虾青素对纤维化疾病的研究进展.pdf

医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期综述与进展虾青素对纤维化疾病的研究进展范永梅曾跃勤彭一凡刘文军摘要虾青素是自然界中多种细菌、藻类和红酵母发酵产生的次生代谢物，经生物链传递可分布至鱼、鸟等生物体内。它是一种叶黄素类胡萝卜素，由于自身特殊的分子结构使得其具有极为强大的自由基淬灭和抗氧化功能，而且化学合成的虾青素在动物和人体组织、器官内积累时无毒性不良反应，且无遗传毒性。众多优势使得虾青素在人类健康事业研究中成为一大热门，本文将从虾青素的结构、代谢、生物学功能以及在心脏、肝脏、肺、肾脏、血管、腹膜等纤维化病变方面的研究做一系统阐述。关键词虾青素抗氧化抗纤维化中图分类号R622纤维化疾病（fibrotic diseases,FD)指的是一个病种的概称,是以疾病的主要特征加之其主要的靶器官或组织来命名，常见的受累脏器有皮肤和在心脏、肝脏、肺、肾脏等,其主要的病理学变化是成纤维细胞因各种不同的原因被激活或者数量增多而产生过量的胶原纤维,超过了正常生理所需阈值而导致的病理性堆积,进而表现在大体上的组织或器官活动受限，甚至进展为更加严重的病变。目前,临床上皮肤纤维化,即病理性瘢痕,包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在内，传统的治疗方法包括压力治疗、硅胶制剂、药物治疗、放疗以及外科手术治疗等。近年来发展的新兴治疗方式有激光治疗、A型肉毒毒素治疗、自体脂肪移植、免疫治疗等!。心肌纤维化可应用RAAS 相关药物、松弛素、姜黄素、多酚类物质和生物材料来治疗2 。肝纤维化主要是对因预防和应用干扰素、肝细胞生长因子、白细胞介素、前列腺E类似物等以及中医药治疗3。肺纤维化是许多肺部疾病发生、发展的最终阶段，临床上除了肺康复计划和长期吸氧的基本治疗外，主要以抗炎、抗氧化、抗纤维化治疗为主，辅以中药治疗，严重时可采取肺移植4。肾脏纤维化的治疗包括抑制促纤维化因子的活性、应用内皮受体阻滞剂、酪氨酸激酶特异性受体阻滞剂、血管紧张素、胶原合成抑制物以及基因治基金项目：国家自然科学基金资助项目（8 2 0 6 0 349）；云南省科技计划生物医药重大专项项目（2 0 18 ZF002）；云南省教育厅高校创新团队项目（2 0 19）；兴滇英才支持计划名医专项（RSC2019MY018）作者单位：6 50 10 1昆明医科大学第二附属医院烧伤科（范永梅、刘文军）;6 50 10 1昆明医科大学生物医学工程研究中心（曾跃勤、彭一凡）通信作者：刘文军，主任医师，副教授，硕士生导师，电子信箱：liu-wenjun 文献标识码AD0110.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.033疗和中医药治疗5。由此可见，中药在纤维化病变的治疗中占有不可忽视的地位。而虾青素可作为潜在的中药活性成分入药来发挥对纤维化疾病的治疗作用,故此本文聚焦于虾青素在纤维化疾病中的应用做一总结，以阐明其具体的作用机制，并为其他尚未被研究的纤维化疾病提供一种新的思路。一、虾青素概述1.虾青素的概念及其来源：虾青素（astaxanthin，3,3-dihydroxy-,-carotene-4,4-dione)是一种天然的C4o叶黄素类胡萝卜素,外观呈红色,属于酮类物质。自然界中最初是由多种细菌、藻类和红酵母发酵产生的次生代谢物，经生物链的传递使得虾、蟹等甲壳类动物以及鲑鱼等鱼类甚至于某些鸟类的体内也富含虾青素，主要以脂肪酸酯的形式存在6 。其中最常见的来源莫过于雨生红球藻，而且是目前唯一被批准用于人类食用的天然虾青素来源7.8 。而人类自身是无法合成虾青素的，只能通过食用海产品或由此而生产的商业化产品来补充虾青素6.8 O2.虾青素的化学结构和物化性质：虾青素的分子式是C4oHs204,其特殊性在于结构中含有两个-紫罗兰酮环,它们位于结构的两端，中间通过多个共轭双键连接在一起，正是由于此种双键的存在使得虾青素呈现红色外观9。由于两端的羟基具有旋光性，导致虾青素有3 S-3S、3R-3 S和3R-3R3种同分异构体类型,其中3S-3S和3R-3R是自然界天然存在的两种类型10 。正是因为多烯链占据极高的化学构架比例，使得虾青素具有极其强大的自由基淬灭和抗氧化功能，是迄今为止发现的最强抗氧化剂。其中3S-3S类型的抗氧化能力相当于维生素E的550 10 0 0 倍、其他抗氧化剂（胡萝卜素、.169综述与进展-胡萝卜素、叶黄素和番茄红素）的10 倍,被认为是“超级维生素E”8。天然的虾青素不溶于水，是脂溶性物质,易于渗透细胞膜并保持膜结构的完整性,可穿透毛细血管到达身体的各个部位发挥作用，例如能够轻松地穿越血一脑脊液屏障,并在中枢神经系统疾病的治疗中发挥重要作用12 。而相关领域的研究者们通过应用多种方法及工艺构建了关于虾青素的不同剂型，如应用高压均质法等制备虾青素纳米乳液、应用非离子乳化剂形成虾青素纳米分散体等，从而优化虾青素的溶解性质，以提高其稳定性13,14。3S-3S亚型虾青素的分子结构和3D模型详见图1和图2。OHHO0图13S-3S亚型虾青素的分子结构图图2 3S-3S亚型虾青素的3D模型示意图3.虾青素的体内代谢和生物安全性:虾青素被生物体摄人以后，与胆汁酸混合,在肠道中形成胶束,此胶束部分被肠道黏膜上皮吸收，之后并人乳糜微粒中经由淋巴循环被运输至肝脏代谢,经降解、储存、再分泌后被运送到身体各部位的组织中15。