页pt consultant to WHO|November 200735|受试者受试者受试者受试者受试者退出受试者退出受试者必须恪守试验要求不过 受试者在任何阶段退出受试!在协议中对受试退出详细说明(包含原因,赔偿政策,数据管理,后期随访)伴随治疗药品汇报第35页pt consultant to WHO|November 200736|受试者受试者受试者受试者受试者退出受试者退出受试者必须恪守试验要求 不过 依据药品成份药动学确定出呕吐时间限，比如：假如志愿者在服药后4小时内呕吐就必须退出。“提前确定提前确定!”!”第36页pt consultant to WHO|November 200737|受试者受试者受试者受试者交叉设计中随机化交叉设计中随机化“拉丁方”/平衡/随机同体对比同体对比!平行组设计重复设计志愿者第一阶段第二阶段1AB2BA第37页pt consultant to WHO|November 200738|受试者受试者受试者受试者其它其它 比如比如.,.,平行组设计重复设计第38页pt consultant to WHO|November 200739|标准化操作标准化操作标准化操作标准化操作药品摄取过程药品摄取过程服药时间(断食期或进食阶段)口服液体体积服药可追溯性cave:比如：颗粒机、干混悬剂等剂型!(见 方法页)第39页pt consultant to WHO|November 200740|标准化操作标准化操作标准化操作标准化操作禁食状态，比如禁食状态，比如.给药前最少10小时要限制受试者饮食最近一次进食 服药前10小时不能服用食物和水 服药前2小时给药期间 服用比如150-200 ml水少许标准化食物 服药4 h 后第40页pt consultant to WHO|November 200741|标准化操作标准化操作标准化操作标准化操作服用标准化食物和以液体(时间，组成，摄取量)禁止饮酒禁止花黄素摄入(咖啡*,茶,可乐,巧克力,口香糖,柚子.)标准化摄入方式限制体力活动*cave:停顿服用可能会引发头痛。第41页pt consultant to WHO|November 200742|标准化操作标准化操作标准化操作标准化操作饮食情况饮食情况要求服药和用餐时间(服用标准餐前30分钟服药，餐前服用，餐后服用)高脂肪饮食会严重影响研究结果第42页pt consultant to WHO|November 200743|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品取样取样样品数量取样次数(药峰浓度!)取样时间(推断AUC max.20%)洗脱期（不少于5个半衰期）必须对此药品成份基础药代特征有一定了解必须对此药品成份基础药代特征有一定了解目标，阐述药品吸收目标，阐述药品吸收。(see e.g.sect.3.1 of the EU guidance 1401/98)第43页pt consultant to WHO|November 200744|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品采样次数采样次数采样3-4次，描述药品吸收药锋浓度附近取样3次采样3-4次，描述药品排泄最小值！最小值！第44页pt consultant to WHO|November 200745|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品采样次数采样次数采样数足以覆盖最少全部药时曲线(AUC)面积80%.通常12-18个样本(最少)第45页pt consultant to WHO|November 200746|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品第46页pt consultant to WHO|November 200747|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品第47页pt consultant to WHO|November 200748|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品维拉帕米;生物等效性研究;Govi-Verlag 1989第48页pt consultant to WHO|November 200749|特殊情况特殊情况特殊情况特殊情况w在截尾筛选方案里，最大血药浓度受到取样点影响。w基于异烟肼和吡嗪酰胺高溶解性、高渗透性分子，他们能够很快被吸收。w最高血药浓度需要仔细计算。w药时曲线下面积是不受取样点影响主要参数。Panchagnula et al.,Pharmacol Res 48()383 第49页pt consultant to WHO|November 200750|特殊情况特殊情况特殊情况特殊情况Panchagnula et al.,Pharmacol Res 48()383第50页pt consultant to WHO|November 200751|特殊情况特殊情况特殊情况特殊情况Panchagnula et al.,Pharmacol Res 48()383第51页pt consultant to WHO|November 200752|特殊情况特殊情况特殊情况特殊情况 使用斯皮尔曼相关分析方法分析Cmax,AUCt and AUCinf这些药品动力学参数结果显示11个采样点，分别在 0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and 8 h,足够证实异烟肼，利福平，等药品相对生物利用度和生物等效性，不过列表中6个点，用来检测抗结核药固定剂量复合剂生物利用度和生物等效性是不够可靠。Gabriels et al.,Int J Tuberc Lung Dis 11()181 第52页pt consultant to WHO|November 200753|研究用样品研究用样品研究用样品研究用样品洗脱期洗脱期时间必须足够长以防止残药品残留与定量限紧密关系可能要考虑到代谢产物第53页pt consultant to WHO|November 200754|取样取样取样取样抽血器材抽血器材（参考生化分析方法）（参考生化分析方法）血浆，血清制备血浆，血清制备体积冷却抗凝血剂离心分离标示冷冻转运第54页pt consultant to WHO|November 200755|生物分析方法生物分析方法生物分析方法生物分析方法方案中应详细说明方案中应详细说明生化分析方法/检测检测限（预期药峰浓度1/10应该是可测）验证概念代谢产物是否需要考虑第55页pt consultant to WHO|November 200756|计算计算计算计算方案中应详细说明方案中应详细说明生化分析结果转化为生化统计学计算丢失数据处理数据处理第56页pt consultant to WHO|November 200757|计算计算计算计算方案中应详细说明方案中应详细说明计算程序/方法详细参数(e.g.AUC,Cmax)对药品成份差异考虑可接收区间-能否扩大接收区间？第57页pt consultant to WHO|November 200758|计算计算计算计算单次给药单次给药药品特征AUC 生物利用度范围（经过梯形法则计算）AUCt 单次给药研究(t=最终能够剂量浓度)AUCinf AUCt 推算至无穷大(完全暴露)第58页pt consultant to WHO|November 200759|计算计算计算计算单次给药单次给药生物利用度率Cmax 可观察最大浓度(暴露达峰)Tmax 最大浓度发生时间第59页pt consultant to WHO|November 200760|计算计算计算计算屡次给药屡次给药w直接转换 和 洗脱w主要特征(e.g.AUCtau,Cmax,Cmin)w比较浓度波动(e.g.峰谷比Ptf)w比较最低有效血药浓度以确定稳态第60页pt consultant to WHO|November 200761|不利事件不利事件不利事件不利事件准确度和信息处理认真评定态度评定和研究用药品关系。治疗(cave:应对伴行用药进行测试、推理，对可能交叉影响进行分析。)即使严重但和研究用药品相关第61页pt consultant to WHO|November 200762|谢谢谢谢！第62页
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