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37 新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.1基金项目：1.广州市卫生健康科技项目（20221A011048）；2.广州市医学重点学科（2021-2023）结核病学通信作者：谭守勇，Email: 引用格式：王晓霞，谭守勇，黄绍梅，等.80例儿童中枢神经系统结核病临床特征分析J/CD.新发传染病电子杂志，2024,9（1）：37-41.Wang Xiaoxia,Tan Shouyong,Huang Shaomei,et al.Analysis of clinical features of 80 cases of central nervous system tuberculosis in childrenJ/CD.Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2024,9(1):37-41.论著80例儿童中枢神经系统结核病临床特征分析王晓霞1，谭守勇2，黄绍梅1，胡海霞1（1.广州市胸科医院儿科，广东 广州 510095；2.呼吸疾病国家重点实验室，广州市胸科医院结核内科，广东 广州 510095）【摘要】目的 分析儿童中枢神经系统结核病（central nervous system tuberculosis，CNSTB）的临床特征，以便临床早期诊断和治疗。方法 回顾性收集2016年2月至2022年4月于广州市胸科医院诊治的80例儿童CNSTB病例作为研究组，41例成人CNSTB病例作为对照组，对比分析两组临床特征。结果 研究组患儿临床表现主要为发热（88.8%）、呕吐（38.8%）、咳嗽（33.8%）等，其中58.8%有明确肺结核接触史，73.8%诊断前病程大于14d，56.3%脑脊液生化指标异常，41.2%头颅MRI表现为脑膜型。研究组中明确肺结核接触史、诊断前病程时长、脑脊液生化指标异常率、头颅MRI主要表现与对照组的差异具有统计学意义（2=21.43、10.30、4.92、6.19，均P0.05），而两组间临床症状（除头痛外）、神经系统查体、临床分期、外周血结核感染T细胞斑点试验、结核菌素纯蛋白衍化物试验、脑积水、预后不良差异无统计学意义（均P0.05）；研究组中未合并肺结核与合并肺结核患儿危重症发生率差异有统计学意义（2=5.83，P0.05）。结论 儿童CNSTB患儿临床症状不具有特异性，但通常有明确的肺结核接触史，头颅MRI以脑膜受累为主，未合并肺结核的CNSTB患儿易出现危重症病例,临床医生应提高对儿童CNSTB的认识。【关键词】儿童；中枢神经系统结核病；临床特征 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2024.01.008 【中图分类号】R529.3；R529.9Analysis of cl inical features of 80 cases of central nervous system tuberculosis in chi ldrenWang Xiaoxia1,Tan Shouyong2,Huang Shaomei1,Hu Haixia1(1.Department of Pediatrics,Guangzhou Chest Hospital,Guangdong Guangzhou 510095,China;2.State Key Laboratory of Respiratory Diseases,Department of Internal Tuberculosis,Guangzhou Chest Hospital,Guangdong Guangzhou 510095,China)【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics of central nervous system tuberculosis(CNSTB)in children for early clinical diagnosis and treatment.Method A total of 80 cases of CNSTB in children treated in Guangzhou Chest Hospital from February 2016 to April 2022 were retrospectively collected as the study group and 41 cases of CNSTB in adults as the control group.The clinical characteristics of the two groups were compared and analyzed.Result The