口腔菌群和肠道菌群对颅内动脉瘤的影响.pdf

临床神经外科杂志2 0 2 3年第2 0 卷第5期585D0I:10.3969/j.issn.1672-7770.2023.05.021综述口腔菌群和肠道菌群对颅内动脉瘤的影响雷霆，石祥恩【摘要】动脉瘤是一种常见的脑血管病，成年人群发病率约3%左右。动脉瘤有一定的破裂风险，而一旦发生破裂,可能严重影响患者的生活质量,甚至导致患者死亡。动脉瘤形成原因较多且复杂，目前研究表明，口腔细菌可以通过免疫逃逸等机制，定植并直接参与血管炎症反应，还可以通过多种途径促进巨噬细胞M1极化，导致基质金属蛋白酶（MMP）活化，细胞外基质重塑，激活核因子kB(nuclearfactorkB,NF-kB）途径，释放大量炎症因子，破坏动脉壁，促进动脉瘤形成和破裂。肠道细菌则可通过人体内代谢物影响炎症细胞如巨噬细胞介导的炎症反应和巨噬细胞M1/M2比率，从而影响脑动脉瘤的发生发展过程。本综述回顾了人体微生物在颅内动脉瘤成因和破裂中的影响及其潜在机制。【关键词】动脉瘤；口腔菌群；肠道菌群；巨噬细胞【中图分类号】R654.3;R651Effects of oral and intestinal microbiota on intracranial aneurysms LEI Ting,SHI Xiangen.Department ofNeurosurgery,Fuxing Hospital,Capital Medical University,Beijing 100038,ChinaCorresponding author:SHI XiangenAbstract:Aneurysm is a common cerebrovascular disease,with an incidence of 3%in adults.Once theaneurysm is ruptured,it may seriously affect the patients quality of life and even lead to death.There are many andcomplex reasons for the formation of aneurysms.Current studies have shown that periodontal pathogens can colonizeand directly participate in vascular inflammation through immune escape,and they can also promote the polarizationof macrophage Ml,resulting in matrix metalloproteinase(MMP)activation,extracellular matrix remodeling,activation of the nuclear factor kB(NF-kB)pathway,release of inflammatory cytokines,destruction of arterial wall,and promotion of aneurysm formation and rupture.The gut microbiome can affect inflammatory cells such as themacrophage-mediated inflammatory response and the macrophage M1/M2 ratio through human metabolites,thusaffecting the occurrence and development of cerebral aneurysms.We review the influence and potential of humanmicroorganisms in the cause and rupture of intracranial aneurysms.Key words:aneurysm;periodontal pathogens;gut microbiome;macrophages颅内动脉瘤是一种常见的脑血管疾病,整体人群发病率约为3%左右,其中约10%30%患者可能同时患有多个动脉瘤 。动脉瘤是否发生破裂与动脉瘤大小、位置、形状以及遗传等因素2 。动脉瘤一且破裂会导致蛛网膜下腔出血，患者可出现神经功能障碍、癫痫等症状,严重者可导致死亡3。