博纳吐单抗中文新版说明书.docx

【药品名】Blinatumomab
【商品名】Blincyto
【汉字名】博纳吐单抗
【美国上市时间】12月3日，
【类别】蛋白质
【靶点】CD19、CD3
【分子结构】
分子量为：54KDA
【生产企业】Amgen Inc. 安进企业
【剂型和规格】
注射用：一次性用小瓶盛装35微克干冻粉。
【本质】
BLINCYTO由504个氨基酸组成。每个BLINCYTO药包包含一瓶BLINCYTO和一瓶IV溶液稳定剂。用于制备静脉注射试剂BLINCYTO存放在一次性小瓶中，无菌、不含防腐剂白色至米白色冻干粉。每一小瓶BLINCYTO包含35微克Blinatumomab、3.35毫克一水柠檬酸、23.23毫克盐酸赖氨酸、0.64毫克聚山梨酯80、95.5毫克海藻糖及氢氧化钠，调整PH值到7。加入3毫升无防腐剂蒸馏水，最终浓度为12.5微克/毫升Blinatumomab。IV溶液稳定剂存放在一次性小瓶中，无菌、无防腐剂、无色至淡黄色清液。成份为一水柠檬酸（52.5毫克）、盐酸赖氨酸（2283.8毫克）、聚山梨酯80（10毫克），用氢氧化钠调整PH值到7，加入水。
【作用机理】
Blinatumomab是一个双特异性CD19指向CD3T细胞衔接器，既能够共价结合B细胞表面表示CD19，也能够共价结合T细胞表面表示CD3。它经过连接T细胞受体（TCR）表面CD3和恶性或良性B细胞表面CD19激活内源性T细胞。Blinatumomab介导了T细胞和肿瘤细胞之间突触形成、细胞黏附分子上调、细胞溶解蛋白形成、细胞炎性因子释放、T细胞增殖，能够造成CD19+细胞重定向裂解。
【适应症和用途】
BLINCYTO适用为费城染色体-阴性复发或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病诊疗(ALL)。这个适应证是在加速同意下被同意。
【使用方法用量】
第一个疗程前9天和第二个疗程前2天，提议住院。对全部随即疗程 (诊疗被中止超出4小时)，提议由卫生保健专业人员护理或住院。
不要冲洗BLINCYTO输注线尤其是当改变输注袋时。改变袋或完成输注时冲洗可能造成药量过高及其并发症。曾发生制备和给药失误造成过量。
1 剂量BLINCYTO诊疗单个疗程由自由间隔连续静脉输注接着2周诊疗4周组成。患者体重最少45 kg：在疗程1中，在第1–7天给药BLINCYTO 9毫克/天和在第8–28天给药28毫克/天。对随即疗程，在第1–28天给药BLINCYTO 28 毫克/天。BLINCYTO疗程间许可最少2周无诊疗。一个诊疗疗程由BLINCYTO至2疗程为诱导组成接着为巩固诊疗由3个另加疗程(总计5疗程)。
2 给药每个BLINCYTO疗程首次剂量前1小时，一步剂量前(比如疗程 1第8天)，或当中止4或更多小时后再开始一次输注预先给药静脉地塞米松20 mg。恒速用输注泵连续静脉输注给BLINCYTO。泵应被可编程，可锁定，非弹性，和有警报。BLINCYTO输注袋应历时二十四小时或48小时输注。输注总计240 mL BLINCYTO溶液根据在袋上药标识指袋以乙型恒速速率之一输注：为时间二十四小时输注率10 毫升/小时，或为二十四小时时间输注率5 毫升/小时。为输注BLINCYTO溶液必需用含无菌，无热原，低蛋白-结合，0.2 毫米在线滤膜IV管。.关键注释：不要冲洗输注线，尤其是当改变输注袋时。当改变袋或在完成输注时冲洗可能造成过量。BLINCYTO应经过专门管腔输注。输注结束时，在IV袋和IV线内任何未使用BLINCYTO溶液应根据当地要求遗弃。
3 剂量调整如不良事件后中止不长于7天，继续相同疗程至总共28天输注包含在该疗程中止前和后几天。如因为一个不良事件中止长于7天，开始一个新疗程。
4 为重建和输注溶液制备 在本节中提供对制备指导很关键(包含混合)和给药是严格地遵照药品错误最小化(包含剂量不足和过量)。
4.1 搜集供给品 注释：1个包装 BLINCYTO包含1个BLINCYTO小瓶和1个IV溶液稳定剂小瓶。制备前，确保准备好以下供给品： 1包装BLINCYTO为制备9 毫克/天剂量历时二十四小时输注在速率10 毫升/小时，9 毫克/天剂量历时48小时在速率5 毫升/小时输注，和28 毫克/天剂量历时二十四小时在速率10 毫升/小时输注。 2 包装BLINCYTO为制备28 毫克/天剂量历时48小时在速率5 毫升/小时输注还需要以下供给品，但不包含在包装内： 无菌，一次用可遗弃注射器 21-至23-号针头(提议) 无防腐剂注射液无菌水，USP 250 mL 0.9%氯化钠IV袋 为最小化无菌转移数目，提议使用250 mL-预装IV袋。250 mL-预装IV袋经典地含总装填总容积265至275 mL。在4.4节提供BLINCYTO剂量计算是依据开始容积mL至275 mL 0.9%氯化钠。只使用聚烯烃，PVC非二异壬酯(非-DEHP)，或乙基乙烯醋酸(EVA)输注袋/泵匣子。 聚烯烃，PVC非-DEHP，或EVA IV管和一个无菌，无-热原，低蛋白-结合0.2 毫米在线滤膜确保IV管和输注泵兼容。 
4.2 无菌制备 当制备溶液为输注必需严格地观察无菌术因为BLINCYTO小瓶不含抗微生物防腐剂。预防意外污染，根据无菌标准制备BLINCYTO，包含但不限于：必需在一个USP <797>兼容设备进行制备。 必需在一个ISO 5级或愈加好层流罩进行制备。 混合区域应含有合适环境规范，经过定时监测确证。 操作人员应经无菌操作和肿瘤药品混合合适训练。 操作人员应穿戴合适防护衣和手套。 手套和表面应进行消毒。
4.3 对支持正确制备特殊考虑⑴和BLINCYTO包装提供IV溶液稳定剂和在加入重建BLINCYTO前被用于涂层预装IV袋以预防BLINCYTO黏附至IV袋和IV线。所以，加入IV溶液稳定剂至含0.9%氯化钠IV袋。为重建BLINCYTO不要使用IV溶液稳定剂。⑵混合BLINCYTO整个容积将超出给患者(240 mL)容积计算为开启静脉线和确保患者将接收完全剂量BLINCYTO。⑶当制备一个IV袋时，从IV袋去除空气。和一个走动输注泵使用时这尤为关键。 ⑷在混合指导中描述特异性容积，使计算中错误最小化。