人体对于类胡萝卜素的生物利用度低且可变，范围为初始剂量的10%50%，这是由于虾青素的脂溶性使得它在胃肠道中的溶解度或分散度低,影响了肠上皮细胞对其的吸收，最终以乳糜微粒的形式分泌到淋巴中16 。而与脂质膳食一同服用时，生物利用度则会提高,故可通过加入脂质成分或将其溶解在油相的食物基质中来促进虾青素的人体吸收率9天然的虾青素是安全的，多项研究已经证实了化学合成的虾青素在动物和人体组织、器官内积累时无毒性不良反应，且无遗传毒性，急性毒性分级属于无毒级17 。如Niu等!进行了雨生红球藻虾青素对于妊娠小鼠的急性毒性、遗传毒性、代谢分布以及重复性给药的实验研究，发现天然虾青素主要分布在肝脏，且不会对妊娠小鼠染色体及有丝分裂器造成损害,整个实验过程中小鼠的行为活动、组织器官、血生:170J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2化参数、体重等均未发生异常改变。Donoso等8 研究表明，化学合成虾青素在皮肤健康、眼晴健康、心血管健康、神经系统健康、免疫反应等相关的人体试验研究中均显示出积极作用,且未被阐述有任何不良反应。4.迄今为止虾青素被了解的生物学功能及其应用价值：虾青素在皮肤生物学中有着多种功能,具有抗炎、减少皱纹产生、美白祛斑、强效抗氧化作用、抗热应激活性、抑制皮肤肿瘤形成等功效，现已被广泛应用于皮肤保护18 。此外,还可抗高血压、抗高血糖、抗肥胖、抗癌,在心血管疾病、消化道疾病、内分泌疾病、老年痴呆、阿尔茨海默病和帕金森等神经退行0性疾病以及青光眼、白内障和葡萄膜炎等眼病等多种疾病类型中均发挥重要的作用,甚至在男性不育方面也具有一定的功效19。目前,虾青素的外服安全性已经得到了许多国家的认可并在食品、保健品、化妆品、畜牧业乃至生物医药领域都有了一些成熟的应用6,1。市场上的化妆品主要宣扬以虾青素的抗氧化、抗皱功效，很多品牌添加了天然虾青素作为其超强抗氧化剂的成分2 0 多项研究表明，虾青素在皮肤病学、创面修复领域具有多种健康益处和重要的营养保健作用19。已有多项研究揭示了虾青素对皮肤创面愈合的相关机制，证明它是加速创面愈合的有效化合物，虾青素局部应用于小鼠全层手术伤口，在第3天即有明显的收缩，并在第9 天完全闭合，而对照组小鼠的伤口仅显示出部分上皮形成2 1。虾青素通过减轻氧化应激诱导的炎症和线粒体相关的细胞调亡来防止大鼠早期烧伤进展等等2 2 二、虾青素在纤维化疾病中的应用1.在肝脏纤维化中的应用:研究表明,虾青素对肝纤维化、非酒精性脂肪肝、肝癌、药物和缺血诱导的肝损伤等多种肝病具有重要的防治作用,其机制与抗氧化和抗炎活性以及调节多种信号通路有关，其中肝纤维化的主要靶细胞为肝星状细胞。Shen等2 3 研究表明,虾青素可以降低核因子kB（n u c le a r f a c t o r-k B，NFk B）和转化生长因子-（t r a n s f o r mi n g g r o w t hfactor-1,TGF1）的表达，同时维持基质金属蛋白酶2（matrixmetallopeptidase-2,MMP2）和组织金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP1)之间的平衡来抑制肝星状细胞的活化和细胞外基质的形成,以此来减轻肝纤维化。Li等10 研究发现,虾青素通过下调TGF-1/Smad3 的表达抑制肝星状细胞的活化和肝纤维化。Wu等2 4 开展的体医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期外和体内研究表明,虾青素可减弱高脂饮食和游离脂肪酸诱导的肝脏脂质累积及其相关的氧化应激、细胞调亡、炎症和纤维化。Ota25 开展的研究也表明,虾青素可以抑制炎症，减轻氧化应激，改善非酒精性脂肪性肝病,从而抑制肝纤维化的形成。神经认知眼病皮肤美容哮喘心脏、肺、肝脏、肾脏纤维化胃溃疡免疫性疾病图3虾青素的生物学功能模式2.在肺脏纤维化中的应用：肺脏纤维化的典型特征是活化的成纤维细胞增殖和迁移,故治疗该病症一方面可抑制成纤维细胞的增殖和迁移；另一方面可抑制其活化或促进其亡。Chen等2 6 开展的研究从阻断激活的成纤维细胞的增殖和迁移入手,证明虾青素可以通过IncITPF和线粒体介导的信号通路的干预来缓解肺纤维化。Zhang 等2 7 研究显示,虾青素通过依赖于Drpl介导的线粒体裂变来促进肌成纤维细胞的调亡以预防肺纤维化。Chang 等2 8 利用装载了虾青素的纳米颗粒靶向治疗特发性肺纤维化,并观察到虾青素协同抑制肌成纤维细胞的活化来发挥治疗作用。3.在心肌纤维化中的应用：Zhang等2 9 研究表明,虾青素通过降低R-Smads的乙酰化和磷酸化来抑制TGF-1诱导的人心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而减轻心肌纤维化导致的心功能障碍。Wang等30 研究表明,虾青素可以通过抑制纤维化、氧化应激、内质网应激以及细胞调亡等来改善乙醇导致的心肌功能障碍。4.在肾脏纤维化中的应用：Zhao等31 研究表明，综述与进展虾青素可以抑制单侧输尿管梗阻诱导的肾纤维化和胶原沉积。Diao等32 研究表明,虾青素通过抑制肌成纤维细胞的活化和促进CD8*T细胞的募集来保护肾纤维化。