动脉瘤形成主要分为三个阶段：（1）当患者出现感染、外伤等情况，同时合并血流动力学异常时，会导致血管内皮出现损伤；(2)损伤的血管内皮，会诱发炎症细胞包括巨噬细胞、NK细胞等浸润，这些炎症细胞会释放大量的炎症因子,导致细胞外基质重构、血管平滑肌细胞调亡等情况发生；(3)这一系列的炎症反应会导致动脉壁强度下降,而薄弱的动脉壁在血流的冲击下容易出现扩张变形而形成动脉瘤，最终破裂出血4。现有研究提示，口腔细菌可以人侵血管内基金项目：北京市自然科学基金资助项目（7 16 10 0 5）作者单位：10 0 0 38 北京，首都医科大学附属复兴医院神经外科（雷霆，石祥恩）；首都医科大学三博脑科医院神经外科（雷霆，石祥恩）通信作者：石祥恩【文献标志码】A【文章编号】16 7 2-7 7 7 0(2 0 2 3)0 5-0 58 5-0 6皮细胞,除了以自噬体形式长期存活以外,还可以激活炎症细胞，促进炎症反应，造成血管内皮损伤，从而成为动脉瘤形成的始动因素。而肠道菌群则可通过改变体内如牛磺酸等代谢物的浓度,从而调节炎症细胞如巨噬细胞等的活性，影响动脉瘤的发生。因此，口腔菌群和肠道菌群在人体动脉瘤形成和破裂过程中的具体作用机制成为近年来国际上的研究热点之一。1口腔菌群与动脉瘤Hallikainen等5 的研究发现牙周炎与颅内动脉瘤形成和破裂有关，具体机制可能与牙周细菌诱导炎症反应而破坏动脉壁有关；进一步研究发现,约7 0%破裂和未破裂动脉瘤壁中通过定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR)可以检测到牙源性细菌DNA的存在9 。Haraszthy等7 的研究发现,在牙周病原菌DNA呈阳性的动脉粥样硬化患者中，超过一半的患者感染的是牙龈啉单胞菌。而牙龈卧啉单胞菌也被认为是成人牙周病的主要病原体8 ,并且与心血管疾病之间呈现显著正相关关系 。Emil 等甚至586在动脉粥样硬化斑块中找到有活力的牙龈啉单胞菌10 。Dorm等!1 提出由于牙线的使用、咀嚼甚至刷牙等导致牙龈卧啉单胞菌人血，可以引起短暂的菌血症，人血后的牙龈卧啉单胞菌可以人侵血管的内皮细胞，进缺乏组织蛋白酶的自噬体中,从而达到免疫逃逸并持续存在。Carion等12 的研究发现牙龈吓啉单胞菌入血后可以寄宿于树突状细胞，这些感染的树突状细胞在动脉粥样硬化斑块中被大量发现。为了进一步研究该细菌,Li 等13 对牙龈卧啉单胞菌的侵袭细胞能力进行了测试，发现细菌对上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的侵袭能力不一;不同的细菌侵袭能力也各有强弱；同时,受侵袭的细胞活力不受影响，该细菌还有传染能力，可以从受感染的细胞传播到未感染的细胞。因此提出牙龈叭啉单胞菌对宿主细胞的侵袭可能在血管炎性病变的发J Clin Neurosurg,October 2023,Vol.20,No.5展中起关键作用。Sahingur的研究14 则发现，牙龈叶啉单胞菌可能通过Toll样受体9（tolllikereceptor9,TLR9）信号通路,诱导促炎因子产生并激活核因子kB（n u c le a r fa c to r k B，NF-kB)信号通路，从而促进心血管疾病的发生。Slocum等15 则报道牙龈卧啉单胞菌脂质A突变体使病原体能够逃避巨噬细胞中TLR4介导的杀菌活性,从而促进血管系统的慢性炎症。牙龈啉单胞菌的菌毛则可能是细菌能够进入巨噬细胞并在其中持续存在的主要依靠。Wang等16 研究发现，天然菌毛允许牙龈吓啉单胞菌利用TLR2/补体受体3途径进人细胞内，而菌毛缺乏的细菌侵人和在细胞内持续存在的能力显著降低。此外,牙龈叭啉单胞菌还可以诱导炎症细胞聚集，促进基质金属蛋白酶8（matrixmetalloproteinase8，MMP-8）、M M P-9 和弹性蛋白酶释放等,从而加剧了局部血管的损伤,促进动脉瘤的形成和破裂5,见图1。：一血管内皮细胞进入细胞并形成自噬体破坏并感染周围细胞血管内皮损伤菌血症口腔细菌一巨噬细胞牙龈吓啉单胞菌可经伤口进人血液，形成短暂菌血症。细菌可侵犯血管内皮细胞，形成自噬体潜伏在细胞内，造成免疫逃逸；当外界条件改变时，细菌可再次活化，破坏并感染周围细胞，造成血管内皮损伤；同时细菌还可进入巨噬细胞并长期存活，促进炎症因子释放，损伤血管内皮随着年龄的增长，人类感染口腔细菌特别是牙龈吓啉单胞菌的概率也随之增加17 。日常活动如咀嚼、刷牙等，牙科手术如拔牙等均可能导致牙龈吓啉单胞菌进入血液，并出现短暂性的菌血症,而菌血症的严重程度则与口腔菌群的感染程度呈正相关18 。此时牙龈吓啉单胞菌可随着血液转移至全身并侵犯如腹主动脉、颈内动脉等血管，导致血管内皮损伤。