基本工艺验证统一标准操作作业规程.doc

XXXX现行文件 文件名称：工艺验证标准操作规程起 草审 核文件编号SOP-VD-XX-01第1页/共7页批 准颁发部门质量部生效日期发至：质量部 生产部 工程部 化验室1.目标：建立工艺验证标准操作规程，并规范其操作。2.范围：适适用于企业全部生产产品工艺验证。3.责任：3.1生产部门负责验证方案和汇报编写；3.2化验室负责验证过程中检测工作；3.3质量部负责验证方案和汇报同意和其中偏差调查。4.规程：4.1验证类型：工艺验证通常能够根据以下三种方法进行：前验证、同时验证、回顾性验证。4.1.1前验证：针对新生产工艺或当工艺发生重大改变时所进行工艺验证应采取前验证方法，在验证成功结束以后才能够以放行产品。工艺验证中所生产产品批量应和最终上市产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次生产。4.1.2同时验证：在一些很特殊情况下也能够接收经过同时验证方法进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同时验证中生产产品假如符合全部验证方案中要求要求，能够在最终验证汇报完成之前放行。进行同时验证决定必需合理、有文件统计而且经过质量部门同意。同时性验证方法适适用于以下情况：4.1.2.1因为需求很小而不常生产产品；4.1.2.2生产量很小产品，如放射性药品；4.1.2.3以前未经验证遗留工艺过程，没有重大改变情况下；4.1.2.4已经有、已经验证工艺过程发生较小改变时；4.1.2.5已验证工艺进行周期性再验证时。4.1.3回顾性验证：有些历史遗留产品未进行工艺验证。4.1.3.1这些工艺过程在满足以下条件能够经过对历史数据回顾方法进行回顾性验证：4.1.3.1.1一直根据市售产品批量规模进行生产，能够很好了解生产中工艺过程并全部统计下来；4.1.3.1.2有经过药典要求或经过验证试验方法进行检测所得到充足可靠验证数据；4.1.3.1.3对关键程序参数和关键质量特征做了要求并进行了控制；4.1.3.1.4建立了工艺过程中间控制和可接收标准；4.1.3.1.5没有因为操作失误和设备故障之外而引发任何工艺过程或产品失败；4.1.3.1.6在产品生产中应用药品活性成份杂质谱已经建立；4.1.3.1.7同时还应含有：工艺过程没有重大历史改变：全部关键工艺参数和关键质量特征全部能够作为有代表性历史数据；实施回顾性验证决定应得到质量部门同意。4.1.3.2这类验证活动只对于成熟已进行常规生产工艺适用，当发生产品组分变更、操作规程、方法或设备变更时不许可使用回顾性验证。回顾性验证基于历史数据，所包含过程包含准备验证方案、汇报数据回顾结果、作出对应结论和提议。4.1.3.3回顾性验证数据起源包含以下内容：4.1.3.3.1批生产过程统计和包装过程统计；4.1.3.3.2过程控制图表；4.1.3.3.3以往数据资料；4.1.3.3.4变更控制统计（如工艺过程仪器、设备和设施）；4.1.3.3.5工艺过程性能表现（如工艺能力分析）；4.1.3.3.6已完成产品数据，包含趋势和稳定性结果。4.1.3.4回顾性验证中所选批次应能代表回顾周期内生产全部批次（包含不符合质量标准批次），而且批数应足够多。另外，为了取得足够数量或种类数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证需经过10-30个连续批次数据进行检验，但假如有合理理由，批数能够降低。4.2工艺过程验证前提条件4.2.1已经同意主生产处方、基准批统计（即原版空白批统计）和相关SOP。4.2.2基准批统计建立应基于组方和工艺规程，它应该带有专门、具体生产指导和细则，须建立于验证方案起草之前，并在工艺过程验证开始前得到同意。基准批统计中需要求关键工艺参数，比如：4.2.2.1活性原料和辅料量，包含制粒和包衣过程需要溶液量；4.2.2.2确定关键工艺过程参数和参数范围。4.2.3设备确定（包含化验室设备）：在生产工艺过程验证前，全部参与验证设施、设备、系统（包含计算机化系统）全部必需完成设备确定。设备确定完成情况应包含在工艺验证方案中。4.2.4可能影响工艺验证支持性程序（如设备清洁、过滤、检验和灭菌）全部须事先经过确定或验证。4.2.5关键仪表校准。4.2.6成品、中间过程控制检测、原辅料和包装材料全部应该含有经过同意标准。4.2.7购置、储存经同意原辅料和包装材料。4.2.8使用经过验证检验方法。4.2.9参与验证人员须在工作前进行培训，并将培训统计存档。4.3工艺验证关键考察内容4.3.1工艺验证应对可能影响产品质量关键原因进行考查，这些原因应经过风险评定进行确定，其中包含但不限于：4.3.1.1起始物料：4.3.1.1.1通常，起始物料假如含有下列特点，则被认为是关键起始物料：一是起始物料波动可能对产品质量产生不良影响；二是起始原料决定了产品关键特征。4.3.1.1.2应对产品配方中全部起始物料进行评定，以决定其关键性。应尽可能在工艺验证不一样批次中使用不一样批关键起始物料。4.3.1.2工艺变量假如工艺变量波动可能对产品质量产生显著影响，则被认为是关键工艺变量。在验证方案中，应对每一个关键变量设置特定接收标准。关键工艺变量应经过风险评定进行确定，整个生产过程从起始物料开始，到成品结束全部需要包含在风险评定中。