线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制研究进展唐欣蕊于新凤孙于棋宋雨佳(首都医科大学基础医学院北京):/基金项目:首都医科大学长学制学生基础阶段科研训练项目()通信作者:于新凤:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:肿瘤恶病质可累及多器官严重影响患者生活质量和疾病预后 线粒体功能障碍可通过多种机制促进肿瘤恶病质发生包括线粒体有氧氧化相关基因异常及 效应导致的能量代谢异常、线粒体生物发生障碍导致的线粒体数量调控异常、线粒体分裂融合障碍导致的线粒体形态改变以及线粒体自噬功能失调导致的炎症反应异常等 因此全面了解线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制可以增强人们对肿瘤恶病质的认知为改善肿瘤恶病质患者的治疗策略提供科学依据关键词:肿瘤恶病质线粒体功能障碍 :.:.:肿瘤恶病质是一种持续性的骨骼肌消耗伴或不伴脂肪减少常规营养治疗并不能完全缓解最终可导致进行性功能损伤的综合征 肿瘤恶病质的发生可引发患者疲劳、食欲减退并导致日常活动能力受损严重影响患者生活质量、手术预后和生存时间是肿瘤患者死亡的主要原因之一 研究表明恶病质的发生机制复杂主要与能量和物质的代谢异常有关包括能量消耗增加、脂肪分解增加、骨骼肌蛋白质合成与分解之间不平衡等 近年关于恶病质的研究已成为热点 目前的研究大多集中于炎症因子、细胞内信号通路等在恶病质发生中的促进作用较少关注线粒体功能障碍导致疾病发展的机制 线粒体功能障碍可通过多种机制影响机体包括改变代谢活动、导致能量摄取与消耗不平衡、肌肉结构不佳、过度分解代谢以及促进炎症反应的发生 这些机制均可能促进肿瘤恶病质的发生 现就线粒体功能障碍促进肿瘤恶病质发生的机制予以综述 线粒体能量代谢异常能量代谢异常是肿瘤恶病质形成的直接原因之一多种分子机制可促进能量消耗、抑制能量医学综述 年 月第 卷第 期 产生从而破坏能量平衡导致非自愿的体质量减轻 而细胞线粒体功能与机体能量代谢的调节直接相关因此线粒体能量代谢异常可能与肿瘤恶病质的发生存在一定相关性.氧化磷酸化电子传递链相关基因表达异常线粒体氧化磷酸化是细胞产能的重要过程由电子传递链和磷酸化两部分组成而电子传递链由具有传递电子能力的蛋白质复合体按一定顺序排列于线粒体内膜上组成氧化磷酸化稳定生成 离不开这些蛋白质复合体的正常表达 等研究发现随着肿瘤恶病质的发展骨骼肌线粒体中的氧化磷酸化蛋白亚单位(复合体、和)表达水平显著降低 等研究显示恶病质期间小鼠肌肉耗氧量减少 而肌肉耗氧量是衡量线粒体氧化磷酸化的主要指标之一 以上研究表明恶病质状态下肌肉线粒体氧化磷酸化功能降低、有氧氧化减少线粒体基因表达异常可能在氧化磷酸化异常中发挥一定作用.效应 有研究者发现肿瘤组织中的葡萄糖在有氧条件下并未进行氧化磷酸化而是通过糖酵解生成乳酸供能因此提出线粒体呼吸缺陷是肿瘤组织有氧糖酵解的潜在基础这就是 效应 其潜在机制可能在于肿瘤组织细胞中的线粒体氧化磷酸化相关基因表达水平降低、氧化磷酸化功能损伤导致细胞在有氧情况下选择糖酵解为自身供能 肿瘤细胞中的 效应可导致恶病质患者体内的葡萄糖被肿瘤利用使能量的产生处于低效率状态 等和 等认为大量的乳酸产生和重新利用可形成无效的乳酸循环导致乳酸在肝脏发生糖异生使肿瘤患者的能量消耗增加 因此线粒体功能异常可导致肿瘤组织出现 效应从而对能量代谢产生负面影响.