影响姜黄素口服吸收的因素及药物递送策略.pdf

影响姜黄素口服吸收的因素及药物递送策略邢艾雅高迪陈跃杰(中央民族大学药学院北京)摘 要 姜黄素是一类存在于姜黄根茎中的脂溶性多酚类化合物具有抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理作用 由于姜黄素的水溶性低、化学稳定性差和首关效应强等因素导致口服吸收效果差阻碍了其临床应用 增加姜黄素的口服生物利用度的策略包括加入代谢酶抑制剂或 糖蛋白()抑制剂或者采用纳米药物递送系统 该文综述影响姜黄素口服吸收的关键因素及相关药物递送策略建议对姜黄素纳米制剂的设计和工业化进行更深入研究选择兼具 和 酶抑制活性的药用辅料递送药物对于药物浓度需求较高的治疗靶向递送或皮肤局部给药使药物精确作用于病变部位可能更合理基于药动学和药效学方面的协同作用进行药物联用关键词 姜黄素生物利用度药物递送纳米制剂药物联用中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()().:.中药姜黄始载于唐本草其味辛、苦性温归脾、肝经有破血行气、通经镇痛功效 传统中医将其用于主治胸胁刺痛、胸痹心痛、痛经经闭、症瘕、风湿肩臂疼痛和跌扑肿痛 姜黄素是从姜黄根茎中提取的一种脂溶性多酚类化合物是姜黄最重要的活性成分之一 姜黄素具有广泛的药理活性如抗氧化、抗炎免疫、抗纤维化、抗肿瘤、降血糖、抗病毒感染等由于其很大的治疗窗口和强大的抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化特性而在新型冠状病毒感染()的临床治疗中备受关注收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金青年项目()中央民族大学青年教师科研能力提升计划()作者简介 邢艾雅()女河北沧州人在读硕士研究方向:物理药剂学及中药新药研发:通信作者 陈跃杰()女四川雅安人讲师硕士生导师研究方向:物理药剂学及中药新药研发然而姜黄素因水溶性低、口服不易吸收、消除和代谢快等因素给临床应用带来极大挑战 为了满足临床上不同疾病的治疗需求基于姜黄素的不同药理作用需设计理想的药物递送方式并合理用药 笔者对影响姜黄素口服吸收的关键因素以及相关的药物递送系统研究进展综述如下 影响姜黄素口服吸收的因素药物的口服吸收受很多因素影响主要包括药物自身的理化性质(如溶解度、胃肠道渗透性、稳定性等)生理因素(外排作用、肠代谢、肝代谢、胃肠道的 值等)和制剂因素(药物分散度、溶出速度)姜黄素经胃肠道很难吸收入血成人口服姜黄素的最大安全剂量是 该剂量下的血药浓度仅为 此外动物实验研究表明姜黄素在大鼠体内口服生物利用度仅约 导致姜黄素口服生物利用度低的原因较多主要包括以下一些因素.姜黄素的水溶性差 姜黄素在水中的溶解度极低()且疏水性很强(.)这极大 影响 了 姜 黄 素 的 口 服 吸 收 姜 黄 素 溶 液()在十二指肠、空肠和回肠的有效渗透系数()均 较 大(.)而当药物在大鼠小肠处的.即可认为药物易于吸收由此推测姜黄素在大鼠小肠全肠段吸收均良好 因此根据生物药剂学分类系统()姜黄素属于 类药物具有低溶解性和高渗透性的特点 水溶性差是导致姜黄素口服后难以从消化道吸收的关键因素.