锦灯笼活性成分的现代药理学研究进展.pdf

锦灯笼活性成分的现代药理学研究进展王旭1,刘意如2,张文君2,王晰锐3,李陈雪2,杨悦2,田冰2(1.黑龙江中医药大学基础医学院,黑龙江 哈尔滨 150040;2.哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨 150076;3.黑龙江省药品审核查验中心,黑龙江 哈尔滨 150020)摘要 锦灯笼是茄科植物酸浆 Physalis alkekengi L.var.franchetii(Mast.)Makino 的干燥果实,又名红菇娘、酸浆、灯笼果等,为药食同源中药。研究表明,锦灯笼具有抗菌、抗炎、镇痛、强心、降血糖、降血脂、抗氧化、抗肿瘤等现代药理活性。本文综述了近年来锦灯笼活性成分的药理作用及作用机制的研究进展,旨在为锦灯笼的临床应用及进一步新药研发奠定基础。关键词 锦灯笼;活性成分;药理作用;机制中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1002-2392(2023)08-0110-06DOI:10.19664/ki.1002-2392.230181收稿日期:2023-03-24 修回日期:2023-06-25基金项目:黑龙江省中医药经典普及化专项课题项目(ZYW2022-069);哈尔滨市制造业科技创新人才项目(2022HBRCCG009)作者简介:王旭(1989-),男,硕士,助教,研究方向:中药药理机制研究。通讯作者:田冰(1989-),女,博士,讲师,研究方向:中药药代动力学研究。锦灯笼,又名红姑娘、酸浆、金灯、挂金灯等,是茄科植物酸浆 Physalis alkekengi L.var.franchetii(Mast.)Makino 的干燥宿萼或带果实的宿萼,为多年生草本植物。锦灯笼作为传统药材,始载于神农本草经:“灯笼草,所在有之。八月采。枝干高三、四尺,有花,红色,状若灯笼,内有子,红色可爱。根、茎、花、叶并入药用”。在本草经辑注名医别录新修本草本草纲目等历代多部中草药典籍中也有相关记载1-2。在 2020 版中国药典 中提到,锦灯笼果实味甘、微酸,性寒,全株均可入药,果实可食用;锦灯笼,性寒,味苦,归肺经,具有清热解毒、利咽、化痰、利尿通淋之功效,用于咽痛音哑,痰热咳嗽,小便不利,外治天疱疮、湿疹等3。锦灯笼中的化学成分主要含有甾体类、甾醇类、氨基酸类、生物碱类化合物,具有丰富的营养成分、矿物元素及维生素4。现代药理学研究发现,锦灯笼具有抗炎、抗病原微生物、抗氧化、降血糖、镇痛、抗肿瘤、调节免疫等多种作用,极具营养和医药价值。为更好地开发利用锦灯笼在食品及医药领域的应用,本文收集梳理了 19782022 年与锦灯笼相关的药理作用机制研究资料,旨在为锦灯笼的临床应用及进一步新药研发奠定基础。1 药理作用近年来,国内外医药界各专家学者对锦灯笼进行了广泛且深入的研究。目前,从锦灯笼中分离得到的化合物约 500 余个,这些成分具有抗菌、抗炎、镇痛、强心、降血糖、降血脂、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用,是锦灯笼发挥治疗效果的物质基础。锦灯笼不同成分的药理作用见表 1。1.1 抗炎作用锦灯笼提取物中的甾体类和黄酮类化合物具有显著的抗炎活性,其主要活性成分为酸浆苦素和木犀草素,可通过抑制核因子 B 亚基 p65 亲和肽(NF-Bp65)、环氧化物酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,提高抗氧化能力,减少多种促炎因子而发挥作用4。Wang 等5提取得到了锦灯笼的石油醚、正丁醇、乙酸乙酯和水 4 个部位,发现 4 个组分的不同剂量均能显著降低角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀模型的足爪体积,其中乙酸乙酯部位剂量为500 mg/kg时活性最高。此外,有学者通过建立角叉菜胶致大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿模型发现,锦灯笼宿萼水提物高、低剂量组可抑制 COX-2、5-脂氧合酶(5-LOX)活性,从而双重抑制花生四烯酸代谢途径,发挥抗炎作用6。此外,锦灯笼的石油醚萃取部位也具有一氧化氮生成抑制活性,能够抑制 NF-B转录而缓解脂多糖诱导的细胞炎症反应7。