经典Wnt信号通路与膀胱癌关系的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学经典 信号通路与膀胱癌关系的研究进展邹凡余伟民程帆(武汉大学人民医院泌尿外科武汉):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:余伟民:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:膀胱癌是世界上最常见的泌尿系恶性肿瘤之一其预后差异大发病机制复杂 经典 信号通路作为机体内复杂的蛋白质相互作用网络在进化过程中呈高度保守状态其信号转导异常与恶性肿瘤的发生、进展、耐药及复发等密切相关 经典 信号通路的异常激活与膀胱癌的发生和进展密切相关 经典 信号通路通过与多种分子交互作用调节膀胱癌细胞的增殖、侵袭能力并决定膀胱癌细胞进展、迁移的命运 因此阐明经典 信号通路在膀胱癌发生发展中的作用及机制将为膀胱癌的治疗提供更多策略关键词:膀胱癌/联蛋白上皮间充质转化信号通路靶向治疗 :.:.:/膀胱癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一 年全球新增 万余例膀胱癌患者死亡近 万例膀胱癌的发病是多因素作用的结果主要与吸烟、职业暴露、家族遗传等高危因素相关吸烟是引发膀胱恶性肿瘤的一大危险因素职业中有害物质(芳香胺、多环碳氢化合物、重金属等)的大量暴露也会增加膀胱癌的患病风险 与乳腺癌、肺癌、前列腺癌相比膀胱癌的治疗方法较为有限 特别是对于晚期膀胱癌患者缺乏有效的靶向治疗方法延缓肿瘤细胞的进一步扩散 经典 信号通路与胚胎发育和癌症的发展密切相关但也参与成人的正常生理过程 经典 信号通路调节细胞多能性并决定细胞在发育过程中的分化和命运 经典 信号通路是公认的膀胱癌驱动因素也是最具代表性的信号通路之一 同时经典 信号通路也成为多种信号转导通路的“枢纽”这些发现强调了经典 信号通路在膀胱癌中的潜在研究价值为膀胱癌的分子靶向治疗提供了新思路 现就经典 信号通路与膀胱癌关系的研究进展予以综述旨在开发针对经典 信号通路的靶向基因疗法为膀胱癌的治疗提供新策略医学综述 年 月第 卷第 期 /联蛋白信号通路概述/联蛋白()信号通路普遍存在于人体细胞中其可细分为 条通路分别为经典 通路、平面细胞极性通路和/通路后两者可合并称为非经典 信号通路 目前研究最为透彻的是经典 信号通路该通路主要由 蛋白(配体蛋白)、卷曲蛋白(蛋白)、脂蛋白受体相关蛋白 /、蛋白、糖原合酶激酶()、轴蛋白、结肠腺瘤息肉易感蛋白、以及细胞核内的 细胞转录因子和淋巴样增强因子等组成/信号通路在人体心血管系统、呼吸系统、血液系统、消化系统等系统中均发挥重要作用.经典 信号通路的组成 年 和 在小鼠乳腺肿瘤中首次发现 基因并将该基因命名为()首次提出了 基因与肿瘤的发生可能相关随后实验也证明基因是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白 蛋白具有高度保守的性质其为细胞膜上的配体通过与膜受体 蛋白和脂蛋白受体相关蛋白/结合激活/信号通路 蛋白作为 次跨膜蛋白与脂蛋白受体相关蛋白/同为膜受体共存细胞膜上配体与受体的结合将生物信息传递给下游信号分子 为一种丝/苏氨酸激酶最早发现于兔骨骼肌中分为 和 两种亚型广泛存在于哺乳动物真核细胞中广泛参与/、磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 等信号转导通路与大量信号通路或转录因子相互作用从而调控细胞的分化、增殖、存活以及凋亡同时 与 蛋白、轴蛋白蛋白一样均为/信号通路中调控 蛋白表达的关键蛋白组成相应的蛋白复合物促进或抑制 蛋白的磷酸化从而上调或下调/信号通路 作为一种细胞内蛋白通过与上皮钙黏素结合并将其链接到肌动蛋白细胞骨架上同时 蛋白受 信号通路调节为 配体与受体结合后传导的下游因子、与轴蛋白的复合体接受上游因子 的信号从而阻止 蛋白的大量磷酸化 蛋白随之进入细胞核中与 细胞转录因子/淋巴样增强因子相互作用从而促进靶基因的表达 蛋白也可以控制下游因子基质金属蛋白酶、成纤维细胞特异性蛋白、纤连蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂 等 正常情况下/处于静息状态一旦出现某些因素致使/信号通路激活则会导致细胞异常增殖和活化最终导致肿瘤的发生发展./在器官发生中的作用/在许多器官的早期发育中发挥重要作用特别是神经系统的发育 相关研究表明/信号通路参与大脑、中脑、小脑等器官的生长发育过程一旦小鼠 缺失将会出现严重的大脑畸形同时小脑、中脑以及延髓后脑也会出现不同程度的缺失 信号通路在海马体的形成过程中起特殊作用缺乏 小鼠的海马区缺失齿状回和 亚区 和 也在后续实验中被证实为突触前组装和突触后组装中必不可少的一部分其通过与配体结合促进神经细胞发育具体表现为树突棘的形成与成熟以及相关突触间的传递 由此可知/信号转导通路与神经系统发育密切相关正常的/通路是成熟人脑发育的必要条件 经典/信号通路与膀胱癌的关系目前/信号通路在结肠癌、肝癌与白血病中成为研究热点 大量研究表明结肠腺瘤息肉易感蛋白缺失与家族性腺瘤性息肉病的发生密切相关结肠腺瘤息肉易感蛋白可被看作是一种支架蛋白通常与 形成复合物如 等研究发现结肠腺瘤息肉易感蛋白基因下调 可抑制/信号转导通路这一发现也在后续研究中得到验证 与结肠癌一样/信号通路在肝癌中也发挥重要作用()基因为原发性肝癌中编码 的常见突变基因之一 的激活常见于的原发性肝癌 此外和 可作为非编码 参与调控/信号通路从而参与原发性肝癌的发病 作为一种肿瘤抑制性 可以抑制肝癌细胞的增长而长链非编码 细胞转录因子、长链非编码 通过激活/也可促进肝癌的进展 但经典 信号通路在医学综述 年 月第 卷第 期 膀胱癌中的作用较少提及其主要通过激活上皮间充质转化()影响膀胱癌的发生发展 膀胱癌的发生与高频基因的突变过程密切相关近年来大量研究发现膀胱癌的发生与某些信号转导通路的作用相关包括磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、核因子、/信号通路 其中/信号通路高度参与膀胱癌细胞的铁死亡、免疫细胞浸润、免疫治疗耐受等./通路在膀胱癌中的异常激活研究表明/信号通路的异常激活与膀胱癌的发生发展密切相关 等发现癌症样本中的 配体表达增加 蛋白磷酸化也被明显抑制 蛋白也可作为细胞膜表面的配体成为膀胱癌的潜在靶点治疗这一发现提供了一种新的治疗方案:沉默 的药物联合顺铂治疗膀胱癌 这与目前临床上使用的传统方法不同但对于常规的吉西他滨疗法 与顺铂的双联治疗副作用更小 膀胱癌的发病与/信号通路的异常激活密切相关 等发现 产生的高甲基化可以沉默编码 抑制因子 的区域而这种下调作用也是膀胱癌中的常见事件 拮抗剂(相关蛋白、抑制因子、分泌型卷曲相关蛋白、分泌型卷曲相关蛋白、分泌型卷曲相关蛋白 等)在膀胱癌细胞中呈现高度甲基化状态信使 的转录水平低于正常膀胱癌细胞这从反面验证了 拮抗剂会抑制膀胱癌发病的推测为 信号通路在膀胱癌中的异常表达提供了有力的理论依据 但目前 拮抗剂具体的作用机制还未研究透彻有待进一步的实验研究./信号通路在膀胱癌中的作用.促进 是一种将低活动的上皮细胞转化为高活动度的间质样细胞过程是肿瘤发生的重要病理过程也是肿瘤发生晚期转移的必要条件 的病理机制为上皮细胞内的上皮钙黏素表达降低间质细胞中纤维连接蛋白、波形蛋白表达升高 等提出此过程通常发生在纤维化的病理过程中肾固有细胞减少取而代之的是大量的纤维化间质晚期通常转归成慢性肾脏病 可分为 种亚型:型 主要与胚胎、发育以及器官形成密切相关 通过上皮细胞向间质细胞转化上皮细胞获得在细胞外基质中迁移以及侵袭的能力并有导向地迁移到特定部位参与组织器官形成 型 主要存在于组织的病理过程中其与组织再生、损伤修复和纤维化相关 此分型通过产生大量纤维细胞来修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤 型 主要存在于恶性肿瘤的发生发展过程中与肿瘤相关的表型相关 而 信号通路通常与 密切相关研究表明在膀胱癌中 信号通路大量基因与 呈正相关 等发现外泌体介导的 靶标通过/通路抑制膀胱癌细胞的、迁移和化学耐药性 肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞通过 旁分泌途径赋予了膀胱癌细胞干性这也再次强调了 信号通路在膀胱癌中的关键作用.