线粒体解偶联 在正常线粒体中电子传递与氧化磷酸化是紧密偶联的 细胞质基质和线粒体中的碳水化合物、脂质、蛋白质可通过氧化磷酸化作用被氧化并最终以 的形式储存能量 然而 等研究发现腹膜癌大鼠模型中的肝线粒体氧化磷酸化效率和 合成效率均降低能量消耗增加提示在恶病质状态下线粒体可能发生呼吸解偶联即电子传递与 生成过程分开电子传递产生的自由能以热能形式释放 而这一过程主要由解偶联蛋白()执行 家族包含多个成员其中关于 在恶病质中发挥解偶联作用的机制研究较为清楚 在肿瘤恶病质期间 的表达上调白色脂肪细胞发生棕色化变为棕色脂肪细胞进而促进线粒体解偶联使线粒体的电子传递过程由用于 合成转换为产热导致脂肪动员和产能低效 推测其可能机制为:的激活导致线粒体内外膜之间的质子电化学梯度被破坏 此外 和 也可能与肿瘤生长相关的能量消耗有关 等研究发现大鼠接种肝癌细胞 后骨骼肌 和 信使 水平均升高 等通过检测肿瘤恶病质临床前小鼠模型 的合成速率和基因表达发现恶病质期间多种骨骼肌细胞受损细胞中的线粒体 合成减少且 表达水平显著升高但具体作用机制目前尚未明确 等认为 过表达可导致肿瘤代谢由糖酵解重新变为氧化磷酸化这一现象并不符合 效应 综上线粒体 表达上调可导致恶病质的能量失衡但 的作用效果以及 和 的作用机制仍需更多的研究数据验证 线粒体生物发生障碍线粒体生物发生是一种通过刺激新线粒体产生增加体内线粒体数量进而满足机体能量供应的过程也是维持线粒体正常功能和组织能量供应的重要途径 由核基因编码的过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子()是这一过程的主要调控因子 等研究发现恶病质模型小鼠腓肠肌和比目鱼肌中的 蛋白水平降低提示 对线粒体生物发生、肌肉氧化能力、细胞能量状态的调节可能变弱恶病质期间调控 表达的基因也发生改变这一过程可能与骨骼肌的结构异常有关 正常人体中的 表达水平由肌源性转录因子肌细胞增强因子()调节刺激 可导致 转录增加 等研究显示恶病质状态下荷瘤小鼠骨骼肌中的 基因信使 水平较无瘤小鼠显著降低提示 对 转录的调控作用减弱 等发现结肠癌模型小鼠肌肉中的医学综述 年 月第 卷第 期 基因失活导致肌肉纤维数量减少、肌肉中的糖原积累由此推测恶病质期间 功能失调可能限制肌肉的收缩能力导致骨骼肌结构不佳参与诱导恶病质期间的骨骼肌萎缩 线粒体分裂融合障碍体内的线粒体是动态变化的通过不断分裂和融合改变线粒体形态维持线粒体正常功能而这一过程需要多种蛋白质的正常表达 其中动力相关蛋白 在分裂中起关键作用其可通过嵌入线粒体外膜与线粒体分裂蛋白 或线粒体分裂因子结合促进内质网和肌动蛋白丝收缩导致线粒体分裂线粒体的融合包括外膜和内膜的融合 线粒体外膜的融合过程通过()和 完成 而()可通过剪切视神经萎缩蛋白 生成长亚型视神经萎缩蛋白 刺激线粒体内膜融合在肿瘤恶病质期间参与调控线粒体分裂融合的基因表达出现异常 等研究发现头颈癌患者肿瘤组织中参与促进线粒体分裂的动力相关蛋白 的表达上调且与患者的生存率低有关 等研究显示恶病质状态下参与促进线粒体分裂的另一基因 线粒体分裂蛋白 信使 的表达水平在所有类型的肌肉中均升高而参与促进外膜融合的 和 水平均持续降低 等研究表明在肿瘤干细胞中参与促进内膜融合的视神经萎缩蛋白 过表达并调节肿瘤球的形成 因此在恶病质状态下线粒体分裂和融合相关基因的表达出现异常并可导致线粒体的形态发生改变 等发现在肿瘤诱导的恶病质过程中变大和缩小的线粒体均可被观测到同时线粒体形状发生扭曲在电子显微镜下可观察到肿胀、囊泡样结构和破坏的三联征且可能与骨骼肌结构完整性的丧失有关 以上的研究结果支持肿瘤诱导的恶病质期间线粒体动力学改变、线粒体裂变和融合异常恶病质可能导致线粒体融合与分裂的转换减少通过改变线粒体形态与形状转换的速率对线粒体质量产生负面影响影响骨骼肌健康导致恶病质中骨骼肌萎缩的进一步加重 线粒体自噬异常.