利用实时荧光定量PCR技术检测唾液中牙龈叭啉单胞菌特异基因和利用ELISA技术检测循环中牙龈啉单胞菌IgA和IgG抗体水平都可以方便快捷并准确地筛选出与口腔菌群相关的动脉瘤高风险人群，通过口腔医师指导其改善口腔卫生,可以直接降低该类人群动脉瘤发生风险1-0 2肠道菌群与动脉瘤肠道菌群数量庞大，被称为人类的第二套基因组，与人体健康密切相关。目前研究发现肠道菌群失调可能与动脉瘤2 1、动脉粥样硬化2 2 高血压2 3 及冠心病2 4 等心脑血管疾病有着密切关系。Shikata 等2 5 通过抗生素耗竭颅内动脉瘤模型小鼠的肠道微生物，发现其动脉瘤发生率显著降低。并通过免疫组化染色检测巨噬细胞和PCR方法检测炎症相关细胞因子等方法，发现随着肠道微生物的减少，动脉壁的进入巨噬细胞并长期存活图1口腔细菌导致血管内皮损伤机制图巨噬细胞浸润和炎性细胞因子的水平均显著降低，从而提示肠道菌群可以通过调节巨噬细胞浸润和炎性细胞因子的水平而影响动脉瘤的形成。Menzie等2 6 提出牛磺酸可以下调转录因子NF-kB的水平,从而抑制炎症因子的转录,降低促炎性因子水平。Li等2 7 研究发现,肠道菌群变化可以导致人类血液中的牛磺酸浓度发生变化，从而影响颅内动脉瘤的形成和破裂，补充牛磺酸甚至可以逆转动脉瘤的进展过程。牛磺酸的具体作用机制则可能与巨噬细胞的活性降低和抑制促炎因子如白细胞介素6(interleukin 6,IL)IL-6 和肿瘤坏死因子-（t u m o rnecrosis factor,TNF-）释放有关。Perez-Neri 等2 8 观察到蛛网膜下腔出血患者的预后与循环中牛磺酸水平显著相关。血液中牛磺酸浓度越高，患者预后越差。研究结果间接提示牛磺酸浓度与动脉瘤显著相关，但结果似乎与既往研究结果相悖，于是作者提出疑问“牛磺酸浓度升高到底是蛛网膜下腔出血的原因还是结果”。Ho等2 9 通过研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑脊液代谢组水平变化,发现牛磺酸浓度在蛛网膜下腔出血后6 h内出现短暂下降后逐渐升高至最高值。这一发现提示，牛磺酸浓度升高是蛛网膜下腔出血的结果，炎症因子临床神经外科杂志2 0 2 3年第2 0 卷第5期并且提示牛磺酸浓度与动脉瘤发生甚至破裂有关，甚至可能作为动脉瘤破裂的潜在预测因子。肠道菌群的代谢物中是否只有牛磺酸参与动脉瘤形成和破裂过程,是否有其他代谢物与脑血管病存在关联或者与巨噬细胞功能存在关联？有研究认为，肠道菌群类似一个内分泌器官，可以产生大量具有生物活性的代谢产物，从而影响人体的生理和病理过程；其中代谢物三甲胺（t r i m e t h y l a m i n e,T M A）/三甲胺 N-氧化物（trimethylamine N-oxide,TMAO)被认为广泛参与了心脑血管疾病的发病过程而受到关注;还有研究认为,TMAO不但与动脉粥样硬化斑块大小呈正相关,而且与心血管事件呈正相关30-31。有趣的是，人体内TMA和TMAO都是外源性代谢物，而非人体内源物质的中间代谢产物。当人体摄入富含胆碱的食物后，肠道微生物可以将其分解代谢形成TMA,在肝脏中经肝黄素单加氧酶（flavin monooxygenase,FMO）代谢形成TMAO。当使用抗生素减少肠道菌群后，体内TMA和TMAO显著减少,从而明确 TMA/TMAO 为肠道菌群的代谢产物2 4.32 。TMAO既然参与了心血管疾病的致病过程,那么其具体作用机制是什么？Koeth等33 研究发现TMAO可以促进细胞表面的CD36和SRA表达,从而促进脂质在巨噬细胞内蓄积,进一步使巨噬细胞逐渐变成富含胆固醇的泡沫细胞，大量泡沫细胞聚集,导致血管内皮变形隆起,最终形成硬化斑块。Liu等34 则研究发现巨噬细胞NFATc3是动脉粥样硬化的负调节剂,可以通过上调 miR-204 降低 SRA 和 CD36 水平,从而防止泡沫细胞形成和动脉粥样硬化发生。另外,TMAO不但可以抑制胆固醇逆向转运过程，还可以影响胆汁酸合成，导致胆汁酸池显著变小。此外还能显著降低肠道胆固醇转运蛋白NpclL1和Abcg5/8的表达，从而抑制胆固醇的吸收3。Gideon等的研究也证实动脉粥样硬化患者的胆汁酸分泌显著降低,进一步佐证了TMAO在动脉粥样硬化发生发展中起到的重要作用35。既然TMAO参与了巨噬细胞的活化过程,那么是否也参与了动脉瘤形成过程，值得进一步研究验证。3巨噬细胞与动脉瘤Chalouhi 等4 提出,炎症反应主导了动脉瘤形成甚至破裂过程，而巨噬细胞则在其中起到了关键作用。