布舍瑞林注射液对靶动物猪的安全性试验.pdf

动物医学进展,():P r o g r e s s i nV e t e r i n a r yM e d i c i n e布舍瑞林注射液对靶动物猪的安全性试验收稿日期:基金项目:“广东省现代农业产业技术体系生猪创新团队”项目(K J )作者简介:周乐乐(),男,河南三门峡人,硕士,主要从事动物遗传育种与繁殖研究.通讯作者周乐乐,黄显会,张守全,杨雪,卫恒习,孟立,王建,赵健,李莉(华南农业大学动物科学学院,广东广州 ;华南农业大学兽医学院,广东广州 ;天津中升挑战生物科技有限公司,天津 )摘要:为了评价布舍瑞林注射液对靶动物猪的安全性,将 头断奶母猪随机分为组(每组头),即布舍瑞林倍、倍、倍推荐剂量组以及空白对照组.试验组连续d单次颈部肌内给药,对照组不给药.于给药前和最后次给药结束后h内收集血液,测定血常规和血液生化指标;试验结束时对空白对照组和倍剂量组猪的脏器进行病理学观察;记录试验期间猪的体温变化.结果显示,与空白对照组相比,各给药组猪的体温无显著变化(P);各给药组的平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)较处理前显著升高(P),无机磷(P)较处理前显著降低(P);倍剂量组钙离子(C a)较处理前显著降低(P),处理后P比同期对照组也显著降低(P);与对照组相比,各内脏器官未见明显的病理变化.综上所述,倍及以下剂量布舍瑞林注射液对靶动物猪是安全的.关键词:布舍瑞林注射液;安全性试验;母猪中图分类号:S 文献标识码:A文章编号:()生理状态下,母猪的排卵时间较为分散,导致排卵配种间隔难以控制 ,进而影响授精效果.即使通过外源激素诱导卵泡发育,使母猪发情同步,依然存在由于个体差异导致的排卵差异,这不但不利于集中授精,甚至导致错过最佳配种时间,精卵结合失败,给畜牧养殖业造成极大的困扰.布舍瑞林可以诱导母猪排卵,其与G n RH受体的结合比G n RH更具有亲和力且结合时间更长,通过在断奶后相应时间给药,在预测的排卵时间窗口内进行定时输精 ,既能保持母猪繁殖性能,也具有节省生产成本的优势.本研究参照中华人民共和国农业农村部的 畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则的有关要求,以国产布舍瑞林注射液临床推荐剂量的、倍给经产母猪连续单次颈部肌内注射d,观察受试猪的血常规、血液生化指标变化并进行组织病理学检查,以评价布舍瑞林注射液应用于靶动物猪的安全性和安全剂量,为其临床安全用药提供理论参考.材料与方法材料 试验用动物与药品 胎以上的健康二元杂交(长大)断奶母猪 头,广东广汇农牧企业提供,试验期间正常饲喂.布舍瑞林注射液(,g/m L),天津市中升挑战生物科技有限公司提供.主要试剂二甲苯(),广东广试试剂科技有限公司产品;无水乙醇(M ),成都卡麦希化工有限公司产品;甲醛(),天津市大茂化学试剂厂产品;石蜡(G )、苏木精(Z H )、伊红(Z H ),武汉塞维尔生物科技有限公司产品;E D T A K血样采集管(),浏阳市三力医用科技发展有限公司产品;真空促凝采血管(),石家庄康卫士医疗器械有限公司产品.主 要 仪 器全 自 动 干 式 生 化 分 析 仪(N X i V),日本富士胶片株式会社产品;全自动血细胞分析仪(S X A ),深圳迈瑞生物医疗股份有限公司产品;台式高速冷冻离心机(J T G),广东 中 科 君 科 技 有 限 公 司 产 品;石 蜡 切 片 机(RM )、组 织 脱 水 机(T P )、摊 片 机(H I )、烘 片 机(H I )、光 学 显 微 镜(C X R T S F),德国L e i c a公司产品.方法动物分组与处理入选母猪经d临床检疫.检疫期间,动物饮水、摄食和健康状况良好,反应灵敏,眼耳鼻及外生殖器无异常分泌物,确认动物健康无病,可用于试验.动物随机均分组,包括空白对照组和、倍推荐剂量组.空白对照组不给药;试验组给药剂量分别为、g,给药方式为颈部肌内注射,每日次,连续d.于给药前h和最后次给药结束后h内分别采集各组母猪血液,用于血常规和血液生化指标检测,比较各组处理前后血常规、血液生化指标的统计学差异,各处理组与同期空白对照组血常规、血液生化指标的统计学差异.试验结束时,对倍剂量组和空白对照组母猪进行剖检,对心、肝、脾、肺、肾、卵巢、子宫、淋巴结、胃、十二指肠等内脏器官进行病理组织学检查.考察指标一般临床症状试验期间观察动物精神状态、行为、注射部位外观、采食与饮水情况,每天记录试验动物的体温,观察其是否正常.血常规及血液生化指标检测于给药前h和第次给药结束后h内前腔静脉采集血液,将血样分装m L于E D T A K血样采集管中并混匀,用全自动血细胞分析仪检测血液白细胞数目(WB C)、红细胞数目(R B C)、血红蛋白(HG B)、红细胞压积(HC T)、平均红细胞体积(MC V)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)、红细胞分布宽度变异系数(R DW C V)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、血小板数目(P L T);剩余血样分装于一次性真空促凝采血管,斜面静置约h,离心机 r/m i n离心 m i n,吸取上层血清分装于m L离心管中,用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(A L T)、总蛋白(T P)、白 蛋 白(A L B)、球 蛋 白(G L O)、白 球 比(A/G)、总胆红素(T B I L)、葡萄糖(G L U)、碱性磷酸酶(A L P)、总 胆 固 醇(T CHO)、谷 氨 酰 转 肽 酶(G G T)、尿素氮(B UN)、肌酐(C R E)、尿素氮/肌酐比(B UN/C R E)、无机磷(P)、钙离子(C a).