华法林药物新版说明书.docx

华法林钠药品使用说明书
【成份】
化学名称：3-（α-丙酮基苄基）、4-羟基香豆素
【适应症】
预防及诊疗深静脉血栓及肺栓塞；
预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）；
预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引发血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞）

【使用方法用量】：
口服抗凝诊疗目标INR（国际标准化比值）范围：
人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：INR 2.5~~3.5,其它适应症：INR 2.0~~3.0。
成年人：
正常体重患者及自然INR 低于1.2患者，在开始三日内每日给和10mg华法林钠诊疗。依据诊疗第4日测定INR值按下表中所列剂量继续诊疗。
在开放诊疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给和华法林钠5mg（*），依据诊疗第4日测定INR值按下表中所列剂量继续诊疗。
老年患者，体型较小，自然INR高于1.2，或对患有其它疾病（详见注意事项），或正服用其它可影响抗凝诊疗效果药品患者（详见药品相互作用），推荐开始2日每日给和华法林钠5mg（*），依据诊疗第3日测定INR值按下表中所列剂量继续诊疗。

日期
国际标准化比值
华法林钠每日mg剂量
1
——
10（5*）
2
——
10（5*）
3
<2.0
10（5*）
2.0至2.4
5
2.5至2.9
3
3.0至3.4
2.5
3.5至4.0
1.5
>4.0
停药1日
4--6
<1.4
10
1.4至1.9
7.5
2.0至2.4
5
2.5至2.9
4.5
3.0至3.9
3
4.0至4.5
停药1日，然后1.5mg
>4.5
停药2日，然后1.5mg
7-

每七天华法林钠剂量
1.1至1.4
增加20%
1.5至1.9
增加10%
2.0至3.0
维持剂量
3.0至4.5
降低10%
>4.5
停药直至INR<4.5，继续以降低20%剂量服用
每日测定INR直至诊疗水平达成（通常由开始起需5至6日）。测定INR时隔将可延长至每七天一次。长久随访测定INR间隔，依据患者依从性及临床情况来决定，但目标测定间隔为4周。若INR数值存在大幅波动或病人患有影响肝功效疾病或影响维生素K吸收疾病，测定INR间隔最少需要4周。很多药品可增加或降低华法林钠作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用药品时需注意更应频繁测定INR。长久诊疗随访，剂量按上述每七天华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR需在剂量调整后1至2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。
选定手术
依据以下进行术前，围术及术后抗凝诊疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药品用量。）
在术前1周测定INR。
术前1至5日停止华法林钠。若患者有血栓高风险，皮下注射诊疗剂量低分子量肝素做预防。测定活化第X因子（Fxa）抑制作用肝素作用，直至达成有效诊疗水平（介于0.3至0.7抗Fxa 单位/ml。）
暂停华法林钠诊疗，程度按INR值来决定
若INR>4.0，手术前5日停止华法林钠；
若INR=3.0至4.0，手术前3日停止华法林钠；
若INR=2.0至3.0，手术前2日停止华法林钠；
在手术前黄昏测定INR，若INR<1.8，口服或静注0.5至1mg维生素K1。
在手术当日考虑静滴肝素或给预防剂量低分子量肝素，同时重新开始华法林钠诊疗。
在小手术当日黄昏，以正常维持剂量继续华法林钠诊疗，及在大手术后病人开始接收静滴营养当日继续华法林钠诊疗。