姜黄素的不稳定性姜黄素因其独特的分子结构具有很高的化学活性其对可见光和紫外线都非常敏感易降解生成一系列化合物香草醛和阿魏酸是主要的终产物 姜黄素的分子结构存在烯醇和双酮 种互变异构体(图)在酸性条件下主要呈现酮式结构而在碱性条件下主要呈现烯醇结构 因此姜黄素的化学稳定性也与溶液 值相关在酸性溶液中较稳定在中性或碱性溶液中易降解 在无血清培养基的.磷酸盐缓冲液中(值.)约 姜黄素在 内降解在含有 胎牛血清的培养基中约 姜黄素在 内降解 姜黄素的化学不稳定性也给药物的制剂研究带来极大挑战.姜黄素是药物转运体 糖蛋白()的底物 是 转运蛋白超家族的一员能将其药物底物单向转运出细胞从而降低药效或毒性 姜黄素是 的底物位于肠上皮细胞腔面膜侧的 可将药物从上皮细胞中排出到肠腔从而影响药物的口服吸收.肝 肠 首 关 效 应 姜 黄 素 口 服 后 可 被 肝 肠、尿苷二磷酸()葡萄糖醛酸转移酶快速代谢导致原药在血液中很难被检测到 等利用标记姜黄素研究其在大鼠体内的代谢情况当姜黄素给药量为 或 时药物自粪便中排泄只有 在血液中检测到当姜黄素给药量为 时药物自粪便中排泄只有 在血液中检测到 在一项临床试验中 例受试者每日口服姜黄素 连续服用 只有 例受试者的血清中能够检测到微量姜黄素平均血药浓度只有(.)姜黄素在体内经 相代谢主要生成四氢姜黄素()和六氢姜黄素()此外还有少量的阿魏酸、二氢姜黄素和八氢姜黄素 姜黄素和其 相代谢物极易葡萄糖醛酸化或硫酸化生成 相代谢产物其中葡萄糖醛酸化是较为主要的人体相代谢产物.其他因素胃肠道上皮细胞表面覆盖一层由杯状细胞分泌的黏液由于其组成成分黏蛋白等显负电荷带正电荷或表面疏水的药物易被黏液缠绕导致不能渗透到肠绒毛表面有效吸收 大鼠体外小肠研究和 细胞模型研究发现姜黄素通过胃肠道黏液层的渗透性较差当黏液结构受损时姜黄素的渗透性显著增加 而姜黄素渗透进入细胞后也容易滞留于细胞中导致转出受阻 此外人谷胱甘肽 转移酶()可催化姜黄素与还原型谷胱甘肽结合从而促进药物外排 人肠道菌群也会代谢姜黄素从而影响药物的吸收 提高姜黄素生物利用度与疗效的策略.联用胡椒碱 研究证实使用胡椒碱作为佐剂可显著改善姜黄素的口服吸收 胡椒碱对药物转运体、酶和 葡萄糖醛酸转移酶活性有强烈的抑制作用可明显减少姜黄素在体内代谢目前已经有很多研究从体外细胞水平、动物体内实验以及临床试验证明少量胡椒碱即可通过提高姜黄素的生物利用度来增强其生物学活性 等在细胞水平上发现胡椒碱与姜黄素并无药效协同作用但是仅仅 含量的胡椒碱提取物即可增强姜黄素的抗氧化生物活性 等也发现姜黄素对铝诱导的星形胶质细胞焦亡具有抑制作用胡椒碱不具有提高细胞存活率的作用但是可以增强姜黄素对细胞的保护作用显著减少凋亡和坏死细胞数量 姜黄素预处理可以有效减轻脂多糖()诱导的小鼠神经行为缺陷胡椒碱则可以显著增强姜黄素的神经保护作用姜黄素胡椒碱制剂的疗效也在临床实践中得到检验 健康成年男性服用姜黄素()胡椒碱()图 姜黄素化学结构的烯醇式(左)和酮式(右).