剖检及病理组织学检查试验结束时(试验周期为 d),屠宰空白对照组和倍剂量组的母猪,取心、肝、脾、肺、肾、卵巢、子宫、淋巴结、胃、十二指肠等组织样本,用 m L/L福尔马林固定,常规方法制备病理切片,HE染色后镜检.数据处理与分析原始数据用E X C E L整理,然后用G r a p h P a dP r i s m软件进行统计分析.结果用“平均值标准差(xS D)”的表示.其中P 表示差异显著,P 表示差异不显著.结果临床表现各组猪在整个试验周期内采食和饮水正常,精神状态良好,注射部位无明显肿胀,临床表现未见异常.在试验期间,各组猪的平均体温均在 的正常范围内波动(表),各试验组与空白对照组相比无显著性差异(P).表体温变化测量结果T a b l eT h ed e t e c t i o nr e s u l t so fb o d yt e m p e r a t u r ec h a n g e s时间T i m e空白对照组C o n t r o l g r o u p倍剂量组R e c o mm e n d e dd o s eg r o u p倍剂量组T r i p l ed o s eg r o u p倍剂量组F i v e f o l dd o s eg r o u pd d d d d d d d d d 血常规指标检测结果对靶动物母猪单次颈部肌内注射d布舍瑞林,测定其血常规指标(表).发现与给药前相比,各试验组母猪平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)在给药后均有显著提高(P),对照组该指标给药前后无显著变化(P).与同期空白对照组相比,各试验组母猪各项血常规指标均无显著性变化(P).血液生化指标检测结果对靶动物母猪单次颈部肌内注射d布舍瑞林,测定其血液生化指标(表).发现与给药前相比,倍推荐剂量组母猪血液中碱性磷酸酶(A L P)水平在给药后显著下降(P),但倍和倍剂量组母猪该指标给药前后无显著变化(P);与给药前相比,、倍剂量组母猪血液无机磷(P)水平及倍剂量组母猪血液钙离子(C a)含量在给药后均显著下降(P).各试验组与同期空白对照组相比,倍剂量组母猪处理后血液无机磷(P)水平比同期对照组显著降低(P),其余指标与同期对照组相比无显著变化(P).病理组织学变化试验结束时,将倍剂量组与空白组母猪进行剖检,肉眼观察受试猪的心、肝、脾、肺、肾、卵巢、子宫、淋巴结、胃、十二指肠等器官,均未发现明显病变.取试验猪的内脏器官组织进行病理组织学观察.结果发现心、肝、脾、肺、肾、卵巢、子宫、淋巴结、胃、十二指肠等都无明显的病理学变化(图).动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)表血常规指标检测结果T a b l eT h ed e t e c t i o nr e s u l t so fb l o o dr o u t i n e i n d e x e s时间T i m e指标I n d e x空白对照组C o n t r o l g r o u p倍剂量组R e c o mm e n d e dd o s eg r o u p倍剂量组T r i p l ed o s eg r o u p倍剂量组F i v e f o l dd o s eg r o u p给药前hWB C/(L)hb e f o r e t r e a t m e n tR B C/(L)HG B/(gL)HC T/MC V/f L MCH/p g MCHC/(gL)a a aR DW C V/P L T/(L)给药后hWB C/(L)ha f t e r t r e a t m e n tR B C/(L)HG B/(gL)HC T/MC V/f L MCH/p g MCHC/(gL)b b bR DW C V/P L T/(L)注:同列数据中,上标不同小写字母表示差异性显著(P).N o t e:I nt h ed a t ao f t h es a m ec o l u m n,d i f f e r e n t s u p e r s c r i p t s m a l l l e t t e r s i n d i c a t es i g n i f i c a n td i f f e r e n c e(P)表血液生化指标检测结果T a b l eT h ed e t e c t i o nr e s u l t so fb l o o db i o c h e m i s t r y i n d e x e s时间T i m e指标I n d e x空白对照组C o n t r o l g r o u p倍剂量组R e c