超声造影在器官纤维化评价中的应用研究进展.pdf

医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024超声造影在器官纤维化评价中的应用研究进展杨尹1，李晓霞1，李红俊1，杨丽1，范钦2，成家茂2，陈海燕11.大理大学临床医学院超声教研室 大理大学第一附属医院超声医学科 云南 大理 671000；2.大理大学基础医学院解剖学教研室 云南 大理 671000【摘 要】许多器官的慢性疾病发展至严重并发症阶段的共同病理特征为组织纤维化。在慢性疾病的早期阶段，纤维化具有可逆性，早期评价纤维化程度对器官慢性疾病的诊断、治疗和预后具有十分重要的意义。超声造影及近来快速发展的超声分子成像新技术在评估一些器官纤维化程度方面取得了一定的研究进展，从而为无创性超声检查技术提供了广阔的发展和临床应用前景。本文就超声造影在肝、肾、心等器官纤维化中的应用进行综述。【关键词】超声造影；肝纤维化；肾纤维化；心肌纤维化；超声分子成像中图分类号：R575.2；R445.1 文献标识码：A 文章编号：1006-9011（2024）03-0109-04Advanced applications of contrast-enhanced ultrasound in the assessment of organ fibrosisYANG Yin1，LI Xiaoxia1，LI Hongjun1，YANG Li1，FAN Qin2，CHENG Jiamao2，CHEN Haiyan11.Department of ultrasound，College of Clinical Medicine of Dali University；Department of ultrasound，First Affiliated Hospital of Dali University，Dali 671000，China2.Department of human anatomy，Basic Medical College of Dali University，Dali 671000，China【Abstract】The tissue fibrosis is a common pathological feature of many chronic organ diseases developing intoserious complications.In the early stage of some chronic diseases，fibrosis is reversible，so，the early evaluation of fibrosis is very important for the diagnosis，treatment and prognosis of these chronic diseases.Contrast-enhanced ultrasound（CEUS）and the fast-growing ultrasonic molecular imaging（USMI）have made some progress in studies on the evaluation of some organ fibrosis，and thus，can provide a broad prospect for the development and clinical application of non-invasive ultrasound technology.This article reviews the application of CEUS in liver，kidney and cardiac fibrosis.【Key words】Contrast-enhanced Ultrasound，Hepatic Fibrosis；Renal Fibrosis；Myocardial Fibrosis；Ultrasonic Molecular Imaging器官纤维化是慢性组织损伤的常见病理结果，也是近年来恶性肿瘤发展和治疗的关键因素，主要表现为细胞外基质过度沉积，并最终导致器官的功能障碍和衰竭。寻找一种准确的无创性纤维化检测方法，已成为早期发现、延缓和治愈慢性病的必要措施和研究热点。目前，增强影像学诊断不同器官纤维化的方法有很多，CT、MRI检查对早期纤维化的诊断准确率不高且易受临床应用限制，而超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可提供人体微小血管和组织灌注检测与成像方面的参数，在纤维化引起微循环灌注改变的研究中具有巨大的潜在应用价值，本文就CEUS在肝、肾、心等器官纤维化中的应用研究进展进行综述。1CEUS原理及其新技术发展CEUS需经静脉注射 110 um的微泡，并利用微泡中的造影剂使后散射回声增强，然后使用实时成像软件将接收到的对照信号与组织信号区分开来，实现微灌注的器官血管化、可视化和可量化，而微泡中的大部分惰性气体最终通过肺部消除。与CT、MRI检查对比剂相比，超声造影剂不仅将其严重不良事件风险降至0.008%以下，还影响着CEUS的未来诊断和治疗应用1。超 声 分 子 成 像（ultrasonic molecular imaging，USMI）是将分子探针制成可视化的超声造影剂，进一步增强超声检测中的回波信号，提高超声图像质量以及超声诊断敏感性和特异性，并通过基于分子模式选择最合适的药物来实现精准医学的目标2。