姚苗苗8通过乙醇回流富集锦灯笼中的木犀草苷,发现醇提物可降低脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-)和一氧化氮的分泌,同时降低 IL-6、TNF-和 iNOS基因拷贝数,证明木犀草苷是醇提物中有效的抗炎成011中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023分。孟庆然9从锦灯笼宿萼中提取的甾体类总皂苷对脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞炎症反应具有显著抑制效果,能显著抑制一氧化氮、IL-6、白细胞介素-1(IL-1)的生成,抑制炎症因子单核细胞趋化蛋白-1的释放,抑制 COX-2 的表达来缓解炎症反应,且呈剂量依赖性。此外,有学者发现酸浆苦素 A 可通过抑制 IL-1 诱导的炎症反应来缓解骨关节炎,从而保护软骨细胞10。表 1 锦灯笼不同成分的药理作用分类有效成分药理作用总提取物水提物抗炎、抗病原微生物、抗氧化、降血糖、镇痛、抗哮喘、舒张血管、避孕甲醇提取物抗病原微生物、抗哮喘乙醇提取物抗炎、抗病原微生物、抗肿瘤、利尿、改善肾毒性正丁醇提取物抗炎乙酸乙酯提取物抗炎、抗病原微生物、降血糖、镇痛石油醚提取物抗炎、抗病原微生物、抗氧化二氯甲烷提取物抗病原微生物三氯甲烷提取物抗肿瘤丙酮提取物抗病原微生物、抗氧化总化合物甾体类化合物抗炎、抗病原微生物、降血糖、抗肿瘤萜类化合物抗炎、抗氧化、抗肿瘤蔗糖酯类化合物抗病原微生物、抗肿瘤总皂苷抗病原微生物、免疫调节黄酮类化合物抗氧化、抗哮喘酚类化合物抗氧化、降血糖多糖类化合物抗病原微生物、抗氧化、降血糖、免疫调节单体化合物木犀草苷抗炎、抗氧化、抗肿瘤木犀草素抗炎酸浆苦素 A抗炎、镇痛、抗肿瘤酸浆苦素 B抗病原微生物、抗氧化、抗肿瘤酸浆苦素 D抗病原微生物、抗肿瘤酸浆苦素 E抗病原微生物绿原酸抗病原微生物酸浆苦素 F抗病原微生物酸浆苦素 G抗病原微生物Withaphysalin B抗肿瘤药用部位叶提取物抗氧化果实提取物抗炎、抗氧化、降血糖、免疫调节、避孕宿萼提取物抗炎、抗病原微生物、抗氧化、降血糖、镇痛、免疫调节、抗肿瘤、利尿、避孕茎提取物抗氧化 综上所述,锦灯笼各个提取部位均表现出显著的抗炎活性,且呈现剂量依赖性。其中甾体类和黄酮类化合物研究较多,可能的主要成分为酸浆苦素及木犀草素,通过抑制 NF-B p65、COX-2 和 iNOS 的表达,提高抗氧化能力,减少多种促炎因子。1.2 抗病原微生物作用锦灯笼多个提取部位均有显著的抗病原微生物作用,其可能的主要活性成分为酸浆苦素类、蔗糖酯类和绿原酸等多种化合物。研究发现11锦灯笼宿萼乙醇提取物对金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、蜡样芽胞杆菌、枯草芽胞杆菌均有抑制作用,最低抑菌浓度分别为50、25、200、200 mg/mL,其中以乙型链球菌和蜡样芽孢杆菌最为敏感。Helvaci 等12研究表明锦灯笼甲醇提取物、二氯甲烷提取物及酸浆苦素 D 对 5 种革兰氏1112023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology阳性、5 种革兰氏阴性细菌和 5 种念珠菌均有抑菌作用,其中对革兰氏阳性菌的抑菌效果最佳。研究表明锦灯笼乙醇提取物和锦灯笼多糖对乳酸杆菌、酪酸梭菌、拟杆菌等益生菌生长有促进作用,对大肠杆菌等致病菌的生长有抑制作用,具有良好的改善肠道微生态平衡的作用13。此外,杨春等14发现锦灯笼的石油醚、乙酸乙酯、丙酮和水提取物对 6 种植物病原菌存在抑菌效果,其中锦灯笼乙酸乙酯提取物对苹果树腐烂病菌和番茄早疫病菌的抑制作用最为明显。综上所述,锦灯笼中酸浆苦素类、蔗糖酯类及绿原酸等多种化合物均有显著的抗病原微生物作用,对多种动植物病原菌及寄生虫有效,具有良好的抗病原微生物潜力,但其作用机制研究较少,还需进一步研究。1.3 抗氧化作用锦灯笼具有显著的抗氧化作用,其可能的活性成分为多糖和黄酮类,作用机制可能与增强抗氧化基因表达,提高抗氧化酶活性,清除氧自由基,增强抗氧化应激能力,减少氧化应激损伤有关15。锦灯笼多糖对羟自由基、二苯基苦味酰基苯肼自由基和超氧阴离子均有较强的清除能力,具有显著的抗氧化活性16。