血管内皮损伤后，血液中的巨噬细胞在损伤部位聚集,并释放促炎细胞因子,从而募集T细胞、NK细胞等炎症细胞,参与炎症反应。同时巨噬细胞还可以释放MMP,在其释放的如TNF-、IL-1等炎症因子的共同作用下，促进细胞外基质的降解和血管壁平滑肌细胞的调亡,从而削弱动脉壁，促进动脉瘤形成、进展甚至破裂。Kanematsu等36 对颅内动脉瘤小鼠模型进行研究后发现，接受巨噬细胞耗竭治疗后颅内动脉瘤发生率显著降低；敲除单核细胞趋化蛋白-1（mon ocytechem otact icproteinl，MCP-1)基因的小鼠模型,其巨噬细胞功能受损明显,动脉中巨噬细胞浸润明显减少,同时动脉瘤发生率显著降低。结果提示巨噬细胞在颅内动脉瘤形成过程中起到关键作用。巨噬细胞具有M1/M2共2 种范式,M1代表经典激活的促炎单核细胞/巨噬细胞，而M2代表交替激活的抗炎单核细胞/巨噬细胞,且二者可以相互转化。简而言之,M1 细胞具有587促进炎症反应功能,主要作用是杀灭微生物、细胞毒性和组织损伤作用；而M2细胞具有炎症抵抗作用,可以辅助细胞增生、组织修复和免疫抑制。故炎症性M1巨噬细胞可以促进动脉瘤形成甚至破裂,而抗炎性M2巨噬细胞则可以阻止动脉瘤的形成和进展37 。那么促进M1 细胞向M2细胞转化是否就可以抑制动脉瘤形成甚至降低其破裂风险？Shimada 等38 利用小鼠颅内动脉瘤模型研究发现,PPAR激动剂吡格列酮可以抑制M1巨噬细胞在动脉壁的浸润,并且可以改变血管局部M1/M2比率,从而显著降低动脉瘤发生率和破裂风险。Tomohiro等研究发现前列腺素E受体亚型2（p r o s t a g l a n d i n Er e c e p t o r s u b t y p e s,EP2）拮抗剂治疗的大鼠动脉壁巨噬细胞浸润减少，同时颅内动脉瘤形成较少。进一步研究发现,EP2的可能作用机制是与巨噬细胞分泌的 TNF-共同激活NF-kB通路，该通路激活后又进一步活化巨噬细胞,从而促进动脉瘤的发生和发展39 。Quan 等40 研究发现，小檗碱可以通过抑制颅内动脉内的巨噬细胞局部黏着斑激酶（focaladhesionkinase,FAK）磷酸化从而下调未折叠蛋白反应（unfolded proteinresponse,UPR）信号通路，减少巨噬细胞浸润和促炎因子释放，从而抑制颅内动脉瘤的产生。相关研究发现,辅酶Q10也可以减少颅内动脉巨噬细胞浸润和促炎因子释放,从而抑制动脉瘤形成和破裂4-2 1。无论是口腔菌群还是肠道菌群，似乎都是通过影响巨噬细胞的活性,而影响动脉瘤的发生和发作。牙龈叭啉单胞菌不但可以进入巨噬细胞内，促进其分泌炎症因子，导致动脉壁出现损伤,还可以通过多种途径影响巨噬细胞极化而进一步促进动脉瘤的形成。牙龈吓啉单胞菌是一种革兰氏阴性厌氧病原菌,可以产生脂多糖，而脂多糖是促进巨噬细胞向M1 极化的因子之一。牙龈吓啉单胞菌感染后,可以通过下调IDH1/2和GPT1/2的表达，从而抑制a-KG的产生，而a-KG又是诱导巨噬细胞向M2极化的关键代谢产物，从而间接导致 M1/M2 比率升高。另外,还可以通过激活TLR2和TLR4而诱导巨噬细胞分泌 TNF-a,TNF-a可以抑制巨噬细胞向M2极化而导致M1/M2比率升高。巨噬细胞向M1极化倾斜,M1远远多于M2细胞，导致MMP大量活化，细胞外基质重塑，同时NF-KB途径被激活，大量炎症因子释放，促进细胞毒性反应，加剧组织损伤,破坏动脉壁,最终导致动脉瘤形成甚至破裂出血43-4（图2）。肠道菌群通过其代谢产物同样具有影响全身炎症反应和改变巨噬细胞极化状态的作用45（图3）。牛磺酸是肠道菌群的代谢产物之一,其具有抗炎和细胞保护作用46 。Ma等47 研究发现牛磺酸可以通过诱导巨噬细胞向M2极化，从而抑制巨噬细胞对血管内皮的炎性损伤。Meng等48 则发现牛磺酸可能是通过抑制SAM依赖的PP2AC甲基化,进而抑制巨噬细胞向M1极化转化而导致M1/M2比率降低。TMAO虽然也是肠道菌群的代谢产物之一,但是其对巨噬细胞的影响却和牛磺酸完全相反，但具体作用机制目前存在争议。Wu等49 认为TMAO的主要作用是促进巨噬细胞向M1极化。而Shi等50 则研究发现TMAO可以显著抑制小鼠体内巨噬细胞M2极化,而对M1极化无影响。588J Clin Neurosurg,October 2023,Vol.20,No.5LPSa-KGMI极化促进动脉瘤形成和破裂口腔细菌TNF-牙龈叶啉单胞菌可释放内毒素，下调IDH1/2和GPT1/2的表达而抑制a-KG的产生，并可诱导巨噬细胞分泌TNF-，促进巨噬细胞MI极化，导致MMP大量活化，细胞外基质重塑，从而促进动脉瘤形成图2 口腔细菌促进动脉瘤形成机制图牛磺酸M2极化TMAOMI极化肠道菌群当血管内皮损伤后，局部会发生炎症反应；而肠道细菌可以调节人体内牛磺酸和TMAO等代谢物的水平，进而影响M1和M2由此可见巨噬细胞不但可能在动脉瘤的形成过程中起到关键作用,还可能作为动脉瘤预防及治疗的潜在靶点。