()()医药导报 年 月第 卷第 期其血药浓度时间曲线下面积()为只服用姜黄素()的 倍 在临床研究中 例 门诊患者每日服用含姜黄素()胡椒碱()胶囊 粒持续治疗 周 治疗组和安慰药组的血常规、肝功能等的平均变化水平差异无统计学意义但是治疗组干咳、头痛、呼吸困难等症状有显著改善 在另一项临床 研 究 中 型 糖 尿 病 患 者 每 日 服 用 姜 黄 素()胡椒碱()持续治疗 个月患者的血糖、肽等水平显著下降 非酒精性脂肪肝患者每日服用姜黄素()胡椒碱()持续给药 周可明显改善患者的肝脏脂肪化和肝功能.联用 抑制剂 外排是影响姜黄素口服吸收的一个重要因素应用 抑制剂可以提高姜黄素的口服生物利用度 但是有些具有药物活性的抑制剂如环孢素、维拉帕米、奎尼丁等由于自身的药理作用可能引起并发症不适合作为 抑制剂与姜黄素联用 理想的抑制剂应具有较好的抑制活性的能力及非常高的安全性 因此一些药用辅料可作为理想的 抑制剂用于药物递送:表面活性剂如 生育酚聚乙二醇 琥珀酸酯()、增溶剂(如环糊精)潜溶剂(如聚乙二醇)等 是维生素 的水溶性衍生物能显著提高药物的溶解性和生物利用度 此外 具有很多独有的特性如作为吸收促进剂及多药耐药逆转剂等 可以有效抑制一些 底物的外排如环孢素、多柔比星、紫杉醇、小檗碱等 利用 和 制备的姜黄素固体脂质纳米粒可显著提高姜黄素的溶解度并有效抑制 介导的药物外排作用进而将姜黄素的血浆 值提高 倍其抑癌效果也随之增加是一类新型的高分子非离子表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物可用作药物增溶剂和吸收促进剂 等基于、制备的姜黄素混合聚合物胶束可以显著提高药物溶解度和稳定性进而提高其抗癌、抗菌等活性 等制备的姜黄素纳米粒其粒径非常小()可显著提高姜黄素的血脑屏障穿透能力(脑组织纳米粒的荧光强度是游离姜黄素的.倍)是一种非离子型增溶剂和乳化剂可改善药物的溶解度和跨膜通透性 等利用 和 制备的姜黄素纳米乳可显著提高药物的口服生物利用度姜黄素纳米乳的血浆 值比原药提高了 倍峰浓度()提高了 多倍环糊精()包合物也能够极大提高药物的溶解性临床上可口服或注射给药 等制备的 姜黄素包合物不仅可提高姜黄素的溶解度还可促进细胞摄取并延缓药物从细胞中释放进而表现出更好的抗炎和抗肿瘤细胞增殖的活性.采用纳米药物递送系统纳米药物递送系统中药物的比表面积显著增大因此药物的溶解度与溶出速度也显著提高 此外纳米药物制剂还能够保护药物不受胃肠道酶降解和 值影响增强药物粒子对胃肠道黏膜的黏附性增加药物跨越黏膜屏障能力增加药物的淋巴吸收和转运进而增加药物在胃肠道内吸收显著提高药物的口服生物利用度 靶向纳米给药系统还可借助纳米载体使药物选择性聚集于病变部位实现肿瘤靶向、脑靶向、肺靶向等 常用的纳米给药系统包括纳米药物晶体、脂质体、纳米粒、胶束、纳米乳等.纳米药物晶体 纳米药物晶体也称为纳米混悬剂它是借助表面活性剂或高分子材料的分散作用和稳定作用将纳米尺度的不溶性药物颗粒分散在介质中所形成的胶体分散体系 纳米药物晶体的制备按物相变化可分为自上而下(研磨、均质)和自下而上(沉淀、结晶)种方法在 方法中彭一凡等采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶混悬液稳定剂使用聚山梨酯 通过优化处方工艺可制备粒径约、电位约 的纳米晶混悬液 姜黄素纳米晶可显著提高血药 和 值(.)