抑制铁死亡 铁死亡的发生与铁离子在细胞内的大量堆积以及脂质过氧化有关 为 的受体过表达后的铂耐受细胞对靶向谷胱甘肽过氧化酶 的小分子诱导的铁死亡高度敏感表明 信号通路与铁死亡相关 的上调通过对下游 的作用调控致癌因子 最终作用于谷胱甘肽过氧化酶 影响肿瘤细胞的铁死亡 同时研究表明/信号转导的激活会减弱胃癌细胞脂质活性氧的产生/细胞转录因子 转录复合物直接结合谷胱甘肽过氧化酶 的启动子区域并诱导其表达随后抑制胃癌细胞中铁死亡的发生 的异常激活导致铁死亡途径的抑制在黑色素瘤中也同样被验证.调节肿瘤生长的微环境近年来更多学者将目光聚集于免疫治疗与 的相关性 免疫治疗已成为针对晚期肝细胞癌的一线治疗策略相关研究发现上调的/信号转导在肝癌中可促进免疫逃避并赋予抗程序性细胞死亡受体 治疗的耐药性 在接受免疫检查点治疗的肝癌患者中/通路激活与较低的疾病控制率、无进展生存率和总生存率相关 同样黑色素瘤细胞中活化的 增强活化转录因子 表达并随后抑制 趋化因子配体 表达导致树突状细胞和 细胞在肿瘤组织中的募集减少综上/信号通路在肿瘤免疫微环境方面具有重要作用但抑制程序性细胞死亡受体/医学综述 年 月第 卷第 期 程序性细胞死亡配体/溶细胞性 淋巴细胞相关抗原 等免疫检查点的药物与抑制 信号通路的药物能否联用治疗膀胱癌尚不明确有待未来进一步研究./信号通路与膀胱癌的治疗 经典信号通路的研究也为膀胱癌潜在靶点的治疗提供了方案 黑种草种子中提取物百里香醌被证实对膀胱癌具有抗转移作用 实验和创面愈合实验证明百里香醌对 的调控起重要作用 通常发生在肿瘤细胞侵袭的初级阶段通过破坏细胞间的黏附连接获得更强的侵袭和迁移能力百里香醌通过抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移以及重组 达到抗肿瘤的目的 等在 人膀胱癌细胞中观测到芪慈三苓汤可以抑制膀胱癌细胞生长、增殖及迁移过程并通过实验验证经芪慈三苓汤处理后的细胞中 蛋白、等基因表达水平下降表明芪慈三苓汤可以通过调控/信号通路抑制膀胱癌细胞生长 信号通路作为癌细胞进展、迁移的重要节点对调节膀胱癌细胞的生长起关键作用但目前在 信号通路领域的研究仍存在不足之处上述研究缺少对作用机制的深入研究特别是未明确药物作用的具体靶点同时尚未发现临床上公认有效的靶向药物这也使目前对于晚期一般情况较差的膀胱癌患者无有效的治疗方法 小 结/信号通路与膀胱癌发生发展的相关性得到越来越多的证实特别是在非肌层浸润性膀胱癌进展为肌层浸润性膀胱癌阶段/信号通路发挥重要作用 同时更多的/信号通路抑制剂进入临床试验阶段这将大大降低手术治疗后患者的复发率以及恶性事件的发生率但如何确定有效的药物以及是否能进行药物联用还需要更深入和广泛的基础以及临床研究 虽然膀胱癌的发病机制复杂多样但/信号通路参与多种生物学行为为膀胱癌的治疗提供了新思路参考文献 .:.():.():.():.():.():.():.():.:.():.:.:.():./?.():.:.():.:.():.():.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():./.():./.():./.():./.():./:.():.():.:.():.:.():./.():./:.():./.():./.():./.:./.:./.:.():./.():.():.:.():./:.()():./.:.:.():.():.:.():.:.():./.()():.:.():.(下转第 页)医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.:.():.():.():.():.中华医学会内分泌学分会中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版).中华内分泌代谢杂志():.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗(上接第 页).:.():.():./.():./.():.:.():.():.():./.:./.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期