基于网络药理学探讨当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的作用机制.pdf

云 南 中 医 中 药 杂 志基金项目:国医大师熊继柏传承工作室开放基金项目()校级研究生创新课题立项项目()第一作者简介:岳扬()女在读硕士研究生研究方向:中医皮肤性病学通信作者:刘朝圣 :基于网络药理学探讨当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的作用机制岳 扬 徐翠萍 肖晓月 彭丽丽 刘朝圣(湖南中医药大学第一附属医院 湖南 长沙 湖南中医药大学 湖南 长沙)摘要:目的 基于网络药理学探讨当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的作用机制 方法 通过 数据库获取当归芍药散的活性成分与相应靶点利用 数据库获得痤疮相关的疾病靶点利用 数据库和 软件构建蛋白互作()网络应用 数据库进行 功能和 通路富集分析 结果 当归芍药散有效活性成分共 种痤疮相关靶点 个交集靶点 个 网络显示山奈酚、谷甾醇、肉豆蔻酮可能是当归芍药散主要的潜在活性成分可能作用于、等靶点 功能富集分析显示交集基因主要参与了激素反应、脂多糖反应、核受体活性等 通路主要涉及脂质与动脉粥样硬化、癌症通路等 结论 当归芍药散主要通过抗炎、调节激素水平、癌症途径、脂质与动脉粥样硬化等相关信号通路治疗女性青春期后痤疮关键词:网络药理学当归芍药散女性青春期后痤疮中图分类号:文献标志码:文章编号:()痤疮是一种慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病影响全球约 的人具有发病率高、好反复、易留瘢痕等特点 近年来现代女性受生活节奏、工作压力、饮食习惯、情绪、睡眠等多因素的影响其患病率逐年上升且往往兼见月经失调之症女子以肝为先天一方面肝主血肝血不足血行不畅则气瘀滞故发为月经不调另一方面肝主情志情志不畅肝失疏泄气机逆乱气血失合脏腑失用内生瘀血、痰湿郁滞皮肤发为痤疮故治疗女性青春期后痤疮应以肝为本兼顾祛湿、活血当归芍药散既能养血疏肝又能健脾渗湿高金娟等 等均通过临床观察发现当归芍药散治疗痤疮疗效确切 网络药理学是涉及多个学科的一种综合计算机方法通过建立“靶点蛋白 疾病 药物”网络能系统、整体地揭示药物对疾病的影响故本研究运用网络药理学方法探讨当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的相关机制 资料与方法 筛选活性成分与靶点 登录 数据库(:/)以口服利用度()和类药性()为标准查找白芍、川芎、当归、白术、泽泻、茯苓 味中药的化学成分及相关靶点再利用(:/.)数据库将筛选后的靶点统一进行规范 筛选痤疮相关靶点 登录 数据库(:/)因青春期后痤疮属于痤疮范畴故不更改关键词仍为“”挖掘数据库里治疗痤疮的潜在靶点 在 数据库中靶点与疾病的联系越紧密 值越高 据经验选择大于中位数的 值对应的目标靶点为痤疮的潜在靶点 获取当归芍药散 痤疮交集靶点 对复方的相关靶点与痤疮靶点取交集结果用韦恩图(:/)呈现并将图中结果提取记录获得当归芍药散治疗痤疮的主要作用靶点 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志 构建蛋白质相互作用()网络将上述潜在靶点提交至 数据库(:/)构建蛋白互作()网络模型物种为“人类物种”选择“最高可信度()”其余设置均不变得到 网络并运用 软件对网络进行可视化 构建活性成分 靶点网络图准备“中药 成分”、“成分 靶点”属性文档将其导入 软件构建“当归芍药散治疗痤疮的活性成分 靶点”网络图 富集分析登入 平台(:/)将当归芍药散治疗冲任失调型痤疮的潜在靶点上传进行 功能和 通路富集分析物种选择“”设置 的潜在靶点 将筛选的当归芍药散活性成分靶点与痤疮靶点取交集后绘制韦恩图得到当归芍药散成分 痤疮共同靶点 个见图 图 当归芍药散活性成分 座疮靶点韦恩图表 当归芍药散主要活性成分归属药材材 标号主要活性成分当归豆甾醇白芍芍药素酮白芍白芍芍药苷白芍白桦酸白芍山奈酚白芍()儿茶素川芎叶酸川芎亚油酸乙酯川芎肉豆蔻酮川芎(吡啶基()吲哚 基)呋喃甲醇川芎白术 乙酰基 烯酰基 苍术三醇白术()丙基胆甾 烯 醇白术 乙酰氧基苍术酮白术 乙氧基苍术内酯 茯苓 羟基脱氢曲美烯醇酸茯苓曲美烯醇酸茯苓脑甾醇茯苓 二氢麦角甾醇茯苓过氧化麦角甾醇茯苓常春藤皂苷元泽泻 