main clinical manifestations of the children in the study group were fever(88.8%),vomiting(38.8%)and cough(33.8%),among which 58.8%had a clear history of contact with tuberculosis,73.8%had a course of disease longer than 14 days before diagnosis,56.3%had biochemical abnormalities of cerebrospinal fluid,and 41.2%showed meningeal type on head MRI.There were significant differences between the study group and the control group in pulmonary tuberculosis contact history,disease duration before diagnosis,cerebrospinal fluid biochemical abnormality rate,and head MRI findings(2=21.43,10.30,4.92,6.19,all P0.05).There were no significant differences in clinical symptoms(except headache),nervous system physical examination,clinical stage,blood tuberculosis infection T-cell spot test(T-SPOT.TB),tuberculin pure protein derivative(PPD)test,hydrocephalus and poor prognosis between the two groups(all P0.05).There was a statistically significant difference in the rate of critical illness between patients with uncomplicated tuberculosis and those with complicated tuberculosis in the study group(2=5.83,P0.05).Conclusion The clinical symptoms of children with CNSTB are non-specific,but are usually accompanied by a clear history of pulmonary tuberculosis exposure.Brain MRI mainly showed meningeal involvement,Children with CNSTB without pulmonary 新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.138 tuberculosis are prone to severe cases.Clinical doctors should improve their understanding of the clinical characteristics of CNSTB in children.【Key words】Children;Central nervous system tuberculosis;Clinical features结核病是严重危害儿童健康的传染性疾病。2022年WHO全球结核病报告估算，2021年全球新发儿童结核病120万人，约19.7万例因结核病死亡1。中枢神经系统结核病（central nervous system tuberculosis，CNSTB）是肺外结核，其中结核性脑膜炎更是肺外结核最严重的类型，与儿童结核高死亡率有关。CNSTB具有病情进展快、早期诊断难、易误诊误治、遗留后遗症、病死率高等特点，严重威胁患儿的生命健康2，因此，应重视儿童CNSTB的临床特征，做到早期诊断、早期治疗，降低病死率。目前临床医生对于CNSTB的认识仍不足，易延误诊治，增加患儿后遗症和死亡的风险。本研究回顾性收集在广州市胸科医院就诊的80例儿童和41例成人CNSTB资料，对比分析临床特征，以加深临床医生对该病的认识和理解，使临床医生在工作中能及时诊断并尽早给予抗结核治疗。1 资料与方法1.1 研究对象收集2016年2月至2022年4月广州市胸科医院诊治的临床诊断及确诊为CNSTB的病例，根据纳入、排除标准，最终纳入研究组80例，对照组41例。