【不良反应】
血管不适
普遍1---10%
出血
罕见0.01--0.1%
香豆素坏死，紫趾综合症
很罕见<0.01%
脉管炎
呼吸系统不适
很罕见<0.01%
气管钙化
胃肠道不适
普遍1---10%
恶心、呕吐、腹泻
肝脏及胆管系统不适
很罕见<0.01%
可逆转肝酶升高，淤胆性肝炎
皮肤及隶属品
很罕见<0.01%
可逆转脱发、皮疹
生殖系统不适
很罕见<0.01%
阴茎异常勃起
身体整体通常不适
很罕见<0.01%
过敏反应（常常表现为皮疹）
华法林钠诊疗普遍汇报（1—10%）不良反应为出血并发症。每十二个月约有8%服用华法林钠患者出血，其中，1%被分类为严重（颅内，腹膜后出血引致需住院或输血）及0.25%为致命性。未经诊疗高血压尤其会预置病人颅内出血。在INR显著高出目标范围会增加出血并发症可能性，当在INR目标范围内出血，通常存在其它需要深入检验伴随疾病。香豆素引发坏死是罕见（<0.1%）华法林钠并发症。它最初表现在下肢、臀部或其它部位出现水肿及皮肤变黑，以后，这些损害会变成坏死组织。90%患者为妇女，组织损害在应用华法林钠第三至第十周出现，其病理原因为抗凝蛋白C及S相对缺乏。遗传性蛋白C及S缺乏会预致这些并发症。因为这个原因，开始华法林钠诊疗需同时用肝素及用小剂量华法林钠。若出现这种并发症，停止华法林钠及继续使用肝素知之损害康复或变为斑痕。
紫趾综合症更是很罕见华法林钠并发症。患者通常为男性及患有动脉粥样化疾病。华法林钠引发动脉粥样化血块出血引致微小栓塞，造成对称脚趾及脚底紫皮肤损害出现及有灼伤痛楚。华法林钠停用后，这些皮肤损害通常会逐步消失。
【禁忌】
出血倾向（威勒布兰德病、血发病、血小板降低及血小板动能病）
严重肝功效不全及肝硬化
未经诊疗或不能控制高血压
最近颅内出血。情况倾向于颅内出血，比如脑动脉瘤。
有跌倒倾向
中枢神经系统或眼部手术
情况倾向于胃肠道或泌尿道出血，比如原有肠胃出血倾向；
憩室病或肿瘤
传染性心内膜炎（详见注意事项）、心包炎及心包积液
【注意事项】
若需要快速康宁，先用肝素诊疗。以后，开始华法林钠及同时继续使用肝素诊疗最少5至7日直至INR在目标范围内2日以上（详见使用方法用量）。华法林钠抗药是很罕见现象。只有部分汇报发表过。这些病人中需5至20倍华法林钠剂量来达成疗效。若患者对华法林钠诊疗反应差，应排除其它可能原因：病人漏服药品，药品或食物相互作用，及试验是错误。患有抗凝遗传蛋白C及S缺乏症者，为预防香豆素引发坏死（详见不良反应），需首先用肝素诊疗5至7日，并同期开始服用华法林钠。开始剂量不能超出5mg华法林钠。
当诊疗老年人需尤其注意。必需确定病人依从率及病人是否有能力严格实施剂量指示服用。老年人、华法林钠肝代谢率及凝血因子合成全部有所下降，这轻易产出过多华法林钠作用。小心地开始诊疗（详见使用方法用量）。需考虑同时服用其它药品以预防有害药品相互作用（详见药品相互作用）。
甲状腺功效亢进，发烧及非代偿性心力衰竭会增加华法林钠效果。甲状腺功效减退症会降低华法林钠效果。在中度肝功效不足，华法林钠效果会增加。在肾功效不足及肾病综合症，血清游离华法林钠增加，患者其它伴随疾病可使华法林钠效果增加或降低。在任何情况下全部必需小心监测病人临床情况及INR值。
【药品相互作用】
华法林钠和很多药品有相互作用。华法林钠吸收或肝脏再循环会被部分杳无影响比如消胆胺。华法林钠肝代谢诱导（比如抗癫痫或抗肺痨药品）或抑制（比如乙胺碘呋酮或灭滴灵）可发生。并同时需考虑停止诱导或抑制时情况。华法林钠可从已于血清蛋白结合中被置换出，增加其自由部分及除非病人有肝功效障碍。因为增加了华法林钠代谢及排泄，所以使其作用下降。影响血小板及基础止血系统药品（阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、潘生丁），及大部分非甾体类抗炎药品除了克西类会有药效动力学相互作用，使病人倾向和有严重出血并发症。大剂量青霉素，对基础止血系统有相同作用药品，从蛋白合成甾类药品，阿扎丙宗，红霉素及部分头孢类直接降低维生素K依靠凝血因子合成会增加甾作用。饮食中大量供给维生素K会降低华法林钠作用。维生素K吸收下降比如腹泻可能增加华法林钠作用。患者没有进食足够含维生素K食物，需依靠肠道细菌产生维生素K2，在这些病人中，很多抗菌素药品会降低维生素K2合成，使华法林钠作用增加。大量喝酒及同期有肝脏不足会增加华法林钠作用。在强壮水中所含奎宁也可能增加华法林钠作用。华法林钠诊疗需短期缓解痛楚，推荐药品为扑息痛或阿片类。华法林钠可增加口服磺酰脲类抗糖尿病药品效果。
部分药品被汇报可改变华法林钠作用：
增加华法林作用药品：
阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、羧基尿苷、塞内克西、克拉霉素、水合氯醛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢甲肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢呋辛酯、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、环磷酰胺、右旋丙氧芬、右旋甲状腺素、地高辛、双硫醒、红霉素、鬼白乙叉甙（dài）、降脂异丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟她胺、氟伐她汀、吉非贝齐、格里沙星、消炎痛、流感疫苗、α及β-干扰素、异环磷酰胺、伊曲康唑、酮康唑、洛伐她汀、美托拉宗、氨甲喋呤、灭滴灵、咪康唑（及其口服凝胶剂）、拉氧头孢、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、羧基保养松、吡氧噻嗪、扑热息痛（连续用一只两个星期后作用会显示）、保泰松、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安、奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐她汀、磺胺异哑唑、磺胺甲噻二唑、复方磺胺甲基异哑唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、苏灵大、（促蛋白合成及促雄激素）甾体类激素、三苯氧胺、替加氟、四环素、氯噻苯氧酸、荷赛停、曲格列酮、扎鲁斯特、维生素A、维生素E
降低华法林药品 ：
硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、利眠宁、氯噻酮、邻氯青霉素、环孢菌素、双氯青霉素、双异丙吡胺、灰黄霉素、异烟肼、乙氧萘青霉素、巯[qiú]基嘌呤、美沙拉嗪、邻对滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戍酸钠、安体舒通、氯哌三唑酮、维生素C。
部分草药可增加华法林钠效果：比如银杏（银杏叶）、大蒜（作用机制不清楚），当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚）或丹参（降低华法林钠清楚）。
有草药可降低华法林钠作用，如人参、贯叶连翘。同时服用贯叶连翘可降低华法林钠作用，所以含贯叶连翘草药全部不应和华法林钠同时服用，诱导作用可在贯叶连翘停用后维持2周之长。若患者已正在服用贯叶连翘，检验INR及停用贯叶连翘后严密监测INR，因INR可能上升，法华林钠剂量可能需要调整。
华法林钠诊疗期间进食含维生素K食物应尽可能稳定，最多维生素K起源为绿色蔬菜及叶子，比如：凡菜红叶（苋菜），鳄梨（热带水果），椰菜（卷心菜、洋白菜）、芽菜（香椿芽苗菜、荞麦芽苗菜、苜蓿芽苗菜、花椒芽苗菜、绿色黑豆芽苗菜、相思豆芽苗菜、葵花籽芽苗菜、萝卜芽苗菜、龙须豆芽苗菜、花生芽苗菜、蚕豆芽苗菜等）、包心菜（卷心菜、洋白菜）、油菜籽油、合掌瓜（佛手瓜）、叶虾夷葱、芫荽籽（香菜籽）、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、快乐果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁（蔓菁、诸葛菜、大头菜、圆菜头、圆根、盘菜）或水芹。
【药品过量】
在轻微情形及过粮食逐步，通常只需停止华法林钠诊疗直至INR回复到目标范围内，当病人服用过大剂量华法林钠时，应避免洗胃以防大出血，反复给和活性炭预防华法林钠被深入吸收及肝肠再循环。若出现出血并发症，给维生素K，凝血因子浓缩液或新鲜冰冻血浆可逆转华法林钠作用。若未来还是适应用口服抗凝，应避免用计量超出10mg维生素K,不然，病人将对华法林钠抗药调至两周。