Li等33 在动物模型中证实虾青素可通过调节氧化应激相关的NRF2/KEAP1和ROS通路来发挥其对肾脏损伤的保护作用。5.在其他系统纤维化中的应用：Chen等34 研究表明，虾青素通过保护血管平滑肌细胞免受氧化应激虾青素产品诱导的线粒体功能障碍来减轻高血压患者的血管重创面愈合构。Wakabayashi等35 研究表明，口服补充虾青素可预防大鼠腹膜纤维化。Binatti等36 研究显示，虾青内分泌疾病素可显著降低巨噬细胞内活性氧的水平和生物活性因子TGF-的分泌,抑制放射诱导的纤维化,并增加放疗后细胞的存活率。葛海辉等37 研究表明,虾青素可抑制人源增生性瘢痕成纤维细胞的增殖并诱导其凋亡,减少胶原分泌，促进胶原酶解,从而有效地改善增生性瘢痕的发生和发展。三、展望天然生物活性化合物相关的研究越来越受到广大研究者们的关注。虾青素因自身具有独特的分子结构造就了其强大的生物活性,如抗炎、强效抗氧化、抗热应激活性、抗肿瘤等,且化学合成的虾青素在生物体内无累积毒性和遗传毒性。众多优势使得虾青素在目前已经发现的几种天然类胡萝下素中脱颖而出,且被认为是能够保护细胞、脂质和膜脂蛋白免受氧化损伤的最佳类胡萝卜素之一。虾青素在人类健康事业研究中成为一大热门,研究者们已在皮肤美容、创面愈合、心血管疾病、消化道疾病、内分泌疾病、神经退行性疾病和眼病等方面研究了其效用价值。本文总结了虾青素在肝脏、肺脏、心肌和肾脏纤维化以及其他系统（血管平滑肌、腹膜、皮肤等）纤维化方面的作用，了解到其抗纤维化的机制主要与抑制成纤维细胞的增殖和迁移或者与抑制肌成纤维细胞的活化或促进其调亡相关。此外，亦离不开其强大的抗氧化应激和抗炎作用。因此，作为绿色健康的生物活性化合物之一，虾青素在抗纤维化领域中的前途是光明的。目前,天然虾青素已被制成胶囊、片剂、粉剂、颗粒、乳液、糖浆、油、软凝胶、乳膏、生物质、能量饮料等剂型销售于各行各业，涉猎食品、医疗、保健、畜牧业以及化妆品等领域。鉴于虾青素强大的生物学功能,我们预想它可能是预防和共同治疗多系统疾病的最有希望的候选者，相信未来会有更多研究者研制出最佳的.171综述与进展虾青素递送系统来增加人体的最大生物利用度,并发掘虾青素的其他潜在应用价值。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1Grffin MF.JUN promotes hypertrophic skin scarring via CD36 in pre-clinical in vitro and in vivo models J.Archives of DermatologicalResearch,2021,13(609):eabb33122Lopez B,Ravassa S,Moreno MU.Diffuse myocardial fibrosis:mech-anisms,diagnosis and therapeutic approaches J.Nat Rev Cardiol,2021,18(7):4794983Roehlen N,Crouchet E,Baumert TF.Liver fibrosis:mechanisticconcepts and therapeutic perspectives J.Cells,2020,9(4):8754George PM,Wells AU,Jenkins RG.Pulmonary fibrosis andCOVID-19:the potential role for antifibrotic therapy J.LancetResp Med,2020,8(8):807-8155张圣英，尹长江，刘喜纲，等.中医药治疗糖尿病肾脏纤维化研究进展J，中国实验方剂学杂志，2 0 2 2，2 8（11）：2 7 5-2 8 26Raza SHA,Naqvi SRZ,Abdelnour SA,et al.Beneficial effects andhealth benefitsof astaxanthin molecules on animal production:a reviewJ.Res Vet Sci,2021,138:69-787Davinelli S,Nielsen ME.Astaxanthin inskin health,repair,and dis-ease:a comprehensive reviewJ.Nutrients,2018,10(4):5228Donoso A,Gonzalez-Duran J,Munoz AA,et al.Therapeutic usesof natural astaxanthin:an evidence-based review focused on humanclinical trialsJ.Pharmacol Res,2021,166:1054799Ambati RR,Phang SM,Ravi S,et al.Astaxanthin:sources,extrac-tion,stability,biological activities and its commercial applications-areviewJ.Marine Drugs,2014,12(1):128-15210Li J,Guo C.Astaxanthin in liver health and disease:a potential ther-apeutic