本研究已通过广州市胸科医院伦理委员会审核（胸医伦理202125号）。诊断参考2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南3，临床表现入选标准具有以下一种或多种脑膜炎的症状与体征：头痛、烦躁易怒、呕吐、发热、颈项强直、癫痫发作、局灶性神经功能障碍、意识障碍等。参照2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南中的临床诊断评分标准3。明确的CNSTB：需要满足如下标准A或B，A.符合临床表现同时满足下列一个或多个标准，a）脑脊液中发现抗酸杆菌；b）脑脊液中培养出结核分枝杆菌；c）脑脊液中结核分枝杆菌核酸扩增试验阳性；B.在符合结核组织学改变的脑或脊髓中找到抗酸杆菌，患者伴有提示性症状或体征和脑脊液改变，或尸检中可见脑膜炎。高度疑似CNSTB：符合临床表现，诊断评分总分10分（无影像学依据）或12分（有影像学依据），同时排除其他诊断。总分中至少2分来自脑脊液标准或头颅影像学标准。可能疑似CNSTB：符合临床表现同时诊断评分总分69分（无影像学依据）或611分（有影像学依据），同时排除其他诊断。符合为确诊，符合、为临床诊断。纳入标准：符合上述诊断标准；研究组符合1月年龄18岁，对照组符合年龄18岁；抗结核治疗满1年；临床资料完整者；患者及家属知情同意。排除标准：失访病例；合并中枢神经系统肿瘤、精神性疾病、自身免疫性脑炎等疾病；合并肾病综合征、先天免疫缺陷性疾病、结缔组织疾病、癌症、2型糖尿病；合并特殊病毒感染（如HBV、HIV、SARS-CoV-2等）。1.2 临床分期及预后判断 临床分期根据改良的英国医学研究委员会结核性脑膜炎分期标准3：期为格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）15分且无局灶性神经功能损害；期为GCS 15分伴有神经功能损害，或GCS 1014分伴有或无神经功能损害；期为GCS 10分伴有或无神经功能损害。期为危重症。预后评估方法采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）4，MRS2分为预后良好，2分为预后不良。随访时间截至2023年4月30日。1.3 资料收集 通过广州市胸科医院电子住院、门诊、检验、影像学系统及电话随访等方式收集患者临床资料，包括一般资料、临床症状及体征、实验室、影像学检查结果、治疗方案及预后等。1.4 统计学分析采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）进行描述，计数资料以频数或率或百分比（%）表示，组间差异的比较采用2检验，P0.05表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 一般资料研究组80例患儿中男44例，女36例；中位发病年龄为5.9（2.1，10.6）岁。研究组与对照组性别差异无统计学意义（表1）。2.2 临床表现研究组患儿的临床症状主要为发热、恶心、呕吐、咳嗽、意识改变等。有56.2%（45/80)患儿神经系统查体阳性，主要表现为颈抵抗（38.7%）、四肢肌张力和/或肌力改变（23.7%）、面神经麻痹（6.2%）等。39 新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.1项目研究组(n=80)对照组(n=41)2值P值性别0.780.37 男44(55.0)26(63.4)女36(45.0)15(36.6)肺结核接触史21.430.01 有47(58.8)6(14.6)无33(41.2)35(85.4)诊断前病程10.300.01 14d59(73.8)40(97.6)14d21(26.2)1(2.4)临床症状 发热71(88.8)35(85.4)0.290.59 恶心、呕吐31(38.8)12(29.2)1.060.30 咳嗽27(33.8)15(36.6)0.100.76 意识障碍26(32.5)10(24.4)0.850.36 头痛19(23.8)30(73.1)27.500.01神经系统查体0.060.81 阳性45(56.3)24(58.5)阴性35(43.7)17(41.5)临床分期5.370.07 期26(32.5)21(51.2)期22(27.5)5(12.2)期32(40.0)15(36.6)血T-SPOT.TB1.290.26 阳性72(90.0)40(97.6)阴性8(10.0)1(2.4)PPD2.280.13 阳性61(76.3)36(87.8)阴性19(23.7)5(12.2)脑脊液生化检测4.920.03 异常61(76.3)38(92.7)正常19(23.7)3(7.3)脑脊液MTB检测 涂片找抗酸杆菌0(0)0(0)MTB培养3(3.8)0(0)分子生物学4(5.0)2(4.9)头颅MRI表现6.190.04 脑膜型33(41.2)8(19.5)脑实质型22(27.5)13(31.7)混合型25(31.3)20(48.8)合并脑积水1.060.30 有31(38.8)12(29.3)无49(61.2)29(70.7)预后2.490.11 良好49(61.3)31(75.6)不良31(38.7)10(24.4)表1 研究组与对照组患者一般资料及临床特征对比例(%)研究组与对照组在肺结核接触史、诊断前病程时长差异有统计学意义（P0.05），而在临床分期、除头痛以外的主要临床症状、神经系统查体阳性患者构成比差异无统计学意义（P0.05）（表1）。