基金项目：云南省教育厅科学研究基金面上项目（编号：2021J0382；2022J0695）；云南省地方本科高校基础研究联合专项资金项目（编号：202101BA070001-101）；云南省教育厅科学研究基金研究生项目（编号：2022Y809；2022Y851；2022Y855）；云南省自然科学基金高校联合项目（编号：2017FH001-076）作者简介：杨尹（1997-），女，大理大学影像医学与核医学在读硕士研究生，主要从事肝脏和心血管超声的基础和临床研究工作通信作者：陈海燕 Email：通信作者：成家茂 Email：109医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024迄今为止将USMI应用于器官纤维化的报道为数不多，但有望很快进入纤维化疾病领域，实现在疾病早期检测、精准分期、活动性评估、个性化治疗定制及早期药物反应等方面的广泛应用。2CEUS在肝纤维化中的应用如何早期评价肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）程度及其活动性是一个重要问题。常规超声检查对早期HF的检测并不敏感，而CEUS具有从血流动力学改变的角度评估不同阶段HF的潜在价值，甚至可作为评估HF的最佳工具3。CEUS可提供肝脏血液循环、肝组织灌注和门静脉压力等方面的HF血流动力学参数，在实际临床应用以及在动物实验模型中，已初步获得了研究进展。2.1CEUS在临床HF中的应用肝脏的微泡血流动力学可从动脉期、门静脉期、延迟期和血管后期几个阶段予以评估。CEUS 参数中肝静脉到达时间（HVAT）可有效估计门静脉高压的严重程度4，门静脉-肝静脉渡越时间（HA-HVTT）在 HF 不同程度之间均有差异5。这是因为 HA-HVTT主要反映的是HF及肝硬化时肝内血流的变化，排除了如肺动静脉分流、高动力状态、呼吸等个体差异，而HVAT容易受到造影剂的注射速率的影响，即注射剂量相同时，注射速率与 HVAT 值成反比6。故HVAT 和HV-HAAT可作为反映肝脏微循环变化的主要临床指标。2.2CEUS在动物HF 中的应用经近十余年来的实验性HF模型已在多种动物中制备成功，肝实质灌注参数DPI、TTP 最能反映HF程度，并与其分期密切相关，而这一点与上述临床CEUS 的代表性参数有所不同，见表1。2.3USMI在HF 中的应用可用于HF 或肝星状细胞的超声分子造影剂及其相关研究屈指可数。近年来，仅有国内成功制备出对实验大鼠肝星状细胞有较强靶向能力、粒径小而均匀、性质稳定、生物安全性好的 cRGD-PLGA-PFOB纳米粒造影剂，如可用于超声、CT和MRI 的多模态纳米粒探针cRGD-PLGA-Fe3O4-PFOB16-17。3CEUS在肾纤维化中的应用肾纤维化（renal fibrosis，RF）是一种所有慢性肾脏病（CKD）病情发展至终末期肾病（ESRD）并以肾实质破坏为特征的复杂病理过程。肾脏疾病的诊断通常涉及血液的生化分析，但这些检测通常不够敏感或特异，而近年来发展的非侵入性影像学检测方法，如使用微泡、纳米颗粒或分子探针等造影剂增强结构的可视性和量化组织内特定分子标记物的变化。CEUS 中使用特异的微泡已成为一种新的检测诊断、基因转移和药物递送方法，可用于评估肾脏血液微灌注、预测RF及肾移植并发症等18。3.1CEUS在临床RF中的应用临床肾活检显示RF形成过程分炎症反应期、纤维化形成期和瘢痕形成期。在CKD中通常将肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化解释为RF的组织病理学变化，而CEUS是评估肾实质血流灌注的新方法之一。研究19发现，CKD患者肾的皮质和髓质区 CEUS增强对比成像均有减弱，TTP延长，DPI降低，而TIC出现上升延迟和衰减加速，DPI、AUC 随着肾脏病理的恶化而逐渐降低，且DPI是评估CKD快速发展为RF风险的独立预测因子20。随着CKD患者病情加重，肾皮质TIC曲线的DSC略增大，而AUC 逐渐降低，CKD III期 AUC、TTP下降最能敏感地表1CEUS在HF 动物模型中的应用及其与HF 分期或门静脉自由压（FPP）的关联性HF 动物大鼠大鼠大鼠大鼠新西兰兔大鼠新西兰兔大鼠小猎犬新西兰兔诱导方式CCl4CCl4CCl4CCl4TAATAA胆管结扎TAACCl4CCl4与HF 分期（或FPP）相关性参数TIC、DPI、TTP、HTD、DSC、AUC、MTTTIC、AUCHVAT、HA-HVTTTTPDPI、AT、TTPDPI、TTPDPIDPI、TTP、AUCTIC下的Qp/Qa、Ip/Ia与FPP之间PVAT、TTP、MTT、PV-Imax与HF 分期（或FPP）无相关性参数-HAAT、PVATDPI、AUCAUCAUCMTT、AUC、TTPCS-文献时间2004年72009年82011年92012年102013年112013年122015年132015年142015年152018年3注：CCl4（四氯化碳）、TAA（硫代乙酰胺）、TIC（肝实质时间-强度曲线峰值强度）、DPI（达峰强度）、TTP（肝实质达峰时间）、HTD（峰值减半时间）、DSC（曲线下降斜率）、AUC（曲线下面积）、MTT（平均渡越时间）、HVAT（肝静脉到达时间）、HA-HVTT（肝动-静脉渡越时间）、HAAT（肝动脉到达时间）、PVAT（肝门静脉到达时间）、AT（造影剂注入到开始显示时间）、CS（曲线尖度）、Qp/Qa（门静脉期/肝动脉期曲线下面积）、Ip/Ia（门静脉期/肝动脉期强度）、FPP（门静脉自由压）、PV-Imax（最大信号强度）。110医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024反映肾实质血流灌注的变化；、期 DPI、ASC较对照组降低，TTP 大于对照组；CKD V 期 AUC、DPI下降能反映肾小球病变程度21。严重CKD患者的DPI 显著降低与肾纤维化程度高度相关，DPI值越低，说明RF 越严重22。