o mm e n d e dd o s eg r o u p倍剂量组T r i p l ed o s eg r o u p倍剂量组F i v e f o l dd o s eg r o u p给药前hA L T/(UL)hb e f o r e t r e a t m e n tT P/(gL)A L B/(gL)G L O B/(gL)A L B/G L O/(gL)T B I L/(mm o lL)A L P/(UL)a G G T/(UL)T C HO/(mm o lL)G L U/(mm o lL)B UN/(mm o lL)C R E/(mm o lL)B UN/C R E A/(mm o lL)C a/(mm o lL)aP/(mm o lL)a a a给药后hA L T/(UL)ha f t e r t r e a t m e n tT P/(gL)A L B/(gL)G L O B/(gL)A L B/G L O/(gL)T B I L/(mm o lL)A L P/(UL)b G G T/(UL)T C HO/(mm o lL)G L U/(mm o lL)B UN/(mm o lL)C R E/(mm o lL)B UN/C R E A/(mm o lL)C a/(mm o lL)bP/(mm o lL)c b c b c b注:同行或同列数据中,上标不同小写字母表示差异显著(P),有相同字母或无上标字母表示差异不显著(P).N o t e:I nt h ed a t ao f t h es a m e r o wo r c o l u m n,d i f f e r e n t s u p e r s c r i p t s m a l l l e t t e r s i n d i c a t e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e(P),t h e s a m e l e t t e r o rn os u p e r s c r i p t l e t t e r i n d i c a t e sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e(P)周乐乐等:布舍瑞林注射液对靶动物猪的安全性试验A、C、E、G、I、K、M、O、Q、S空白对照组的心、肝、脾、肺、肾、淋巴结、胃、十二指肠、卵巢、子宫组织切片;B、D、F、H、J、L、N、P、R、T倍剂量组的心、肝、脾、肺、肾、淋巴结、胃、十二指肠、卵巢、子宫组织切片A,C,E,G,I,K,M,O,Q,S H e a r t,l i v e r,s p l e e n,l u n g,k i d n e y,l y m p hn o d e,s t o m a c h,d u o d e n u m,o v a r ya n du t e r u s i nc o n t r o l g r o u p;B,D,F,H,J,L,N,P,R,T H e a r t,l i v e r,s p l e e n,l u n g,k i d n e y,l y m p hn o d e,s t o m a c h,d u o d e n u m,o v a r ya n du t e r u s i n f o l dd o s eg r o u p图各组织脏器的组织病理学(,HE)F i g H i s t o p a t h o l o g yo f i n t e r n a l t i s s u e sa n do r g a n s(,HE)讨论布舍瑞林注射液对母猪血常规指标的影响血常规指标可用来反应动物的生理状态,被广泛应用于评估各种试验条件下动物的健康状况,同时对确定药物临床潜在的毒性病理学靶器官具有重要的参考价值.本研究观察布舍瑞林注射液的安全性,发现、倍剂量布舍瑞林注射液连续给药d后,母猪血液中的MCHC较处理前均显著提高,血红蛋白是红细胞内运输氧的特殊蛋白质,MCHC越高越利于氧的转运、新陈代谢能力的增强以及免疫功能的提升.本研究MCHC升高,标志着机体氧的运转速率加快,新陈代谢加快,机体的免疫功能提高.空白组的该指标在处理前后发生波动,代表正常生理范围.试验组MCHC与空白组无显著差异,说明MCHC的变化并不会超出正常生理范围.红细胞压积(HC T)、血红蛋白(HG B)、红细胞数目(R B C)、血小板(P L T)、葡萄糖(G l u)等无显著变化,说明红细胞载氧能力,凝血因子的凝血功能,以及试验动物营养状况等都没有受到不良影响.本结果说明种剂量布舍瑞林均不会对靶动物猪血常规指标造成不良影响.布舍瑞林注射液对母猪血液生化指标的影响血液白细胞、总蛋白、白蛋白、球蛋白等水平可以反映机体免疫能力的强弱 ,处理前后这些指标无显著变化,说明布舍瑞林对母猪的整体免疫能力无不利影响;总胆红素、谷丙转氨酶、尿素和肌酐等指标可以反映肝脏和肾等内脏器官的功能 ,动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)本研究中、倍剂量布舍瑞林给药前后相关指标没有显著变化,表明种剂量布舍瑞林均不会影响母猪肝脏、肾脏等器官的正常功能.