Hoshani 等17研究表明锦灯笼叶和果实提取物对黄嘌呤氧化酶均具有 54%97%的抑制作用,其中叶提取物主要包含总酚和黄酮类化合物,果实中类胡萝卜素含量最高。Zhang 等18发现酸浆苦素 B 可以激活P62-KEAP1-NRF2 抗氧化通路,通过改善氧化应激来改善非酒精性脂肪肝炎。钟方丽等19发现锦灯笼宿萼总黄酮提取液浓度为 0.2 mg/mL 时,对二苯基苦味酰基苯肼自由基、2,2-氨基-二(3-乙基-苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基等氧自由基均有一定的清除能力,并呈现显著的剂量依赖性。此外,有研究表明木犀草苷可增强抗氧化酶的活性和抗氧化能力,从而减弱氧化应激损伤20。锦灯笼总黄酮对二苯基苦味酰基苯肼的清除能力从强到弱依次为茎、宿萼、叶、果实,茎和果实对 2,2-氨基-二(3-乙基-苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基的清除活性较强,总抗氧化能力测定法测得锦灯笼宿萼、茎、叶抗氧化活性能力均较强21。综上所述,锦灯笼可作为一种天然的抗氧化剂,在保健品及护肤、化妆品领域具有广阔的开发应用前景。1.4 降糖作用锦灯笼具有降血糖作用,其可能的主要活性成分为多糖类和甾体类,作用机制主要通过激活胰岛素信号通路,提升胰岛素水平及敏感性,同时增强肝糖代谢酶活性,抑制糖苷及淀粉水解酶,从而降低血糖水平22。Hu 等22发现锦灯笼地上部分及果实的乙酸乙酯提取物在体内外均表现出抗糖尿病活性,作用机制可能与其能降低氧化应激,抑制 -葡萄糖苷酶,增强胰岛素敏感性,降低细胞色素同功酶的表达,并增强葡萄糖转运蛋白 4 的表达及功能有关。另有研究表明23锦灯笼果实多糖及花萼多糖均可使四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠胰岛素水平上升,血糖水平降低,缓解其糖尿病症状,且呈剂量相关性。研究表明24,灌胃给予-型糖尿病小鼠锦灯笼多酚提取物(1.50 g kg-1 d-1)可促进糖尿病小鼠肝脏中葡萄糖激酶、葡萄糖转运蛋白 2 的表达,抑制葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的表达,刺激-型糖尿病小鼠糖代谢关键酶的活性,调节糖代谢从而降低血糖。综上,锦灯笼含有的多糖、甾体、多酚成分可激活胰岛素信号通路,发挥降血糖效果。近些年锦灯笼的降血糖作用逐渐被重视,宿萼多糖的降糖机制研究较多,其显著的降糖活性可作为天然降糖剂应用于药品及保健品中。1.5 镇痛作用锦灯笼起镇痛作用的活性成分为酸浆苦素类化合物25。龚珊等26用多种测痛方法如扭体法、热板法、电刺激鼠尾-嘶叫法测得锦灯笼灌胃后能抑制小鼠的疼痛反应,酸浆苦素 A 镇痛作用的作用机制可能与其参与调控花生四烯酸代谢通路中的白三烯 A4 水解酶活性有关。综上所述,目前对锦灯笼镇痛作用的研究较少,但作为具有镇痛活性的天然药物,副作用较小,可进一步深入研究。1.6 免疫调节作用锦灯笼产生免疫调节作用的活性成分为多糖类和皂苷类,其作用机制可能与促进 T 细胞分化有关8。韩书影27研究发现,锦灯笼中的多糖提取物可与小鼠骨髓树突状细胞表面 TOLL 样受体 4 相结合,影响骨髓树突状细胞的免疫功能,推测其可促进初始 T 细胞向辅助性 T 细胞 1 及辅助性 T 细胞 2 分化,从而增强其在核酸疫苗中的免疫作用。另有研究表明28锦灯笼水溶性多糖和宿萼皂苷均能显著提高小鼠抗血清中抗卵清白蛋白特异性抗体 IgG、IgG 1 及 IgG 2b 的抗体滴度,明显增强细胞免疫应答和体液免疫应答,诱发并促进辅助性 T 细胞1 和辅助性 T 细胞2 中细胞介导的体液免疫反应。综上所述,锦灯笼作为免疫调节剂可促进 T 细胞分化,激发辅助性 T 细胞1、2 型免疫应答,从而增强机体免疫力。211中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.20231.7 抗肿瘤作用锦灯笼作为一种天然化合物对多种肿瘤细胞具有较强的抑制作用,其发挥活性的成分可能与甾体类化合物有关,作用机制与多种通路诱导癌细胞合成后期/分裂期阻滞、促进癌细胞凋亡、抑制增殖有关29-31。有学者探究了锦灯笼低、中、高剂量的醇提物对长链非编码 RNAAK093987 的影响,研究发现锦灯笼不同浓度的醇提物可通过下调长链非编码核糖核酸及 G1/S-特异性周期蛋白-D1 的表达,抑制结肠癌细胞的增殖并促进其凋亡29。