常见关键工艺变量包含，但不限于：4.3.1.2.1工艺时间，温度，压力；4.3.1.2.2电导率；4.3.1.2.3pH值；4.3.1.2.4不一样工艺阶段产率；4.3.1.2.5微生物负荷；4.3.1.2.6已称量起始原料、中间物料和半成品储存时间和周期；4.3.1.2.7批内均匀性，经过合适取样和检测进行评定。4.3.1.3中间控制：在工艺验证中应对关键工艺变量进行监控，并对结果进行评定。4.3.1.4成品质量测试：产品质量标准中全部检测项目全部需要在验证过程中进行检测。测试结果必需符合相关质量标准或产品放行标准。4.3.1.5稳定性研究：全部验证批次全部应经过风险分析评定是否需实施稳定性考察，和确定稳定性考察类型和范围。4.3.1.6取样计划：工艺验证过程中所包含取样应根据书面取样计划实施，其中应包含取样时间、方法、人员、工具、取样位置、取样数量等。通常，工艺验证应采取比常规生产更严格取样计划。4.3.1.7设备：在验证开始之前应确定工艺过程中全部包含到设备，和关键设备参数设定范围。验证范围应包含“最差条件”，即最有可能产生质量问题参数设定条件。4.3.2另外，对验证结果进行评定时能够采取对比方法识别质量方面波动，比如首次验证所生产产品应和用于药品申请时所生产产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；因为工艺变更引发再验证，验证产品应和变更前产品质量进行比较。4.4工艺验证文件4.4.1验证方案内容：4.4.1.1将要使用验证方法描述（如：预验证、回顾性验证、同时性验证）并带有对所选方法理由说明；4.4.1.2产品描述，包含产品名称、剂型、适用剂量和待验证基准批统计版本；4.4.1.3过程步骤图说明关键过程步骤和监控关键过程参数；4.4.1.4原料列表，包含参考标准和物料代码（如物料清单）；4.4.1.5参与验证设备和设施列表；和是否经过确定；4.4.1.6全部用于验证测试设备仪表全部应该在校验使用期内；4.4.1.7产品定义：成品标准；中间过程控制标准；已经有药品相等性。4.4.1.8关键过程参数和操作范围，包含对其范围理由说明或包含理由说明其它参考文件；4.4.1.9可接收标准；4.4.1.10取样计划，包含取样方法、取样点数量及样品量，附随特殊取样及操作要求；4.4.1.11稳定性测试要求；若无要求，方案须包含对这一决定评定理由；4.4.1.12统计和评定结果方法（如：统计分析）；4.4.1.13对均匀性研究要求或现行研究参考；4.4.1.14验证方案须清楚定义试验条件而且说明在验证中怎样达成这些条件。4.4.2验证汇报内容：4.4.2.1题目、同意日期和文件编号；4.4.2.2验证目标和范围4.4.2.3试验实施描述 4.4.2.4结果总结；4.4.2.5结果分析；4.4.2.6结论4.4.2.7偏差和处理方法；4.4.2.8附件（包含原始数据）；4.4.2.9参考资料（包含验证方案号和版本号）；4.4.2.10对需要纠正缺点提议。4.5生产工艺再验证生产工艺再验证关键针对以下两种情况：4.5.1 当发生可能影响产品质量变更或出现异常情况时，应经过风险评定确定是否需进行再验证和确定再验证范围和程度。可能需要进行 再验证情况包含但不局限于：4.5.1.1关键起始物料变更（可能影响产品质量物理性质如密 度、粘度或粒度分布）；4.5.1.2关键起始物料生产商变更；4.5.1.3包装材料变更（比如塑料替换玻璃）；4.5.1.4扩大或减小生产批量；4.5.1.5技术、工艺、或工艺参数变更（比如混合时间改变或干燥温度改变）；4.5.1.6设备变更（比如增加了自动检验系统）；设备上相同部件替换通常不需要进行再验证，但可能影响产品质量情况除外；4.5.1.7生产区域或公用系统变更；4.5.1.8发生返工或再加工批次；4.5.1.9生产工艺从一个企业、工厂或建筑转移到其它企业、工厂或建筑；4.5.1.10反复出现不良工艺趋势或IPC偏差、产品质量问题、或超标结果（这些情况下应先确定并消除引发质量问题原因，以后再进行再验证）；4.5.1.11异常情况（比如，在自检过程中或工艺数据趋势分析中发觉）。4.5.2周期性再验证生产工艺在完成首次验证以后，应定时进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求，再验证频率能够由企业依据产品、剂型等原因自行制订。周期性再验证能够采取同时验证方法、回顾性验证方法或二者相结合方法进行，方法选择应基于品种和剂型风险。假如采取回顾性验证方法，回顾时需要考虑以下内容：4.5.2.1批生产过程统计和包装过程统计；4.5.2.2过程控制图表；4.5.2.3以往数据资料；4.5.2.4变更控制统计（如工艺过程、仪器、设备和设施）；4.5.2.5工艺过程性能表现（如工艺能力分析）4.5.2.6已完成产品数据，包含趋势和稳定性结果。4.5.2.7前次验证中定义纠正或预防性方法，如适用；4.5.2.8工艺验证状态变更；4.5.2.9召回、严重偏差和确定由对应工艺造成超标结果（放行时或稳定性测试中）、合理投诉和退货也应进行评定；4.5.2.10放行测试、稳定性考察及/或中间过程数据趋势；4.5.2.11和工艺相关质量标准程度、检验规程、验证文件目前状态。 5.历史修订版本号生效日期更改项目01新订