碱性磷酸酶(A L P)可以反应动物骨骼的矿化水平,与动物骨骼矿物质沉淀有负相关关系,当其活性过高时,会间接反应动物骨骼发育的不正常,本研究中推荐剂量组的A L P在给药前后发生了显著下降,从功能上分析,该变化有利于母猪骨骼矿物质的沉淀,但观察倍和倍试验组发现,该参数在给药前后并没有显著的变化趋势.由于A L P与骨骼中的灰分值同样敏感,测量值易被影响,因此推测可能是推荐剂量组样品在保存或检测时处理不当,导致酶活性低于正常值,而不是布舍瑞林的影响.血液中C a的浓度受p H影响,当血液偏酸性时,游离C a浓度升高;血液偏碱性时,结合钙增多,游离C a浓度下降,血液中C a和非离子钙形成动态平衡,低于正常范围时,会导致甲状旁腺功能减退、慢性肾炎等疾病,过高时则会发生甲状旁腺功能亢进、结节病等.本研究中,倍剂量给药后,母猪血液中C a的含量明显下降,从 mm o l/L降低到 mm o l/L,分析可能和血液中p H水平的变化或者C a代谢有关.C a在G n RH诱导LH释放中起第二信使的作用,胞外C a是G n RH诱导LH释放的必要条件,高剂量的布舍瑞林结合垂体G n RH受体,诱导垂体LH释放,该过程代谢较多C a,导致C a水平下降,也可能是布舍瑞林的代谢物改变了血液酸碱性,导致C a含量下降;而、倍剂量布舍瑞林代谢的C a会迅速被体内钙动态所平衡,因此给药前后浓度变化不大.虽然倍剂量布舍瑞林导致C a浓度下降,但其仍在正常生理范围内,不会对母猪健康造成不良影响.血清中无机磷占机体磷的一小部分,但也可以反映机体总磷的水平,磷在机体中发挥重要的作用,作为核酸分子中桥连基团的磷酰基含量达到D NA分子质量的,大多数酶活性的调控借助磷酰化和去磷酰化过程来实现,血清无机磷更是可以作为肾脏功能正常性的指标之一.本研究中、倍剂量布舍瑞林都可以降低无机磷的水平,但只有倍剂量组的无机磷水平显著低于同期空白组,这说明倍剂量布舍瑞林注射液会导致无机磷水平低于正常范围.机体磷代谢涉及肾脏、骨、内分泌等多方面,比较复杂,布舍瑞林降低无机磷的作用机制目前并不清楚.但可以确定的是倍、倍剂量布舍瑞林注射液对靶动物猪血液生化指标并无明显的不良影响.布舍瑞林注射液对母猪内脏器官的病理影响通过对倍推荐剂量组母猪的主要内脏器官的病理学观察,发现母猪体内的心、肝、脾、肺、肾、卵巢、子宫、淋巴结、胃、十二指肠等都无明显的病变,这说明倍推荐剂量布舍瑞林对猪的主要脏器不会产生毒性作用及病理性损伤,由此认为倍、倍推荐剂量均不会造成母猪的主要消化器官、脏器器官、生殖器官、分泌部位等的病理性损伤或产生毒性作用.综上所述,认为倍及以下剂量的布舍瑞林注射液在经产母猪临床应用是安全的.参考文献:B R S S OW KP,S C HN E I D E RF,KAN I T ZW,e t a l S t u d i e s o nf i x e d t i m eo v u l a t i o n i n d u c t i o n i nt h ep i gJS o cR e p r o dF e r t i l,(S):N I S S E N A K,S O E D EN M,HY T T E LP,e ta l T h e i n f l u e n c eo f t i m eo f i n s e m i n a t i o nr e l a t i v et ot i m eo fo v u l a t i o no nf a r r o w i n g f r e q u e n c ya n d l i t t e r s i z e i ns o w s,a s i n v e s t i g a t e db yu l t r a s o n o g r a p h yJ T h e r i o g e n o l o g y,():B O R TO L O Z Z O F,ME N E GA T M,ME L L A G IA,e ta l N e wa r t i f i c i a l i n s e m i n a t i o nt e c h n o l o g i e sf o rs w i n eJ R e p r o dD o m e s tA n i m,(S):R O B E R TKR e c e n t a d v a n c e m e n t s i nt h eh o r m o n a l s t i m u l a t i o no fo v u l a t i o ni ns w i n eJ V e tM e dR e sR e p o r t s,():B A R ON C E L L OE,B E R NA R D IM L,KUMME R A D,e ta l F i x e d t i m ep o s t c e r v i c a l a r t i f i c i a l i n s e m i n a t i o ni nw e a n e ds o w sf o l l o w i n gb u s e r e l i nu s ec o m b i n e d w i t h/w i t h o u te C GJ R e p r o dD o m e s tA n i m,():B RO G D E NRN,B U C K L E Y M M,WA R DA B u s e r e l i n Ar e v i e wo f i t