达马()烯 酮 环氧 二羟基 单乙酸酯泽泻 甲氧基丙溶酚 单乙酸酯泽泻 泽泻丙烯醇 单乙酰酸酯泽泻单亚油酸甘油酯泽泻 乙酰丙烯酚 当归、白白芍 谷甾醇白芍、川芎、泽泻谷甾醇 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志 蛋白质相互作用()网络 登录 数据库将交集靶点提交得到 网络利用 软件及插件 对其进行可视化处理见图 介数中心性()可衡量节点在网络中的重要性图中面积越大、位置越近圆心则 值越大图 当归芍药散治疗痤疮核心靶点的 网络图结果提示交集靶点中 值最高的 个关键节点为肿瘤坏死因子()、视黄酸受体 ()、糖皮质激素受体()、白细胞介素()、血管细胞黏附分子()当归芍药散治疗痤疮的活性成分 靶点网络图应用 软件构建当归芍药散治疗痤疮的活性成分 靶点网络图见图 该网络图共包括节点 个边 条 个正方形节点表示当归芍药散的中药组成 个菱形节点代表作用靶点 个圆形节点代表当归芍药散治疗痤疮的活性成分 其中山柰酚连接度()为 介度()为 预测山奈酚为当归芍药散治疗痤疮的主要成分其次为 谷甾醇(连接度为 介度为 )、肉豆蔻酮(连接度为 介度为 )图 当归芍药散有效活性成分 靶点网络图 功能和 通路富集分析登录 平台对共有靶点进行 功能与 通路富集分析根据 值将各部分的前 个条目借助微生信在线工具可视化(见图)结果显示生物过程 富 集 化 比 例 较 大 表 现 在 对 激 素 的 反 应()、对脂多糖的反应()等分子功能主要是核受体活性()细胞组分为膜筏()通路涉及脂质与动脉粥样硬化、癌症通路等见图 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志图 功能富集分析图 通路富集分析 讨论痤疮是皮肤科常见病之一其炎症消退后的色素沉着及红斑会对患者造成较大影响 近年来女性需扮演的社会角色渐增其患病率呈升高趋势 大部分患者发病与月经周期相关经前或来潮时皮疹增多经后减轻 中医认为受特殊生理周期、不规律作息、工作压力大等的影响现代女性易造成肝郁血虚肝气乘脾脾失健运内生水湿郁滞皮肤而发病 当归芍药散源于金匮要略方由白芍、川芎、当归、白术、泽泻、茯苓组成 方以白芍为君其有健脾柔肝、养血调经的作用肝主藏血故肝体为阴白芍柔肝养阴使肝体得养肝气得疏 川芎、当归共为臣药川芎辛温为“血中气药”善走血海而活血祛瘀且还有下调经水中开郁结之功当归养血活血既助川芎行气化瘀又合白芍养血柔肝以治肝血不足白芍性静而守当归性动而走二药相伍养血敛阴不易 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志血滞活血不致动血伤阴白术、茯苓、泽泻同为佐药此三者调津以益脾促进气血生化使滋养肝体的阴血来源充足 纵观全方方中当归、白芍、川芎三者疏土之壅塞茯苓、白术、泽泻三者渗木中湿滞共奏养血调肝、健脾利湿之功本研究初步筛选出当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的主要活性成分为山柰酚、谷甾醇、肉豆蔻酮等 前列腺素可使皮脂腺细胞异常增生、皮脂过度分泌故与表皮炎症性疾病密切相关 山奈酚通过抑制前列腺素合成达到治疗目的 亦有研究显示山柰酚可以使传导信号和激活转录的信号因子()、核转录因子()失活通过降低 、和 水平发挥抗炎作用 雌激素及孕激素的下降减弱了对雄激素的抑制过高的雄激素会导致皮脂腺分泌过多皮脂或异常成分促使炎症产生、毛囊皮脂腺角化过度而发病 有研究表明 谷甾醇能与胆汁酸核受体 结合而 与雌激素信号通路具有相关性亦有实验发现 谷甾醇能平衡激素水平从而在调节激素水平的角度治疗痤疮 此外 谷甾醇还能通过抑制 释放而减弱脂多糖诱导的炎症反应 肉豆蔻酮属于环状二芳基庚烷类化合物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫等作用 此三者功效契合痤疮的发病机制成为痤疮治疗中的重要部分痤疮发病始终伴随炎症反应 肿瘤坏死因子是强大的前炎性因子通过诱导炎性细胞释放炎性介质、激活中性粒细胞使局部炎症增强 白细胞介素 同样能趋化、激活多类炎症细胞研究表明痤疮患者血清中、水平明显高于健康对照组提示二者均参与了痤疮的炎症反应 视黄酸又称维甲酸()是皮肤中 亚型含量最高的为一种 受体维甲酸类利用其调节皮脂腺活性、免疫和抗炎的特性达到治疗痤疮的效果 激活的()复合物能上调细胞核中抗炎蛋白的表达其被抑制后则驱动炎症反应 血管细胞黏附分子 