研究组10例患儿未合并肺结核，其中8例为危重症（期）；70例合并肺结核，其中有24例为危重症，危重症（期）构成比差异有统计学意义（P 0.05）（表2）。对照组5例未合并肺结核，其中1例为危重症（期）；36例合并肺结核，其中14例危重症，危重症构成比差异无统计学意义（P0.05）（表2）。2.3 实验室检查研究组中患儿外周血结核感染T细胞斑点试验（T cell spot test for tuberculosis infection，T-SPOT.TB）阳性率90.0%（72/80），结核菌素纯蛋白衍化物（purified rotein derivative，PPD）试验阳性率76.2%（61/80)，与对照组比较差异无统计学意义（P0.05）；研究组中61例脑脊液糖低于2.2mol/L和/或蛋白大于450mg/L，脑脊液糖和/或蛋白异常发生率为76.2%，与对照组比较差异有统计学意义（P0.05）（表1）。两组脑脊液涂片找抗酸杆菌均阴性，研究组中3例通过结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）培养在脑脊液中找到MTB，4例脑脊液MTB分子生物学阳性，其中3例与MTB培养结果一致。2.4 影像学检查研究组头颅MRI表现主要以脑膜型（41.2%）为主，两组头颅MRI主要表现形式构成比差异有统计学意义（P0.05），而合并脑积水构成比差异无统计学意义（P0.05）（表1）。2.5 治疗及预后 研究组80例患儿均接受抗结核治疗，其中49例在标准一线抗结核方案同时加用利奈唑胺治疗；8例患儿考虑结核耐药，接受二线药物抗结核治疗；76.2%（61/80）脑脊液异常患儿接受了鞘内注射异烟肼及地塞米松；77例接受静脉或口服糖皮质激素治疗，总疗程为23个月；31例脑积水患儿中14例因严重脑积水或脑积水导致经内科治疗无法控制高颅压，后接受侧脑室引流术。对照组中14例采用标准一线抗结核治疗方案，其中5例在一线抗结核方案同时加用利奈唑胺治疗；27例采用部分或全部二线结核药物方案；35例应用糖皮质激素；1例接受侧脑室引流术。研究组中61.3%（49/80）患儿预后良好，38.7%（31/80）预后不良，其中死亡5例。对照组24.4%（10/41）存在预后不良，无死亡病例。研究组与对照组预后不良构成比差异无统计学意义（P0.05）（表1）。组别危重症非危重症2值P值研究组5.830.01 未合并肺结核8（80.0）2（20.0）合并肺结核24（34.3）46（64.7）对照组0.110.74 未合并肺结核1（20.0）4（80.0）合并肺结核14（38.9）22（61.1）表2 研究组、对照组合并肺结核及危重症病例比较例(%)新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.140 3 讨论 2022年3月21日，WHO发布的结核病整合指南模块5：儿童和青少年结核病管理全面对儿童和青少年结核病的筛查、预防、诊治及关怀模式等问题给出一些详细的建议，儿童结核病正逐渐成为全球健康议题的重中之重5。我国作为结核病高发国家之一，一直致力于结核病预防控制，但由于儿童CNSTB的结核中毒症状和神经系统受损症状缺乏特异性，加之儿童MTB检出率低，导致儿童CNSTB早期识别困难及延迟治疗6，因此，有必要加深临床医生对儿童CNSTB临床特征的认识。杨汝铃等7研究显示，49.55%的结核性脑膜炎患儿诊断前病程大于21d。彭梦婷8分析92例儿童结核性脑膜炎诊断前病程平均时间（17.089.08）d。本研究中研究组73.7%CNSTB患儿诊断前病程大于14d，对照组97.6%的成年CNSTB患者诊断前病程大于14d，可见CNSTB诊断普遍存在不及时的情况，这对于CNSTB的早期治疗是一种挑战。儿童CNSTB诊断前病程长，可能与患儿初始就诊医院为综合性医院，非结核专业医生对MTB感染预警信息敏感度差有关。本研究中研究组58.8%的患儿提示有明确肺结核接触史，与对照组差异有统计学意义,初诊医生应重点询问儿童有无肺结核接触史，以判断MTB感染的可能性。对于在常规抗细菌等对症治疗后，治疗效果差，病程持续2周以上，同时存在乏力、午后低热、食欲缺乏、夜间盗汗等结核中毒症状，且有肺结核密切接触史的患儿，临床医生应高度警惕MTB感染。