sp h a r m a c o d y n a m i ca n dp h a r m a c o k i n e t i cp r o p e r t i e s,a n dc l i n i c a l p r o f i l eJ D r u g s,():D R I AN C OUR T M A,C O XP,RU B I ONS,e ta l I n d u c t i o no fa nLHs u r g ea n do v u l a t i o nb yb u s e r e l i n(a sR e c e p t a l)a l l o w sb r e e d i n go fw e a n e ds o w sw i t has i n g l e f i x e d t i m e i n s e m i n a t i o nJ T h e r i o g e n o l o g y,():MA R T I NA T B O T T F,V E N TUR IE,GU I L L OU E TP,e t a l I n d u c t i o na n ds y n c h r o n i z a t i o no fo v u l a t i o n so fn u l l i p a r o u sa n dm u l t i p a r o u ss o w sw i t ha ni n j e c t i o no fg o n a d o t r o p i n r e l e a s i n gh o r m o n ea g o n i s t(R e c e p t a l)J T h e r i o g e n o l o g y,():中华人民共和国农业部公告第 号 畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则,J I AY,GAO Y,GAO Y,e ta l G r o w t hp e r f o r m a n c e,h e m a t o l o g i c a la n db i o c h e m i c a lp a r a m e t e r s,a n dh e p a t i ca n t i o x i d a n ts t a t u so fs p o t t e dk n i f e j a wO p l e g n a t h u sp u n c t a t u si na no f f s h o r ea q u a c u l t u r en e t p e nJ A q u a c u l t u r e,():黄雪利,范云鹏,麻武仁,等归芎益母散对奶牛的靶动物安全性试验J中国兽医学报,():陈小连,宋琼莉,宋文静,等杨树来源多酚和低聚木糖对断奶仔猪生长性能,免疫与抗氧化功能,血常规和血清生化指标的周乐乐等:布舍瑞林注射液对靶动物猪的安全性试验影响J江西农业大学学报,():C NAAN IA,T I NMAN S,AV I D A R Y,e ta l C o m p a r a t i v es t u d yo f b i o c h e m i c a l p a r a m e t e r s i n r e s p o n s e 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p,():李志明,周岩民,吴秋珏不同粒度低聚木糖对断奶仔猪生产性能,血清生化,抗氧化和粪便微生物的影响J粮食与饲料工业,():卜舒扬不同产蛋期蛋鸡小肠及肾脏钙磷代谢相关因子表达变化的研究D辽宁沈阳:沈阳农 业大学畜牧兽 医 学 院,S a f e t yT e s t o fB u s e r e l i nI n j e c t i o no nT a r g e tA n i m a l S o w sZ HOUL e l e,HUANGX i a n h u i,Z HANGS h o u q u a n,YANGX u e,WE IH e n g x i,ME NGL i,WANGJ i a n,Z HAOJ i a n,L IL i(C o l l e g eo fA n i m a lS c i e n c e,S o u t hC h i n aA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u,G u a n g d o n g,C h i n a;C o l l e g eo fV e t e r i n a r yM e d i c i n e,S o u t hC h i n aA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u,G u a n g d o n g,C h i n a;T i a nJ i nZ h o n gS h e n gC h a l l e n g i n gA n i m a lH e a l t hB i o t e c h n i c a lC o r p o r a t i o n,T i a n j i n,C h i n a)A b s t r a c t:T oe v a l u a t