主要介导炎症细胞向炎症部分募集导致炎症反应的出现痤疮发病机制包括激素水平紊乱如雄激素、胰岛素样生长因子()、雌激素、糖皮质激素等炎症因子水平与雄激素水平呈正相关研究发现女性青春期后痤疮患者血清睾酮水平显著高于对照组正常女性 诱导肾上腺和性腺分泌雄激素进而影响皮脂腺生理功能雷兴等研究显示痤疮组 表达程度高于正常对照组 脂多糖能激活巨噬细胞促使其大量分泌炎症因子(、和 )引起炎症反应这在张琳珮、刘栩渤等 实验中均得到验证 通路富集分析显示当归芍药散可能通过脂质与动脉粥样硬化、癌症通路等途径来干预女性青春期后痤疮 痤疮发病的固有免疫之一为 样受体()的参与巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中炎症和代谢信号的关键整合因子其脂质含量同样通过增加 样受体对其配体的敏感性和激活 炎症小体来影响痤疮的发病和严重程度本研究运用网络药理学方法初步探讨了当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的主要机制 但鉴于此方法学本身的局限性以及中药成分在不同地域、不同时期、不同煎煮方法下存在差异本研究未将方药煎煮后的化学成分及其活性成分一并纳入 本研究主要以综合多个数据库和算法的结果为基础后续应在此基础上利用细胞或动物实验进一步验证从而明晰当归芍药散治疗女性青春期后痤疮的主要调控靶点参考文献:.():刘姝含 当归芍药散在皮肤科的应用举隅.中国乡村医药():高金娟 当归芍药散治疗轻、中度寻常型痤疮(肝郁气滞证)的临床研究.兰州:甘肃中医药大学陈小平 当归芍药散治疗女性青春期后痤疮临床评价.中国中医药现代远程教育():董培良李慧韩华 中药网络药理学的应用与思考.中国实验方剂学杂志():卢鹏丽许星舟 基于精准 核的复杂网络节点重要性评估方法.兰州理工大学学报():张明月李丽琦 当归芍药散临床应用研究进展.实用中医药杂志():年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志 .:潘清丽邵蕾陈丽洁等 痤疮发病机制的研究进展.皮肤性病诊疗学杂志():.():.:张建斌柳军玺邸多隆等 天然产物中环状二芳基庚烷类化合物的研究进展.中草药():邵凯方富民 丹参酮联合异维 酸对痤疮患者 、水平的影响.现代医学与健康研究电子杂志():莫惠芳钟敏华储开宇等 痤疮患者外周血 、表达水平及其与痤疮严重程度的相关性研究.皮肤性病诊疗学杂志():王沪凯 维甲酸药物对皮肤病的治疗探讨.中国药物经济学():雷兴尹丽云侯文海 胰岛素生长因子 受体()在痤疮皮损中的表达.临床和实验医学杂志:张琳珮陈依雨陆洪艳等 朝天罐总酚对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞炎症反应的调控作用.广西医科大学学报():刘栩渤武殿阁闫子旭等 脂多糖注射剂量与注射方式对家兔炎症反应及回肠形态结构的影响.黑龙江畜牧兽医():(收稿日期:)基金项目:安徽省自然科学基金青年基金项目()安徽省教育厅高校自然科学研究重点项目()第一作者简介:胡子朝()男在读硕士研究生研究方向:中医内科学脾胃病通信作者:王睿 :基于网络药理学和分子对接的半夏厚朴汤合左金丸治疗慢性萎缩性胃炎机制胡子朝 王 睿 张雯婧 查安生 李一芳 李晶晶 王 芳(安徽中医药大学第一临床医学院 安徽 合肥 安徽中医药大学第一附属医院 安徽 合肥 安徽中医药大学 安徽 合肥)摘要:目的 通过网络药理学和分子对接分析半夏厚朴汤合左金丸治疗慢性萎缩性胃炎的潜在作用途径及合理性 方法 采用 及 数据库筛选收集复方半夏厚朴汤合左金丸有效成分及规范靶点利用 及、数据库收集 靶点通过 平台构建交集基因将数据导入 软件构建 蛋白互作网络筛选核心靶点利用 数据库进行 及 富集分析最后对前四成分和靶点分别作分子对接反向验证其可行性及合理性 结果 筛选出 味中药共 个有效成分 个药物靶点 个疾病靶点可映射、个核心靶点涉及 谷甾醇、豆甾醇、黄连素、槲皮素、黄芩素等核心成分通过作用于 、样受体、细胞分化、等信号通路参与调控细胞增殖、凋亡及炎症反应过程分子对接结果显示核心成分与靶点具有较强结合性 结论 半夏厚朴汤合左金丸通过多成分多途径多方面的协调作用保护胃黏膜干预胃炎 胃癌的发展关键词:半夏厚朴汤合左金丸慢性萎缩性胃炎网络药理学研究分子对接机制中图分类号:文献标志码:文章编号:()慢性萎缩性胃炎()是一种由幽门螺杆菌()感染自身免疫等多种理 年第 卷第 期