4.4 为输注BLINCYTO溶液制备利用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋提供对每个剂量和输注时间特异性混合指导。确证BLINCYTO处方剂量和输注时间和确定下面列出合适给药制备节。遵照重建BLINCYTO和制备IV袋步骤. 见节4.4.1为9 毫克/天历时二十四小时速率10 毫升/小时输注。见节4.4.2为9 毫克/天历时48小时在速率5 毫升/小时输注。. 见节4.4.3为28 毫克/天历时二十四小时速率10 毫升/小时输注。见节4.4.4为28 毫克/天 历时48小时在速率5 毫升/小时输注。 4.4.1 BLINCYTO 9 毫克/天制备历时二十四小时在速率10 毫升/小时输注 ⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋经典地含过满总容积265至275 mL。如需要调整IV袋容积经过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积在265和275 mL间。⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mLIV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩下IV溶液稳定剂小瓶。 ⑶用一个5 mL注射器，用3 mL无防腐剂注射液无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免起泡。不要摇动。不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。注射用无防腐剂无菌水，USP加入至冰冻干燥粉造成最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/mL。⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有没有颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。⑸用一个1 mL注射器，无菌转移0.83 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。 ⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。⑺ 从IV袋去除空气和只用制备溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。 4.4.2 BLINCYTO 9 毫克/天历时48小时在速率5 毫升/小时输注制备 ⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋经典地含过满至总容积265至275 mL。如需要时经过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。 ⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mLIV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩下IV溶液稳定剂小瓶。⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建1个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过量起泡。不要摇动。不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。 加入注射用无防腐剂无菌水，USP，至冰冻干燥粉造成最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/毫升。 ⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有没有颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色⑷。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。⑸用一个3 mL注射器，无菌转移1.7 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。 ⑹在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。⑺ 从IV袋去除空气和只用制备溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。 4.4.3 BLINCYTO 28 毫克/天历时二十四小时输注在速率10 毫升/小时制备 ⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋经典地含过满至总容积265至275 mL。如需要时经过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。 ⑵用一个10 mL注射器，无菌转移5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩下IV溶液稳定剂小瓶。⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过分起泡。