agentJ.Drug Design,Development and Theropy,2020,14:2275-228511Niu T,Zhou J,Wang F,et al.Safety assessment of astaxanthin fromhaematococcus pluvialis:acute toxicity,genotoxicity,distribution andrepeat-dose toxicity studies in gestation mice J.Regulatory Toxi-cology and Pharmacology:RTP,2020,115:10469512 Feng Y,Chu A,Luo Q,et al.The protective effect of astaxanthin oncognitive function via inhibition of oxidative stress and inflammation inthe brains of chronic T2DM ratsJ.Front Pharmacol,2018,9:748吴婉仪，李璐，解新安，等。基于响应面法构建虾青素纳米乳液13J食品工业科技，2 0 18，39（10)：2 0 4-2 1014Xu L,Yu H,Sun H,et al.Optimized nonionic emulsifier for the effi-cient delivery of astaxanthin nanodispersions to retina:in vivo and exvivo evaluationsJ.Drug Delivery,2019,26(1):1222-123415Zuluaga M,Gueguen V,Letourneur D,et al.Astaxanthin-antioxi-dant impact on excessive reactive oxygen species generation inducedby ischemia and reperfusion injury J.Chem Biol Int,2018,279:145-15816Nagao A.Absorption and function of dietary carotenoidsJ.Forumof Nutrition,2009,61:55-6317石丽丽，韩超，赵金鹏，等。虾青素的毒理学安全性评价研究J.中国食物与营养，2 0 19，2 5（1)：31-3518Ritto D,Tanasawet S,Singkhorn S,et al.Astaxanthin induces migra-tion in human skin keratinocytes via Racl activation and RhoA inhibi-tionJ.Nutr Res Pract,2017,11(4):275-28019Suganya V,Anuradha V.In silico molecular docking of astaxanthinand sorafenib with different apoptotic proteins involved in hepatocellu-lar carcinomaJ.Biocatal Agr Biotech,2019,19:10107620邝锦斌，陈允卉，褚观年，等。综述虾青素的提取工艺及其在化172 J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2妆品中的应用J.广东化工，2 0 19，46（12)：7 9-8 121Meephansan J,Rungjang A,Yingmema W,et al.Effect of astaxan-thin on cutaneous wound healing J.Clin Cosmet Investig Dermatol,2017,10:259-26522Fang Q,Guo S,Zhou H,et al.Astaxanthin protects against earlyburn-wound progression in rats by attenuating oxidative stress-in-duced inflammation and mitochondria-related apoptosis J.SciRep,2017,7:4144023Shen M,Chen K,Lu J,et al.Protective effect of astaxanthin on liverfibrosis through modulation of TGF-1 expression and autophagyJ.Mediat Inflamm,2014,2014:95450224Wu L,Mo W,Feng J,et al.Astaxanthin attenuates hepatic damageand mitochondrial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease byup-regulating the FGF21/PGC-1 pathwayJ.Brit J Pharmacol,2020,177(16):3760-377725Ota