肺动脉高压与性激素相关性研究进展.pdf

2024年2 月第50 卷第1期综述现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINEFeb.2024Vol.50No.1肺动脉高压与性激素相关性研究进展曾庆媛，文舒，吕瑜玫，王明义（中国人民解放军西部战区总医院妇产科，四川成都6 10 0 8 3）【摘要 流行病学数据显示,肺动脉高压患病率存在明显性别差异。女性在具有更高患病率的同时,预后往往较好，其5年生存率、6 min步行距离以及相关血流动力学指标均优于男性,提示性激素可能参与该病的发生发展。本文对近年来肺动脉高压与性激素相关性的研究进展进行综述，旨在为采取有效措施防治肺动脉高压提供更多理论依据。【关键词】肺动脉高压；性激素；雌激素；雌激素受体【中图分类号】R543.2肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是指由多种异源性疾病和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压升高的临床和病理生理综合征,是一种进行性、预后极差的慢性疾病。PH血流动力学诊断标准为在海平面、静息状态下,右心导管检测平均肺动脉压（meanpulmonary arterypressure,mPAP)25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)2022年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会最新肺动脉高压诊断与治疗指南中,将PH 血流动力学诊断标准定义为静息时mPAP20mmHg2。2 0 13 年世界卫生组织对PH进行了临床分类:(1)动脉性PH(pulmonaryaterial hypertension,PAH);(2)左心疾病相关PH；（3)肺部疾病/缺氧相关PH;（4)慢性血栓栓塞性/其他肺动脉阻塞性疾病相关 PH;（5)其他不明原因PHl)。流行病学数据显示,PAH患病率存在明显性别差异，各国数据不一，男女比例1:1.4至1:4.1不等，我国为1:2.4,其中结缔组织病相关 PAH 男女患病比例甚至高达1:4到1:9 3。虽然女性PAH患者比例明显高于男性,但其病情严重程度却较男性轻,且预后更好,其5 年生存率,6 min步行距离以及相关血流动力学指标均优于男性,提示性激素作为危险因素参与PAH的发生发展 4-7 。近年来,有学者提出“雌激素悖论”,用以描述PAH女性患者在数量上占优以及雌激素在疾病进展中的保护作用 8-10 1。本文对近年来肺动脉高压与性激素相关性的研究进展进行综述，旨在为采取有效措施防治PH提供更多的理论依据。1性激素及其代谢产物性激素属类固醇激素，主要由生殖器官和肾上腺等合成并分泌。雌激素包括雌酮（E,）、17-雌二醇通信作者：王明义，【文献标识码】AD0I:10.11851/j.issn.1673-1557.2024.01.020（E2 活性最强）、雌三醇（E，）E,与E,可相互转化,E,经17-羟基类固醇脱氢酶-1作用转化为E2。E,在CYP1A1/CYP1B1作用下2-羟基化形成代谢产物2-羟基雌二醇,再经儿茶酚氧位甲基转移酶作用转化为无雌激素活性的2-甲氧基雌二醇(2 ME,E,的主要非雌激素性代谢产物）。2 ME在17-羟基类固醇脱氢酶-2 的作用下代谢为2-甲氧基雌酮。脱氢表雄酮（dehydro-epiandrosterone,DHEA)是雌激素前体衍生物，大部分由肾上腺皮质网状带分泌，少数由睾丸/卵巢产生。DHEA 主要以硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)的形式存在,在磺基转移酶和类固醇硫酸酯酶作用下,DHEA与DHEA-S 可互相转换。血液循环中DHEA-S 的浓度有明显的性别差异,男性(10 m/L)高于女性(5 m/L)1)。2性激素相关临床研究近年来,PH患病率有显著的性别偏倚，引起了不少学者对性激素在PH发生发展中作用的关注。Zhang等 12 纳人16 4例育龄期特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH）女性患者进行研究,将年龄、体质量等因素进行配对后,测定早卵泡期促性腺激素和性激素的水平,结果发现黄体生成素和雌激素水平在病例组与对照组间差异无统计学意义，但高卵泡刺激素、低睾酮和低孕激素是IPAH患病的危险因素;卵泡刺激素水平加倍可使患病风险增加33%,高卵泡刺激素和低孕酮与死亡风险增加相关。