相对生物利用度可达在 方法中 等采用 种不同的反溶剂沉淀法制备姜黄素纳米晶体:使用注射泵进行反溶剂沉淀()方法和纳米混悬液蒸发沉淀()通过降低药物浓度或提高流速、搅拌速率和反溶剂使用量可制备粒径更小的纳米晶 法的平均粒径为 法的平均粒径为 与原药比较姜黄素纳米晶的溶解度、溶出速度、抗氧化活性均显著提高 相比于 法 法制备的姜黄素纳米晶粒径更小效果也更优 等采用反溶剂沉淀法制备姜黄素纳米晶体稳定剂使用聚乙烯吡咯烷酮所制备的纳 米晶的粒径(.)电位为(.)研究结果显示姜黄素纳米晶可促进细胞对药物的摄取促进人口腔癌细胞凋亡.脂质体 脂质体一般由磷脂和胆固醇在水中形成具有双分子层结构的封闭囊泡水溶性药物、脂溶性药物和两亲性药物均可被脂质体包裹 脂质体具有靶向性和缓释性可保护药物免受周围环境的影响如酶的降解作用、值影响、化学水解、氧化降解等提高药物稳定性 此外脂质体的类脂质双分子层膜具有良好的细胞亲和性易与细胞发生融合、吸附及脂质交换等作用促进药物进入细胞提高药物的生物利用度和疗效将姜黄素包裹于脂质体中可提高药物的化学稳定性促进药物经皮吸收从而提高药物的疗效 局部用脂质体制剂可能是促进姜黄素用于治疗皮肤类疾病的较好方法 等利用二棕榈酰磷脂酰胆碱()作为载体包封姜黄素采用薄膜水化法制备脂质体当姜黄素 质量比为 时脂质体的粒径 电位 包封率 其中姜黄素 质量为 和 脂质体的变形指数显著高于其他低载药量的脂质体因此药物更容易沉积于表皮中形成药物储库 等利用卵磷脂()、胆固醇()、丙二醇()包封姜黄素采用注入法(两相分散法)制备纳米脂质体 脂质体的粒径为()电位为 包封率为(.)载药量为(.)姜黄素纳米脂质体可延缓药物释放减少药物刺激对人真皮成纤维细胞没有细胞毒性体内实验表现出较好的抗菌活性可促进大鼠深度烫伤创面的修复.纳米粒 药物纳米粒的粒径通常为 包括固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒、白蛋白纳米粒、金属纳米粒、无机材料纳米粒等 纳米粒可提高药物稳定性延长药物的胃肠道滞留时间促进药物吸收 此外纳米粒可缓释药物改变药物在体内分布实现靶向治疗等壳聚糖是呈碱性带正电荷的天然氨基多糖具有良好的生物相容性和生物可降解性 等使用三聚磷酸钠()作为交联剂采用离子凝胶法制备包封姜黄素的壳聚糖纳米粒()差示扫描量热法()证实 中姜黄素呈非晶态 能缓慢释放药物在 值 时 内仅有.的药物释放在 值.时 内仅有 的药物释放 此外 可显著改善药物经皮渗透性 透过 膜的药物量()金纳米粒具有较强的生物相容性金纳米粒载药可靶向肿瘤组织增强药物的渗透性和药效用于癌症治疗 等使用化学合成法将四氯金酸()还原生成金纳米粒并以此为载体通过静电结合姜黄素制备负载姜黄素的金纳米粒()的粒径约 电位为(.)的稳定性非常好室温储存可至少保持 个月的长期稳定性磷酸缓冲液(值.)中放置 也不改变 细胞实验证实 比游离姜黄素表现出更强的抑制 和 细胞增殖和促凋亡的作用银的阳离子()对很多病原体(细菌、病毒以及真核微生物等)有抑制作用纳米银由于量子效应、小尺寸效应和极大比表面积其抗菌性能远远大于传统的银系抗菌剂 纳米银医用辅料应用于创面可持续释放银离子达到持久抗菌效果 通过化学合成法可将硝酸银()还原生成纳米银该纳米银可通过静电作用吸附姜黄素分子获得姜黄素银纳米粒()其平均粒径约 电位为(.)