e t h e s a f e t yo fB u s e r e l i n i n j e c t i o no ns o w s,w e a n e ds o w sw e r e r a n d o m l yd i v i d e d i n t og r o u p s(s o w s/g r o u p):r e c o mm e n d e dd o s eg r o u p,t r i p l ed o s eg r o u p,f o l dd o s eg r o u pa n dc o n t r o l g r o u p T r e a t e dg r o u p s r e c e i v e ds i n g l e i n t r a m u s c u l a r a d m i n i s t r a t i o nu n d e rn e c kc o n s e c u t i v e l y f o r d a y s,w i t hc o n t r o l s o w sn o t r e c e i v e da d m i n i s t r a t i o n B l o o dw a sc o l l e c t e db e f o r et h e f i r s ta d m i n i s t r a t i o na n da f t e r l a s ta d m i n i s t r a t i o nw i t h i nhf o r t h ed e t e c t i o no fb l o o dr o u t i n ea n db l o o db i o c h e m i c a l i n d e x e s A t t h ee n do f t h ee x p e r i m e n t,i n t e r n a l o r g a n s i nc o n t r o l a n d f i v e f o l dd o s eg r o u p sw e r e c o l l e c t e d f o rh i s t o p a t h o l o g i c a l e x a m i n a t i o n s,t h eb o d yt e m p e r a t u r e so fa l la n i m a l sd u r i n ge x p e r i m e n tw e r er e c o r d e d T h er e s u l t ss h o w e dt h a t:c o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o lg r o u p,t h et e m p e r a t u r eo fs o w si nt r e a t e dg r o u p sh a dn os i g n i f i c a n td i f f e r e n t(P);I na l l t r e a t e dg r o u p s,t h em e a nc o r p u s c u l a rh e m o g l o b i nc o n c e n t r a t i o n(MCHC)s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d(P)a n d i n o r g a n i cp h o s p h o r u s(P)s i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e da f t e r t r e a t m e n t(P);I n f o l dd o s eg r o u p,t h ec a l c i u m(C a)d e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l ya f t e rt r e a t m e n t(P),Pd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yc o m p a r e dw i t hc o n t r o l g r o u p(P);C o m p a r e dw i t hc o n t r o l g r o u p,n oo b v i o u sh i s t o p a t h o l o g i c a l c h a n g e sw e r eo b s e r v e d i ni n t e r n a lo r g a n s I nc o n c l u s i o n,t h et r i p l ed o s eo fB u s e r e l i ni n j e c t i o no rl o w e rd o s ei ss a f eo ns o w s K e yw o r d s:B u s e r e l i n i n j e c t i o n;s a f e t yt e s t;s o w动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)