可应用以下方法诊疗过量：
在无临床显著出血情况：
INR范围
依据
<5.0
先停下次华法林钠，当INR恢复至诊疗范围时，以较低剂量重新诊疗
5.0--9.0
先停华法林钠1至2次剂量，当INR恢复至诊疗范围内时，以较低剂量重新诊疗；先停1次华法林钠及口服1至2.5mg维生素K
>9.0
先停华法林钠及口服3.0至5.0mg维生素K
适适用于快速逆转及华法林钠作用：
INR范围
依据
5.0--9.0及已安排手术
先停华法林钠，手术前约二十四小时口服2至4mg维生素K,可给和另一次口服维生素K1至2mg
>20或严重出血
缓慢静滴维生素K,依据病情严重程度可给和新鲜冰冻血浆或给凝血因子复合物，若需要可每12小时反复维生素K。

【药理毒理】
药理
华法林钠为香豆素类抗凝药，对映体S--华法林抗凝作用约为R--华法林5倍。华法林经过抑制维生素K依靠凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及X合成发挥作用。在诊疗剂量下，华法林钠能使相关凝血因子合成率降低30—50%、降低凝血因子生理活性。华法林钠需2--7日才达成最大药效，这段时间内体循环凝血因子已经被清除。
毒理
小鼠口服华法林钠LD50约为1500mg/kg，腹腔注射给药LD50为750mg/kg，大白鼠口服华法林钠LD50约为10--100mg/kg，中毒表现为不一样程度出血并发症。没有在动物评定长久毒性。华法林钠是致畸胎物质，在整个怀孕期间服用华法林钠动物试验中，胚胎及胎仔死亡率增加，在大鼠发觉生长版块及鼻颌面发育不全改变。其遗传毒性、致癌性还未进行研究。
【药代动力学】
口服华法林钠生物利用度>90%，在3至9小时达成血浆峰浓度。同事进食口服华法林吸收延缓但不降低其吸收量。存在肝肠循环。华法林钠和血蛋白大量结合，游离口服华法林为0.5%~3%，表现分布容积约为0.14公升/千克。华法林钠可透过胎盘，但不排入乳液。华法林钠被肝代谢清除，经过肝微粒体酶GYP2C9（C—华法林）及GYP1A2及GYP3A(R—华法林)代谢成无活性代谢物在尿液中排泄。S—华法林钠清除半衰期为18至35小时，及其R—华法林钠为20至70小时。