将 分散在瓜尔胶水凝胶载体中可制备 复合水凝胶 体外细胞实验表明 细胞毒性小可促进人皮肤成纤维细胞的增殖和迁移并促进胶原蛋白的合成 复合水凝胶具有优异的抗菌性将其敷于大鼠皮肤创面可显著加速创口的愈合.聚合物胶束 两亲性高分子在水中的浓度超过临界胶束浓度()时其疏水基会相互吸引缔合在一起形成胶束 聚合物胶束的疏水内核可以包封难溶性药物载药量大对药物具有控释作用亲水的外壳可负载水溶性药物 聚合物胶束作为药物载体具有独特的优势例如具有长循环特性刺激敏感性释放药物以及靶向性等陆肖枫等采用两步反应合成了聚乙二醇接枝壳聚糖偶联脱氧胆酸 纳米载药系统并采用透析法包封姜黄素制备载药纳米胶束其载药量(.)包封率为(.)平均粒径为.体外溶出实验表明胶束可缓慢、稳定地释放药物疏水蛋白()是高等丝状真菌产生的一类小分子量蛋白质是目前已知的表面活性最强的蛋白质种类可自发在物体表面自组装形成一层牢固而高度有序的两亲性薄膜从而改变物体的表面亲疏水性 等采用乳化溶剂挥发法制备姜医药导报 年 月第 卷第 期黄素聚乳酸羟基乙酸共聚物()纳米胶束()然后将 与 共孵育可制备表面包覆 的纳米胶束()其粒径约 电位为.和 细胞对 的摄取显著增加因此其杀伤肿瘤细胞的能力也显著增强 与姜黄素原药比较 注射给药可显著提高(倍)和(倍)在 细胞小鼠皮下移植瘤模型中 也表现出更好的抗肿瘤活性.纳米乳纳米乳可提高难溶性药物的溶解度提高药物的稳定性口服给药后可经淋巴吸收避免肝脏的首关效应从而提高药物的生物利用度 此外纳米乳经皮给药可增加细胞膜流动性渗透性也增加从而增强药物经皮吸收还可缓释药物减少药物刺激 等将姜黄素蓖麻油卵磷脂溶于丙酮乙醇()作为油相将含表面活性剂 硬脂酸酯的水()作为水相采用相转化乳化法制备姜黄素纳米乳其平均粒径约为 多分散系数为.电位为.稳定性高 与姜黄素原药比较姜黄素纳米乳可显著改善鱼藤酮诱导帕金森病模型小鼠的运动功能障碍减轻中枢多巴胺能神经系统损伤其作用机制与调节氧化应激相关基因而抗氧化应激损伤有关 结束语综上所述姜黄素具有降血糖、调血脂、抗肿瘤、抗菌等广泛的药理作用是非常有前途的候选药物 但是由于姜黄素水溶性差、易发生氧化降解、介导的外排作用、首关效应强等原因导致其生物利用度低给临床应用带来极大挑战 提出以下几点建议供参考:纳米药物递送系统在解决姜黄素口服吸收问题、促进药物透皮吸收、增强药物抗菌和抗肿瘤活性等方面表现出极大的优势但是目前姜黄素纳米制剂应用于临床还比较少可能是由于相关纳米药物的设计还不完善制剂工艺水平不太成熟因此还需进行更深入的相关基础理论研究在设计药物递送系统时可选择兼具改善药物渗透性、对 和 酶有抑制作用的药用辅料包裹姜黄素既可改善药物的吸收还可增加药物的化学稳定性同时避免肠道菌群对药物的代谢这可能是提高药物口服生物利用度的较好方案对于药物浓度需求较高的治疗可重点研究靶向给药或皮肤局部给药可以使药物更加精确作用于病变部位提高疗效可探索联合用药例如姜黄素与治疗肿瘤、糖尿病、心血管系统疾病等药物的联合应用基于药动学、药效学多层次的协同作用提高药物的疗效 总之将姜黄素更广泛应用于临床疾病的治疗还需进行更多的药物递送方面的研究参考文献 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