T.Prevention of NAFLD/NASH by astaxanthin and -crypto-xanthinJ.Adv Exp Med Biol,2021,1261:231-23826Chen H,Wang J,Li R,et al.Astaxanthin attenuates pulmonary fi-brosis through IncITPF and mitochondria-mediated signal pathwaysJ.J Cell Mol Med,2020,24(17):10245-1025027Zhang J,Xu P,Wang Y,et al.Astaxanthin prevents pulmonary fi-brosis by promoting myofibroblast apoptosis dependent on Drpl-me-diated mitochondrial fissionJ.J Cell Mol Med,2015,19(9):2215223128Chang X,Xing L,Wang Y.Monocyte-derived multipotent cell de-livered programmed therapeutics to reverse idiopathic pulmonary fibro-sisJ.Sci Adv,2020,6(22):eaba316729Zhang J,Wang QZ,Zhao SH,et al.Astaxanthin attenuated pressureoverload-induced cardiac dysfunction and myocardial fibrosis:par-tially by activating SIRT1J.Biochimica Biophysica,2017,1861(7):1715-172830Wang W,Liu T,Liu Y,et al.Astaxanthin attenuates alcoholic car-diomyopathy via inhibition of endoplasmic reticulum stress-mediatedcardiac apoptosisJ.Toxicol Appl Pharm,2021,412:11537831Zhao J,Meng M,Zhang J,et al.Astaxanthin ameliorates renal inter-stitial fibrosis and peritubular capillary rarefaction in unilateral ureteralobstructionJ Mol Med Rep,2019,19(4):3168-317832Diao W,Chen W,Cao W,et al.Astaxanthin protects against renalfibrosis through inhibiting myofibroblast activation and promoting CD8（+）T c e ll r e c r u it m e n t J.Bio c h im ic a Bio p h y s ic a,2 0 19,18 6 3(9):1360 137033Li L,Chen Y,Jiao D,et al.Protective effect of astaxanthin on ochra-toxin a-induced kidney injury to mice by regulating oxidative stress-related NRF2/KEAP1 pathwayJ.Molecules,2020,25(6):138634Chen Y,Li S,Guo Y.Astaxanthin attenuates hypertensive vascularremodeling by protecting vascular smooth muscle cells from oxidativestress-induced mitochondrial dysfunction J.Oxid Med Cell Lon-gev,2020,2020:462918935Wakabayashi K,Hamada C,Kanda R,et al.Oral astaxanthin sup-plementation prevents peritoneal fibrosis in rats JJ.Perit Dial Int,2015,35(5):506-51636Binatti E,Zoccatelli G.Effects of combination treatments with astax-anthin-loaded microparticles and pentoxifylline on intracellular ROSand radiosensitivity of J774A.1 macrophages J.Molecules,2021,26(17):515237葛海辉，陈志鹏，李强，等虾青素对人源增生性瘢痕成纤维细胞的作用及机制研究J：中国美容医学，2 0 19，2 8（1）：97 99（收稿日期：2 0 2 2-12-2 4)（修回日期：2 0 2 3-0 1-0 7）