不要摇动。不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。加入注射用无防腐剂无菌水USP至冰冻干燥粉造成最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/毫升。⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有没有颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移2.6 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。 ⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。⑺ 从IV袋去除空气和只用制备溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。 
4.4.4 BLINCYTO 28 毫克/天 历时48小时输注速率5 毫升/小时制备 ⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋经典地含过满至总容积265至275 mL。如需要时经过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。 ⑵用一个10 mL注射器，无菌转移5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9% 氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩下IV溶液稳定剂小瓶。⑶ 使用两个BLINCYTO小瓶。用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水USP重建每个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水USP指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过量起泡。不要摇动。不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。 加入注射用无防腐剂无菌水，USP至冰冻干燥粉造成最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/毫升。⑷ 重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有没有颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移5.2 Ml重建BLINCYTO 到IV袋(2.7 mL从一个小瓶和剩下2.5 mL来自第二个小瓶)。轻轻混合袋内容物避免起泡。 ⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。⑺ 从IV袋去除空气和只用制备溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。
【储存方法】
在表1中信息表明对重建BLINCYTO小瓶贮存时间和含为输注BLINCYTO溶液制备后IV袋。在室温冰冻干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液稳定剂可被贮存可被贮存最长8小时。
1 怎样供给
每个BLINCYTO包装(NDC 55513-160-01)含：一个BLINCYTO 35克一次性使用小瓶含一个无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉和一个IV溶液稳定剂10毫升一次用玻璃小瓶含一个无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。 不要使用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
2 贮存和处理
贮存BLINCYTO和IV溶液稳定剂小瓶在原包装冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)和用前避光保护。不要冻结。贮存和运输为输注含BLINCYTO溶液制备好IV袋在2°C至8°C(36°F至46°F)条件。运输包装已被确证保持内容物温度在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。
【禁忌症】
有已知对Blinatumomab或对产品制剂任何组分过敏患者禁忌使用BLINCYTO。
【警告和注意事项】

1 细胞因子释放综合征
接收BLINCYTO患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，可能是危及生命或致命性。用BLINCYTO输注曾发生输注反应和在临床上和CRS表现不能区分。
伴随CRS严重不良事件包含发烧，头痛，恶心，乏力，低血压，谷丙转氨酶增加，谷草转氨酶增加，和总胆红素增加；这些事件不频繁地造成BLINCYTO终止。不频繁地报道危及生命或致命性CRS和在CRS情况中曾报道噬血细胞性淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)。患者应被亲密地监视这些事件体征或症状。可能需要处理这些事件或短暂中止或终止BLINCYTO。