CNSTB患儿临床症状不具有特异性，本研究病例以发热、呕吐、咳嗽、意识改变等症状为主要临床表现，与成人CNSTB及儿童其他中枢感染性疾病类 似9-10，如儿童细菌性脑膜炎主要表现也为发热、精神状态和意识改变、呕吐等11，仅从临床症状无法区分是否为CNSTB。本研究中儿童与成人CNSTB患者头痛发生率差异有统计学意义，可能与低龄儿童不会准确描述头痛症状有关。研究组中56.2%患儿神经系统查体阳性，低于既往研究结果12，可能与研究对象的结核病灶位置有关。研究组中12.5%（10/80）患儿未合并肺结核，而未合并肺结核的CNSTB患儿危重症构成比显著高于合并肺结核的患儿（P0.05），在其他儿童CNSTB相关研究报道中未见该特征的统计分析。未合并肺结核的患儿易出现危重病例可能是因为未合并肺结核CNSTB患儿病情更隐匿，不易察觉，未引起家长重视，就诊时疾病已到中晚期，此现象未在对照组发现，考虑与成人出现不适时主动就诊有关。外周血T-SPOT.TB对辅助诊断结核病具有较高价值13-14，同样对CNSTB的诊断也具有重要意义15。本文研究组患儿外周血T-SPOT.TB阳性率为90.0%，高于PPD阳性率，与对照组差异无统计学意义。范欣欣 等16研究显示，CNSTB患者外周血T-SPOT.TB阳性率为88.50%，与本研究结果接近。MTB进入人体血液或淋巴系统,进而播散到中枢神经系统，可在整个大脑、脊髓和脑膜形成小干酪样结节,引起中枢神经系统结核感染17。本文研究组患儿头颅MRI主要表现形式是脑膜型，而对照组成人患者则是混合型为主，两组头颅MRI主要表现形式构成比差异有统计学意义，这均符合CNSTB主要以颅底炎症、脑膜病变为最突出的这一病理改变特征。Li等18及吴素方等19研究均显示对结核性脑膜炎患儿加用利奈唑胺抗结核治疗对病情好转有益。本研究中有49%患儿应用了利奈唑胺抗结核治疗，患儿经规范抗结核以及鞘内注射异烟肼及糖皮质激素治疗后，长期随访中仍有38%预后不良，病死率6.2%。在非洲的一项121例儿童CNSTB医疗记录中病死率(约33.9%)更高，幸存者中，28.1%出院时伴有神经系统后遗症20。即使在欧洲医疗条件较好、低发病率的结核病环境中，CNSTB仍然导致高死亡率和致残率，而且没有随着时间的推移而得到改善21。综上所述，儿童CNSTB临床表现主要为发热、呕吐、咳嗽等非特异性症状，病程大于14d，有明确肺结核接触史的患儿，需警惕该病，未合并肺结核的患儿易出现危重症病例。CNSTB患儿外周血T-SPOT.TB阳性率高，脑脊液MTB微生物学检测阳性率低，头颅MRI发现结核性脑膜炎多见，在一线结核药物基础上可联合利奈唑胺抗结核治疗其效果较为满意。参考文献1 宋敏,陆普选,方伟军,等.2022年WHO全球结核病报告:全球与中国关键数据分析J/CD.新发传染病电子杂志,2023,8(1):87-92.2 中华医学会结核病学分会儿童结核病专业委员会，中国研究型医院学会结核病学专业委员会，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，等儿童结核性脑膜炎诊断专家共识J中华实用儿科临床杂志,2022，37(7)：497-4513 中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会.2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南J.中华传染病杂志,2020,38(7):400-408.4 谷志寒,程涛,朱艾晶,等.119例结核性脑膜炎患者长期预后危险因素的单中心回顾性研究J.华西医学,2019,34(1):35-42.5 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在Springer出版上线耐药肺结核是结核病防控中的三大挑战之一。面对耐药肺结核如此严峻的挑战，为了总结经验，展示中国在耐药肺结核的预防、诊断和治疗方面的最新经验和成果，特组织编写了耐药肺结核专著。该书由陆普选、卢洪洲和易永祥教授主编，组织参与耐药肺结核预防、诊断、治疗及基础研究的国内外知名专家撰写而成。全书共17章，包括耐药肺结核概述、耐药肺结核的发生与流行、耐药肺结核的实验室检查、耐药肺结核的发病机制及诊断、耐药肺结核的鉴别诊断、耐药肺结核的治疗、耐药肺结核的预防与预后等耐药肺结核基础与临床相关内容。本书还重点介绍了单耐药肺结核、耐多药肺结核、广泛耐药肺结核、支气管耐药结核、儿童耐药肺结核、艾滋病合并耐药肺结核、颈部淋巴结耐药结核等耐药肺结核经典病例，并对每个精选的病例进行了全面叙述和深入分析；同时本书特别对人工智能在耐药肺结核诊断中的研究与应用以及耐药肺结核治疗过程中的影像学动态变化等最新前沿问题进行了系统的阐述，对国内外从事耐药结核病预防、诊断、治疗相关临床及研究的医务人员和管理工作者、医学生等均具有重要参考价值。