He 等30研究发现酸浆苦素 A 可通过激活死亡受体相关的外源性凋亡通路,上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 8的表达,从而选择性地诱导人纤维肉瘤细胞凋亡,且酸浆苦素 A 对正常细胞无抑制生长作用。Cao 等31发现酸浆苦素 B 通过下调细胞周期蛋白 B1 和细胞分裂控制蛋白细胞周期蛋白依赖性激酶 1,上调 p21,下调氧化磷酸化多亚基活性,改变线粒体功能,从而诱导人非小细胞肺癌细胞有丝分裂期阻滞,抑制增殖。此外,锦灯笼植物中含有的木犀草苷能抑制 S 期相关蛋白周期蛋白依赖性激酶2 和细胞周期蛋白 E1 表达水平,使胃癌细胞阻滞在 S 期,下调胃癌细胞中迁移侵袭相关蛋白的表达来抑制胃癌细胞的迁移和侵袭能力,上调凋亡底物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和凋亡核心蛋白胱天蛋白酶 3 的剪切体的蛋白表达水平,调节胃癌细胞凋亡信号通路使细胞凋亡,并促进肝细胞生长因子受体的泛素化降解,下调肝细胞生长因子的蛋白水平,进而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/苏氨酸蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路,最终抑制胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭及抗凋亡作用32。综上所述,锦灯笼抗肿瘤的主要活性成分为甾体类中的酸浆苦素类化合物,可通过多条通路促进癌细胞凋亡、增殖,可作为抗肿瘤的潜在天然药物进行深入研究与开发。1.8 抗哮喘作用锦灯笼具有明显的抗哮喘作用,其作用机制可能与降低白细胞介素-5 和 干扰素的表达有关33-35。Hong 等33发现锦灯笼甲醇提取物可抑制卵清蛋白诱导的哮喘小鼠的气道高反应性。宣雪梅34研究表明锦灯笼可以浓度依赖性地降低卵清蛋白致敏哮喘小鼠肺组织中白细胞介素-5 和 干扰素的表达,从而延长哮喘小鼠的引喘潜伏期,预防过敏性哮喘。吴学祎35研究表明锦灯笼中的黄酮醇是对人类呼吸道疾病具有治疗潜力的核因子红细胞系 2 相关因子 2 激动剂。综上所述,锦灯笼发挥抗哮喘的活性成分可能为黄酮类成分,作用机制与降低 IL-5 和 IFN-表达有关。因为哮喘的相关症状与炎症及免疫系统有关,因此锦灯笼抗哮喘作用机制也与其抗炎及免疫调节作用有关。1.9 其他作用此外,锦灯笼在利尿、舒张血管、改善肾毒性等方面也具有一定活性36。武蕾蕾等37发现锦灯笼醇提物对大鼠有明显的利尿作用,但较氢氯噻嗪的利尿作用弱。刘晓丹等38发现锦灯笼水提物可舒张去氧肾上腺素及氯化钾引起的大鼠胸主动脉血管收缩,具有浓度依赖性,其作用机制可能与抑制外钙内流及抑制蛋白激酶 C 信号传导通路有关。Ashtiyani 等39发现锦灯笼醇提物能降低因顺铂而升高的血清肌酐、尿素氮及钠/钾水平,改善顺铂诱导的肾毒性损伤。2 结论与展望锦灯笼作为一种药食同源的天然植物,具有极高的药用和营养价值。锦灯笼现已分离、鉴定出 500 余种化学成分,包括甾体类化合物、黄酮类化合物、含氮类化合物、苯丙素类化合物、萜类化合物、糖及糖苷类化合物等。其中甾体类、黄酮类化合物及多糖是锦灯笼的主要活性成分。已发现锦灯笼的抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、降血糖等药理活性和作用机制。虽然锦灯笼及其活性成分已在动物实验中被广泛研究,但仍存在一定局限性:(1)当前对锦灯笼的研究多集中于果实和宿萼,对根、茎的研究较少;(2)药效研究多集中于抗炎、抗病原微生物、抗氧化、降血糖、抗肿瘤作用,忽略了对镇痛、免疫调节、抗哮喘、改善肾毒性等方面的研究;(3)锦灯笼的部分药理活性呈现剂量依赖性,浓度过高会加重肝肾毒性,使用时需注意剂量;(4)锦灯笼生长区域性较强,多分布在东北部地区,资源丰富,但其药用与保健的双重应用价值研究较少,也并未像其他药食同源类药材一样作为食品保健品得到广泛运用,且进展缓慢。上述问题为锦灯笼的研究提供了新的挑战,也为今后锦灯笼药物开发和临床应用提供了新的机遇,未来可大力发展锦灯笼作为重要的药物佐剂和新型食品强化剂,市场发展前景广阔。参考文献:1 王丽金,景云荣,陈丽新,等.锦灯笼药理作用及开发应用的研究进展J.