除此之外,巨噬细胞还是动脉粥样硬化、缺血性心脏病等心脑血管疾病病变的基石,故巨噬细胞可能作为心脑血管疾病预防和治疗的新靶点51。4总结口腔细菌参与了动脉瘤的形成过程,其中牙龈叶啉单胞菌可以入侵血管内皮细胞，形成自噬体造成免疫逃逸，从而在病灶内长期存活；还可以激活炎症细胞和促炎因子,促进巨噬细胞M1极化，从而促进动脉瘤形成。肠道菌群可以调节体内牛磺酸浓度，而牛磺酸浓度升高则可能促进巨噬细胞M2极化、抑制促炎因子释放，从而抑制甚至逆转动脉瘤进展，故牛磺酸可能成为动脉瘤治疗的关键物质之一。与此同时，肠道菌群还可代谢产生TMAO,影响巨噬细胞极化过程，从而参与动脉瘤的形成。故人体微生物可直接或间接作用于巨噬细胞，影响其活化和局部浸润，进一步影响MMP、促炎因子和炎症因子的释放，干预NF-kB细胞信号通路的活化，从而影响动脉瘤形成和破裂。5未来可能的研究方向通过回顾上述研究，可以发现，口腔细菌可能通过人侵细胞后诱发的炎症反应，特别是巨噬细胞活化等炎症机制，促进了动脉瘤的形成和破裂。肠道细菌代谢产物包括牛磺巨噬细胞M1/M2比例变化巨噬细胞比例，调节炎症介质的释放和活化，最终影响动脉瘤的发生和发展图3肠道细菌影响动脉瘤发生发展机制图1Toth G,Cerejo R.Intracranial aneurysms:review of current scienceand management J.Vasc Med,2018,23(3):276-288.2Tawk RG,Hasan TF,DSouza CE,et al.Diagnosis and treatment ofunruptured intracranial 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pathogens in atheromatous plaques J.J Periodontol,2000,71(10):1554-1560.8Kozarov E,Sweier D,Shelburne C,et al.Detection of bacterial DNAin atheromatous plaques by quantitative PCRJ.Microbes Infect,2006,8(3):687693.9Liccardo D,Cannavo A,Spagnuolo G,et al.Periodontal disease:arisk factor for diabetes and cardiovascular disease J.Int J MolSci,2019,20(6):1414.10 Kozarov EV,Dorn BR,Shelburne CE,et al.Human atheroscleroticplaque contains viable invasive Actinobacillus actinomycetemcomitansand Porphyromonas gingivalis J.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(3):e17-e18.11 Dorn BR,Dunn WA,Jr,Progulske-Fox A.Porphyromonas gingiwalistrafics to autophagosomes in human coronary artery endothelialcellsJ.Infect Immun,2001,69(9):5698-5708.12 Carrion J,Scisci E,Miles B,et al.Microbial carriage state ofperipheral blood Dendritic Cells(DCs)in chronic periodontitisinfluences DC dferentiation,atherogenic potential JJ.J Immunol,2012,189(6):3178-3187.13 Li L,Michel R,Cohen J,et al.Intracellular survival and 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