线粒体自噬基因表达异常自噬是真核生物细胞依赖溶酶体对受损的蛋白质和细胞器选择性清除的过程 线粒体自噬对维持线粒体和细胞的稳态至关重要 线粒体自噬分为 个阶段:在自噬诱导条件下 样自噬激活激酶 的启动信号被激活自噬小体形成自噬小体伸长并识别受损线粒体自噬小体包围受损的线粒体并与降解线粒体的溶酶体融合完成自噬 自噬小体的形成需要 蛋白参与自噬小体伸长则需要自噬相关蛋白和微管相关蛋白 轻链()参与被转化为后插入膜内形成成熟的自噬小体 成熟的自噬小体将与溶酶体结合而溶酶体可降解线粒体完成自噬过程 等研究发现在自噬小体形成和伸长期间 蛋白和自噬相关蛋白的表达水平并未出现显著改变 等研究显示在自噬激活过程中转变为 且 与 的比例上升 以上研究表明在恶病质期间部分参与线粒体自噬过程的蛋白质表达发生改变导致线粒体自噬功能失调 研究表明线粒体自噬中关键蛋白表达上调发生于肌肉萎缩前且自噬的激活可增加分解代谢状态下的肌肉损失提示自噬功能失调与肌肉萎缩可能存在一定相关性 但目前关于自噬功能失调与肌肉萎缩的关系尚存在争议 如 和 研究表明线粒体自噬在肌肉纤维的恢复中非常必要 因此目前关于线粒体自噬是导致恶病质的肌肉萎缩还是维持肌细胞的存活尚无法确定.抑制线粒体自噬或自噬引发的炎症反应炎症是正常人机体对有害刺激产生的一种生理反应体内的炎症反应主要通过促进骨骼肌蛋白质的降解使骨骼肌萎缩 在恶病质状态下抑制线粒体自噬可导致骨骼肌线粒体活性氧积累进而激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()炎症小体 线粒体、线粒体融合蛋白、线粒体抗病毒信号通路均可调节 活性并募集炎症小体转位至线粒体进而诱导促炎性细胞因子的生成及分泌 在肿瘤发展期白细胞介素、白细胞介素 和肿瘤坏死因子 等促炎性细胞因子可通过激活 依赖的泛素化蛋白降解途径加速肌肉蛋白质水解引发肌肉消耗 在肿瘤恶病质医学综述 年 月第 卷第 期 患者体内这些高表达的炎症因子还是诱导型一氧化氮合酶的强效激活剂可导致一氧化氮大量产生并达到中毒水平进而抑制氧化磷酸化过程中关键酶的表达 等通过体外实验证明一氧化氮可损害骨骼肌的收缩功能导致骨骼肌萎缩加剧 等认为受损线粒体不断在恶病质炎症微环境中积累造成脓毒症进而诱导肌肉细胞坏死 因此线粒体功能异常可导致炎症反应促使肿瘤恶病质期间的骨骼肌萎缩线粒体损伤与炎症疾病密切相关抑制线粒体自噬可激活 炎症小体并导致骨骼肌耗损但目前关于 激活的具体机制仍存在争议 有研究证实活性氧在调控 炎症小体的激活中发挥重要作用 此外触发钾离子外流、从受损溶酶体中释放组织蛋白酶、触发钙离子动员等也可促进 炎症小体的组装和激活但均需未来进一步研究证实 小 结肿瘤恶病质是肿瘤晚期患者常见的并发症之一其发生机制复杂 线粒体功能障碍在肿瘤恶病质发生中具有重要作用线粒体能量代谢、生物发生、分裂和融合、自噬异常等均可能破坏体内能量平衡导致骨骼肌消耗、脂肪减少促进肿瘤恶病质发生但具体作用机制目前尚未明确 因此未来仍需更多临床或临床前体内研究阐明肿瘤恶病质发生的机制以及线粒体功能障碍对恶病质的影响并基于研究结果对线粒体进行有针对性的干预为改善肿瘤恶病质患者的预后提供理论支持参考文献 陈文馨孙圣荣.癌症恶病质相关肌肉萎缩发病机制的研究进展.中华实用诊断与治疗杂志():.:?.():.:.():.:.():.:.():.:./.():.:/./?.:.:.:.:?.():.():.:.():.():.():.:.:.():.():.():.:.():.():医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.():.:.():.():.()():.:.():.():./.():.()():.:.():.():.():.()():.():.:.():.():.:.:.(/):.:.():.:.():.():.():.:.:.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期