Wu等 13 对9 5 例PAH 患者的前瞻性队列研究也发现,高雌二醇和高雌二醇/睾酮比值是PAH患病风险因素,而高睾酮和高孕激素是其保护因素。为明确外源性的性激素暴露和生殖因素是否与PAH相关,Badlam等 14 研究纳6 34例PAH患者、69Feb.2024Vol.50No.1132例健康者以及2 7 例骨成型蛋白受体2 基因突变携带者,发现PAH患者中绝经后女性占比较高，口服避孕药或者激素替代治疗并未影响PAH发病率,PAH的严重程度也不受外源性的性激素暴露影响。Baird等 15 研究纳入8 例病情稳定的绝经前PAH患者及2 0例健康对照,在1个月经周期中,自月经第1d每间隔1周检测1 次性激素及其代谢物、细胞外microRNA(miRNA，一类内源性非编码 RNA,通过与靶基因转录本互补结合调控基因的表达)并评估临床指标,发现PAH患者E,水平较对照组高,但在1个月经周期中波动较小;DHEA-S 水平较对照组低,并与 N末端前脑利钠肽水平呈负相关。DHEA-S每增加10 0 mg/dl,6 min步行距离增加 12 7 m。与对照组相比,PAH 患者miRNA-21、-2 9 c 和-37 6 a 的表达增加,并在整个月经周期中波动更明显,也受E,和DHEA-S水平调节。Baird等 16 一项纳入 7 8 例绝经后PAH女性的病例对照研究发现,高E,和低DHEA-S水平是绝经后PAH患者的危险因素,高E,和低 DHEA-S患者6 min步行距离更短,并且死亡风险增加。Denver 等 17 一项小样本IPAH队列研究发现,男性和绝经后女性IPAH患病风险和疾病严重程度的增加与雌激素代谢改变相关;女性 IPAH 患者血清中 E,水平降低,而E,水平升高,男性IPAH患者的E,、E,和16-羟雌酮(16-OH-E,)均升高;对照组女性E,水平高于男性，而 IPAH 组 E,水平男性较高;IPAH组女性患者 E,和 E2水平升高与肺动脉楔压升高相关,而16-OH-E,水平升高与心排血量减少相关，IPAH组男性患者 E,水平升高与肺动脉楔压升高相关。Honigberg 等 18 一项纳入136715例绝经女性的队列研究,通过随访10.5 11.8年发现,绝经年龄越小PH发生风险越高,且不受激素替代治疗的影响,认为绝经年龄过早是PH 的独立危险因素。VanWezenbeek等 19 一项纳人2 7 9 例PAH患者的队列研究发现,男性和女性PAH患者DHEA-S水平均较对照组低,而雄烯二酮与睾酮水平降低仅见于女性患者,右心室功能减退和低DHEA-S与高睾酮水平相关的情况仅见于男性患者;年龄 55 岁的女性患者预后更好,但在疾病终末期其右心室功能更差。以上研究提示高雌激素、低雄激素是PH 的危险因素,外源性激素的暴露并未影响PH 发病,但绝经年龄过早却是其危险因素,激素水平调节或可有益于PH患者。3性激素相关动物模型及体外细胞研究3.1性激素相关动物模型既往研究证实,许多miRNA（如 miR-138、m iR-143/145、a m iR-2 1、m iR-2 0 470现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE和miR-223等)与PH肺血管增生和重塑相关。E,和miR-21-5p拮抗剂能够抑制下游信号通路RhoA、ROCK2、R a c l和c-Jun的异常表达,这些信号通路与促进肺动脉血管平滑肌细胞的增殖和肺动脉重构相关 2 0-2 8 。Hu等 2 0 研究发现,PH 患者疾病严重程度与miR-21-5p水平呈正相关,而E,通过雌激素受体降低PH鼠模型肺miR-21-5p的表达,从而逆转miR-21-5p靶基因FilGAP的下调。Tofovic等 2 1 研究发现,雌激素代谢产物2 ME能够降低由低氧和-萘硫脲诱导的PH 鼠模型的右心室收缩压峰值,并减轻右心室肥厚和肺血管损伤,明显降低疾病严重程度。Docherty等 2 2 一项对缺氧诱导PAH大鼠的研究发现,雌激素代谢产物2 ME可抑制肺动脉血管平滑肌细胞中低氧诱导因子-1的表达,从而进一步抑制肺动脉血管平滑肌细胞的增殖。Chaudhary 等 2 3 一项对 SU5416（一种血管生长因子受体抑制剂)诱导PAH的基因易感大鼠模型的研究发现，单次注射SU5416后7 周，有7 2%的雄鼠和2 7%的雌鼠发展为严重的PAH,这与持续的肺血管内皮细胞凋亡相关，但卵巢去势后未见明显性别差异。雌激素预处理对雄鼠和去势雌鼠均具有保护作用，但孕激素预处理仅对去势雌鼠具有保护作用。延迟雌激素或孕激素治疗至SU5416注射后4周，未见PAH大鼠病情改善。Philip等 2 4 研究表明,在PAH雌鼠和去势雌鼠中,E,替代治疗可减轻肺末梢动脉重塑，减少血流阻力以及跨肺梯度,进一步明确了E,调节肺动脉血管的复杂机制。