2 神经学毒性在临床试验中接收BLINCYTO患者，约50%患者曾发生神经学毒性。任何神经学毒性发作中位时间是7天。3级或更高(严重，危及生命，或致命性)神经学毒性BLINCYTO给开始后约15%患者发生和包含脑病，抽搐，言语障碍，意识障碍，混乱和迷失方向，和协调和平衡失调。事件多数在中止BLINCYTO后处理，但有些造成诊疗终止。监视接收BLINCYTO患者对神经学毒性体征和症状，和图提议中止或终止BLINCYTO。
3 感染在临床试验中接收BLINCYTO患者，在约25%患者观察到严重感染比如脓毒血症，肺炎，菌血症，机遇性感染，和导管部位感染，其中有些是危及生命或致命性。如合适时，给预防性抗菌素和用BLINCYTO诊疗期间应用监察测试。监视患者感染体征和症状合适时诊疗。
4 肿瘤溶解综合征接收BLINCYTO患者曾观察到肿瘤溶解综合征(TLS)，可能是危及生命或致命性。BLINCYTO诊疗期间应合适使用预防方法，包含预诊疗非毒性减灭细胞术和水化处理，预防肿瘤细胞溶解综合症[TLS]。监视TLS体征或症状。这些事件处理可能需要或短暂中止或终止BLINCYTO。
5 中性粒细胞降低和发烧性中性粒细胞降低接收BLINCYTO患者中曾观察到中性粒细胞降低和发烧性中性粒细胞降低，包含危及生命病例。BLINCYTO输注期间监视试验室参数(包含，不限于，白细胞计数和嗜中性绝对计数)。如发生延长中性粒细胞降低中止BLINCYTO。
6 对驾驶和使用机械能力影响因为存在神经副作用风险，包含癫痫发作，接收BLINCYTO患者有意识丧失可能。忠言患者在用药期间，不要驾驶或从事危险性操作或操作有潜在危险机械。
7 升高肝酶用BLINCYTO诊疗伴随临时肝酶升高。即使这些事件多数是在细胞因子释放综合征CRS情况中观察到，有些是在这个情况外观察到。对这些事件，至发作中位时间为15天。在临床试验中接收BLINCYTO患者中，约6%患者肝酶3级或更高升高发生在CRS情况外和造成诊疗终止 小于1%患者。BLINCYTO诊疗开始前和期间监视谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)，和总学胆红素。中止BLINCYTO如转氨酶升高至大于正常上限5倍或如胆红素升高超出正常上限3倍。
8 白质脑病接收BLINCYTO患者中曾观察到颅核磁共振影像(MRI)改变显示白质脑病，尤其是诊疗前患者有颅辐照和抗白血病化疗(包含全身高-剂量氨甲喋呤或鞘内阿糖胞苷[cytarabine])。不知道这些影像改变临床意义。
9 制备和给药错误用BLINCYTO诊疗曾发生制备和给药错误。遵照制备指导(包含混合)和给药严格地最小药品错误(包含药量不足和过量)。
【不良反应】
最常见不良反应(≥ 20%)为发烧，头痛，周围水肿，发烧性中性粒细胞降低，恶心，低钾血症，颤动，皮疹，和便秘。
【在特殊人群中使用】
1 妊娠妊娠类别C风险总结在妊娠妇女中没有BLINCYTO合适和对照良好研究。依据其作用机制，妊娠妇女给药BLINCYTO可能致胎儿毒性作用，如B细胞淋巴细胞降低。妊娠期间，只有当用药潜在获益胜过对胎儿潜在风险时，才应使用BLINCYTO。动物数据未曾用Blinatumomab进行动物生殖研究。在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期，一个鼠类替换分子被静脉给妊娠小鼠。这个替换分子跨越胎盘屏障和没有引发胚胎-胎儿毒性或致畸胎性。将妊娠小鼠观察到衰竭期，但没有对胚胎小鼠评定血液学效应。
3 哺乳不知道Blinatumomab是否排泄在人乳汁中。因为很多药品被释放到人乳汁中，所以哺乳婴儿会有来自Blinatumomab不良反应可能，考虑药品对母亲关键性，应决定是否终止哺乳或终止药品。
4 儿童使用在儿童患者经验有限。在41例有复发或难治性B-前体ALL儿童患者中剂量递增研究评价BLINCYTO。中位年纪为6岁(范围：2至17岁)。BLINCYTO是被给剂量5至30 毫克/平方米/天。推荐2期方案是对疗程1第1-7天5 毫克/平方米/天和在第8-28天15 毫克/平方米/天，和对随即疗程第1-28天15 毫克/平方米/天。在较高剂量，危及生命细胞因子释放综合征情况中(CRS)发生一个致命性心力衰竭事件。在成年和儿童患者中依据体表面积(BSA)-基础方案在等同剂量水平Blinatumomab稳态浓度有可比性。
5 老年人使用有复发或难治性ALL患者总数中，约13%是65岁和以上。通常说来，老年患者(≥ 65岁)和低于65岁用BLINCYTO诊疗患者间安全性和疗效相同。老年患者经受较高率神经学毒性，包含认知疾病，脑病，混乱，和严重感染。
6 肝受损未曾在有肝受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。
7 肾受损未曾在有肾受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。对有基线肌酐清除率(CrCL)等于或大于30 mL/min患者无需剂量调整。在有CrCL低于30 mL/min或用血液透析患者中没有可供利用信息。
【药品过量】
曾观察到过量，包含一例患者接收历时短时间输送推荐诊疗剂量BLINCYTO。过量造成不良反应和推荐诊疗剂量一致和包含发烧，震颤，和头痛。在过量事件中，中止输注，监视患者毒性体征，和提供支持护理。当全部毒性已处理考虑在正确诊疗剂量和输注中止后不早于12小时再开始BLINCYTO。
【药品相互作用】
未进行用BLINCYTO正式药品相互作用研究。BLINCYTO诊疗开始致短暂细胞因子释放可能抑制CYP450酶。在同时接收CYP450底物患者中，尤其是有狭窄诊疗指数患者，在第一个疗程第一个9天和第二疗程头2天期间药品-药品相互作用风险最高。在这些患者中，监视毒性(如，华法林[warfarin])或药品浓度(如，环孢霉素[cyclosporine])。需要时调整同时药品剂量。

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