因此，尽管使用CEUS 评估临床CKD 的研究及其报告一直存在争议，但欧洲医学和生物学超声学会联合会指南建议在肾功能损害患者中使用CEUS23。3.2CEUS在动物RF 中的应用CEUS可反映实验动物肾内细微结构的改变和肾实质的微循环灌注情况，见表2。慢性肾功能衰竭（CRF）是各种进展型CKD 的共同通路，而CKD进展的本质是肾组织进行性纤维化26。评价RF的各项参数，DPI、TTP 和 MTT 是比较可靠的指标，而AUC及其相关指标与肾功能损伤和肾内纤维化程度并无明显相关性，这是因为AUC受时间-强度曲线高度和宽度的影响28。3.3USMI在RF 中的应用超声联合携带基因的微泡造影剂不仅可明显提高治疗肾细胞癌和RF药物的递送有效率和准确率，且能增强肾细胞癌的超声成像分辨率和超声显影时间29，但并无明确增强RF超声成像的报道。4CEUS在心肌纤维化中的应用心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是心肌损伤后的反应性重塑过程，是多种心血管疾病的共同病理过程。心肌活检为MF的诊断金标准，结合钆对比剂的心肌延迟强化（LGE）技术是现阶段诊断MF 的影像学金标准30。然而，斑点追踪、组织多普勒和心肌弹性成像等超声心动图技术可对MF进行间接定量评价，但尚未查见临床应用CEUS评价MF的报道，仅在动物实验中开展了USMI评价MF的研究。研究31发现，I 型胶原靶向氟碳纳米粒子为可用于检测MF的超声分子造影剂，能有效透过血管内皮间隙，并靶向到达兔心肌梗死模型的MF部位，经低强度聚焦超声照射后显著增强了纤维化区域的超声对比度31；在-肌球蛋白重链肽诱导的自身免疫性心肌炎小鼠体内，随机注射针对白细胞、CD4+淋巴细胞和内皮细胞黏附分子P-选择素的微泡制剂进行 USMI，可预测纤维化的发展和左心室功能受损32。综上所述，CEUS不仅可以实时观察病变组织的微循环灌注信息，还可以对其灌注水平进行定量分析，并开启了应用靶向USMI新技术评估疾病病变特征和治疗反应的新时代。尽管应用CEUS新技术评估不同器官纤维化的研究有了实质性的进展，但仍需要依赖有创的病理活检予以验证。参考文献：1KLOTH C，KRATZER W，SCHMIDBERGER J，et al.Ultrasound 2020-Diagnostics&Therapy：On the Way to Multimodal Ultrasound：Contrast-Enhanced Ultrasound（CEUS），Microvascular Doppler Techniques，Fusion Imaging，Sonoelastography，Interventional Sonography J.Rofo，2021，193（1）：23-32.2LI Y，CHEN Y，DU M，et al.Ultrasound Technology for Molecular Imaging：From Contrast Agents to Multimodal ImagingJ.ACS Biomater Sci Eng，2018，4（8）：2716-2728.3QIU T，WANG H，SONG J，et al.Assessment of liver fibrosis by ultrasound elastography 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20249李宏波，张炽敏，庄华.大鼠肝纤维化中超声造影的实验研究 J.重庆医学，2011，40（10）：949-951.10YING M，LEUNG G，LAU T Y，et al.Evaluation of liver fibrosis by investigation of hepatic parenchymal perfusion using contrast-enhanced ultrasound：an animal study J.J Clin Ultrasound，2012，40（8）：462-470.11王怡，唐蕾，詹维伟，等.超声造影在兔肝纤维化实质灌注的定量评估 J.诊断学理论与实践，2013，12（4）：470-473.12陈敏，贾春梅.超声造影肝实质灌注成像评价肝纤维化分期的实验研究 J.中国当代医药，2013，20（4）：104-105.13SHIN H J，CHANG E Y，LEE H S，et al.Contrast-enhanced ultrasonography for the evaluation of liver fibrosis after biliary obstruction J.World J Gastroenterol，2015，21（9）：2614-2621.14贾春梅，曹旭峰，郭小海，等.超声造影评价大鼠肝纤维化分期与肾血流灌注的相关性 J.中国医学影像技术，2015，31（1）：9-13.15ZHAI L，QIU L Y，ZU Y，et al.Contrast-enhanced ultrasound for quantitative assessment of portal pressure in canine liver fibrosis J.World J Gastroenterol，2015，21（15）：4509-4516.16XUAN J，CHEN Y，ZHU L，et al.Ultrasound molecular imaging with cRGD-PLGA-PFOB nanoparticles for liver fibrosis staging in a rat model 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