Mair等 2 5 以雌激素抑制剂阿那曲唑消耗肥胖大鼠内源性雌激素，以2,2 ,4,6-四甲氧基已苯乙烯(TMS)抑制雌激素 CYP1B1 代谢途经,测定血浆 E,和尿16-OH-Ei，发现肥胖可诱导PH并干扰雌激素代谢,肥胖雄鼠E,水平降低而16-OH-E,水平升高,阿那曲唑和TMS均可减轻以上表现,提示雌激素抑制剂可能对肥胖 PAH 患者特别有益。Cheng 等 2 6 一项对雌激素受体突变大鼠的研究发现,雌激素受体突变的雌鼠较雄鼠右心室重塑更加明显,且后负荷增加显著,认为相较PAH雄鼠,雌激素受体为 PAH 雌鼠提供了更好的右心室适应性。Frump 等 2 7 通过对雌激素受体突变和雌激素受体突变大鼠的研究发现，雌激素受体是E,或雌激素受体受体激动剂,能够上调右心室心肌细胞 apelin（一种血管紧张素受体的配体)的表达;apelin的上调依赖于E,和雌激素受体与骨成型蛋白受体2 启动子的结合,E,对PAH的保护作用通过上调apelin与骨成型蛋白受体2 实现。Fried等 2 8 将雌鼠和去势雌鼠配对分组,分别暴露于吸人性尼古丁和室内空气环境10 12 周，未发现其心肺结构2024年2 月第50 卷第1期2024年2 月第50 卷第1期或功能差异,认为卵巢激素不是尼古丁诱导的PH 的保护因素,也不能解释尼古丁诱导PH的性别差异（既往研究表明尼古丁仅可诱导雄鼠发生PH）。3.2性激素相关体外细胞研究Amgoud 等 2 9 一项对肺部疾病相关 PH体外细胞的对照试验发现,E,能够显著提高肺动脉血管平滑肌细胞前列环素合成酶以及前列环素受体的表达,且 PH 组较非患病组显著,认为 E,对肺部疾病相关 PH 患者有益。Hu 等 30 一项对人肺动脉血管平滑肌细胞的研究发现，孕酮通过信号转导子和转录激活因子3可以逆转由白介素-6 介导的肺动脉血管平滑肌细胞增殖,可能在一定程度上解释了女性PAH患者预后较好的原因。以上研究从信号通路、雌激素受体等方面进一步解释了性激素,尤其是雌激素在PH 发生发展中的作用,但具体机制仍未明确，尚需更多高质量的研究证实。4小结与展望性激素及其代谢产物在肺动脉重塑、右心功能改变等方面对PH 发生发展发挥特异性作用,雌激素受体、雌激素抑制剂以及雌激素信号通路靶点为PH 的治疗提供了新前景，部分针对孕激素的研究为进一步PH相关性研究提供了新的方向。当前研究仍存在样本量偏小、证据质量不高等局限性，性激素能否安全应用于PH的治疗尚无相关临床研究证实。目前，“雌激素悖论”的具体机制仍未完全揭示，尚需进一步动物实验及临床大样本、多中心、前瞻性的研究验证。参考文献：1中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2 0 2 1版）J.中华医学杂志，2 0 2 1，10 1（1）：11-51.2HUMBERT M,KOVACS G,HOEPER M,et al.2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonaryhypertension J.Eur Respir J,2023,61(1):2200879.3HESTER J,VENTETUOLO C,LAHM T S.Gender,and sexhormones in pulmonary hypertension and right ventricularfailure J.Compr Physiol,2019,10(1):125-170.4JMEMON H A,PARK M H.Pulmonary arterial hypertension inwomen J.Methodist Debakey Cardiovasc J,2017,13(4):224-237.5 FRANCO V,RYAN J J,MCLAUGHLIN V V.Pulmonaryhypertension in women J.Heart Fail Clin,2019,15(1):137-145.6JFODERARO A，V ENT ET U O L O C E.Pu lm o n a r y a r t e r i a lhypertension and the sex hormone paradox J.Curr Hypertens现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINERep,2016,18(11):84.7BADESCH D B,RASKOB G E,ELLIOTT C G,et 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