黑龙江农业科学,2018(12):163-165.2 中国科学院中国植物志编辑委员会.中国植物志第 67 卷第 1 分册M.北京:科学出版社,1978:175.3 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)M.北京:中国医药科技出版社,2020:139.3112023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology4 吴爽,倪蕾,张云杰,等.近十年锦灯笼研究进展J.中药材,2019,42(10):2462-2467.5 WANG Y,WANG S L,ZHANG J Y,et al.Anti-ulcer and anti-He-licobacter pylori potentials of the ethyl acetate fraction of Physalisalkekengi L.var.franchetii(Solanaceae)in rodentJ.J Ethnophar-macol,2018,211:197-206.6 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医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023Advances in Modern Pharmacology Research on the Active Constituentsof Calyx Seu Fructus PhysalisWANG Xu1,LIU Yiru2,ZHANG Wenjun2,WANG Xirui3,LI Chenxue2,YANG Yue2,TIAN Bing2(1.College of Basic Medicine,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China;2.College of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin 150076,China;3.Heilongjiang Provincial Drug Audit and Inspection Center,Harbin 150020,China)Abstract Jindenglong(Calyx seu fructus physalis)is the dried fruit of Physalis alkekengi L.var.franchetii(Mast.)Makino,a plant in the solanaceae family.The medicinal is also known as red mushroom girl,sour syrup,lantern fruit,etc.,and is a Chinese medicine which can be used as medicine and food.Research has shown that calyx seu fructusphysalis has modern pharmacological activities,such as antibacterial,anti-inflammatory,analgesic,cardiotonic,bloodsugar and lipid reducing,antioxidant,anti-tumor.This article reviews the recent advances in the pharmacologicalstudies of the active ingredients of calyx seu fructus physalis,aiming to lay a foundation for its clinical application andfurther research and development of new drugs.Key words Calyx seu fructus physalis;Active ingredient;Pharmacological effects;Mechanism5112023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology