口服降糖药的分类及每类药物新版说明书.doc

口服降糖药品分类
一 磺脲类:
（一） 作用机制：
1、胰腺内作用机制：促进β细胞ＡＴＰ敏感钾离子通道关闭是胰岛素释放关键机制，磺脲类药品和葡萄糖（经过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可经过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。
2、胰腺外作用机制：磺脲类药品除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％-52％（平均29％）。
第一代磺脲类药品和第二代磺脲类药品相比，亲协力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达成和之相同降糖效果；第一代比第二代磺脲类药品所引发低血糖反应及其它不良反应发生率高，所以第一代磺脲类药品在临床上应用越来越少。
3、磺脲类药品用药特点:磺脲类药品每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药品降糖作用呈剂量依靠性，但超出最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应显著增加。
4、磺脲类药品选药标准:
（１）非肥胖２型糖尿病一线用药；
（２）老年或以餐后血糖升高为主者宜选择短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
（３）轻－中度肾功效不全患者可选择格列喹酮；
（４）病程较长，空腹血糖较高２型糖尿病患者可选择中－长久有效类药品（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。
5 代表药品有：
格列吡秦（迪沙片、美吡达） 格列美脲：万苏平
格列喹酮：糖适平 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康
格列苯脲：优降糖 甲苯磺丁脲：D860
有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体（ＩＣＡ）或谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤ）阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好。使用磺脲类药品诊疗血糖控制不能达标时，能够合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α－糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者通常不一样时联合应用两种磺脲类药品。
6、副作用
(１)．低血糖反应:高龄，饮酒，肝／肾疾病，多个药品相互作用。
(２)．体重增加:长久使用磺脲类药品过程中出现体重增加。
(３)．其它:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功效异常，白细胞降低，粒细胞缺乏，贫血，血小板降低，皮疹等。
7、禁忌证和注意事项
(1)禁忌证：１型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药品过敏者。
(2)注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素诊疗；老年人使用磺脲类药品剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功效不全患者酌情使用。
二 双胍类：
双胍类药关键不刺激胰岛素分泌，它作用关键是让身体里面胰岛素在细胞水平利用上能够提升，所以双胍类药不会引发低血糖。双胍类用药因为它对胃肠道有点刺激，所以刚开始用药时候，通常主张一顿饭吃二分之一，把药送进去，这么做降低对胃刺激，或吃饭了以后立马把药吃进去。代表药品：苯乙双胍（降糖灵,DBI）； 二甲双胍(Metformin)。
1、作用机制：
(1)降低糖异生
(2)抑制肠道对葡萄糖吸收，用大鼠做试验证实,能使肠葡萄糖吸收量降低二分之一。
(3)改善胰岛素敏感性。
(4)增加外周组织对葡萄糖转运、利用和氧化。
(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）降低心血管并发症。
(6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引发人上皮细胞增生。
(7)抑制血小板聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症发生。
(8)抑制糖化终末产物（AGE）生成。
(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）生成，MG,为一个反应性a-二羧基物，和糖尿病慢性并发症有亲密关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可经过降低血糖而间接降低对组织损害。
2、适应症
⑴经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。
⑵肥胖高血糖患者。因为这类患者服用这类药品不会使体重深入增加，而且还有点减低体重功效，有些人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖诊疗。⑶能够和磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素适用，加强降糖力度。同时能够加用双胍类降糖药以降低胰岛素用量。
⑷年纪不太大、肝肾功效问题不大，而且没有发生酮症危险患者。
3、二甲双胍副作用：
⑴乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，尤其是降糖灵最严重副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸生成量有所增加。老年人，或年纪即使不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题糖尿病病患者，因为体内缺氧，乳酸生成增多，而其代谢、清除发生障碍，轻易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量降糖灵，发生乳酸性酸中毒危险性就显著增大。
⑵消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等，降糖灵引发胃肠道症状可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。
⑶肝、肾损害。对于肝功效不正常，转氨酶升高糖尿病患者，或是肾功效不好，尿蛋白连续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高患者，双胍类降糖药有使肝、肾功效深入变坏危险。
⑷加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向糖尿病患者不宜用之。
三 a-糖苷酶抑制剂
在小肠上皮刷状缘和碳水化合物竞争水解碳水化合物糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖速度并延缓葡萄糖吸收。单独应用或和其它降糖药品适用，能够降低病人餐后血糖。代表药品：阿卡波糖，伏格列波糖
1、适应于：各型糖尿病患者。尤其适适用于餐后高血糖诊疗。也用于糖耐量异常（IGT)者干预诊疗。几乎全部糖尿病患者在发病前期全部有经过IGT阶段，所以对IGT进行干预诊疗成了糖尿病人防治一个关键步骤。
2、临床应用注意
（1）可单独应用，也可和磺酰脲类、双胍类或胰岛素适用，尤其适适用于关键表现为餐后高血糖患者
（2）和二甲双胍适用可考虑作为肥胖2型糖尿病患者首选诊疗
（3）宜于吃第一口饭时服用
（4）可出现肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应
（5）有显著消化和吸收障碍慢性胃肠功效紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过分癖好者禁用
（6）儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用
（7）应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响降糖效果
四 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）
1、作用机制：作用于细胞核受体，调整细胞基因表示，增加外周组织对胰岛素反应性，从而改善肝、脂肪细胞胰岛素抵御，从而起到降糖作用。（激活过氧化物酶体增殖因子激活γ- 型受体（PPARγ)相关。增加胰岛素介导葡萄糖转运子GLUT-4表示。）
2、适适用于２型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药品：
（１）伴有水肿糖尿病患者；
（２）伴有严重肝脏病变糖尿病患者；
（３）１型糖尿病患者；
（４）伴有糖尿病酮症酸中毒患者；
（５）孕期及哺乳期女性糖尿病患者；
（６）１８岁以下糖尿病患者
3、代表药品：
（1）罗格列酮（文迪雅）
作用特点是：提升机体组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素β细胞功效。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯浓度，起到防治糖尿病并发症作用。老年人和伴有肾功效不全糖尿病患者也可选择此药。
（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）
是作用最强胰岛素增敏剂。它能够使人体内胰岛素得以充足利用，它还能显著降低病人血浆中游离脂肪酸浓度，而游离脂肪酸对胰岛β细胞含有脂毒性，故有保护胰岛β细胞作用。临床研究证实，曲格列酮能够显著改善肥胖患者及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素敏感性，从而延缓或预防其向２型糖尿病转变。
五 胰岛素促泌剂
1、作用机制：经过和胰岛β细胞膜上特异性受体结合，促进和受体耦联ＡＴＰ敏感钾离子通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依靠钙离子通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存胰岛素分泌。低血糖较磺脲类药品少见。
2、注意事项：
（1）可单独应用或和双胍类药品适用。
（2）宜进餐前0～30分钟内服用。通常为15分钟，依据用餐次数服用
（3）可能出现过敏反应、低血糖、体重增加
（4）糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功效损害、昏迷患者禁用
（5）妊娠期和哺乳期妇女禁用
（6）75岁以上老年人，12岁以下儿童禁用
（7）重度感染、外伤和重大手术等应激状态患者慎用
3、代表药品：
（1）苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，多年来得到广泛应用。最好服用剂量为120毫克，于每餐前10分钟服下。口服30分钟起效，60-90分钟达成高峰，连续时间<4小时。大部分经粪便排泄，8%经肾脏排泄。最大优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线恢复。
（2）D-苯丙氨酸衍生物（那格列奈）：15分钟起效，1-2两小时达最大效应，单次给药作用可维持4小时，83%经肾脏排泄，10%经粪便排泄。

降糖药（一）
按给药方法分类：
1.胰岛素
2.口服降糖药关键有5类：
磺脲类
第一代磺脲类：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）
第二代磺脲类：格列苯脲（glibenclamide）格列齐特（gliclazide）
格列吡嗪（glipizide） 格列喹酮（gliquidone）
第三代磺脲类：格列美脲（glimepiride）
双胍类
a葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
餐时血糖调整剂
一、胰岛素
1胰岛素分类
1.1．超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后10～20分钟起效，40分钟为作用高峰，作用连续时间3～5小时，可餐前注射。
1.2．短效胰岛素：有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，连续5～7小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，通常在餐前30分钟皮下注射。
1.3．中效胰岛素：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小时起效，6～8小时为作用高峰，连续时间为14～16小时。作用连续时间长短和注射剂量相关。中效胰岛素能够和短效胰岛素混合注射，亦能够单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应依据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。
1.4．长久有效胰岛素（包含鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰岛素），本品通常为每日黄昏注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加不良反应亦较少；国产长久有效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，8～12小时为作用高峰，连续时间约二十四小时，其缺点是药品吸收差，药效不稳定。长久有效胰岛素通常不单用，常和短效胰岛素适用，不可作静脉点滴。
1.5．预混胰岛素：是将短效和中效胰岛素按不一样百分比（30/70/、50/50、70/30）预先混合胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R和70%诺和灵N预先混合胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是依据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前一次剂量皮下注射；依据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。
2胰岛素药理作用
（1）对代谢影响
①糖代谢：胰岛素是机体内唯一降血糖激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成激素。
②脂肪代谢：促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪分解，降低脂肪酸和酮体生成。
③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；
（2）促细胞生长作用：和胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用
3作用机制
胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应
4 胰岛素诊疗适应症
n1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病。
n对合理饮食诊疗和口服降糖药诊疗后血糖仍然未达标Ⅱ型糖尿病患者。
n严重并发症、围手术期及感染应激等。
n对难以分型消瘦患者，均可使用胰岛素诊疗。
5胰岛素副作用
n低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功效不全病人。
n皮下脂肪营养不良
n胰岛素过敏
n高胰岛素血症
n胰岛素抗药性
n胰岛素水肿
n屈光不正
n体重增加

按作用机制分类：
常见口服抗糖尿病药品分类
1. 促进胰岛β细胞分泌胰岛素制剂：磺脲类降糖药（SUs）
餐时血糖调整剂（瑞格列奈、那格列奈）
2. 促进外周组织增加葡萄糖利用药品：双胍类（二甲双胍）
3. 抑制肠道葡萄糖吸收药品：α-糖苷酶抑制剂
4. 胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类
1. 1 胰岛素促泌剂
Ø经过作用于胰岛β细胞膜受体，促进胰岛素释放，从而产生降糖效果，
Ø SUs：诊疗T2DM关键药品之一。
Ø餐时血糖调整剂 ：新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈
1.1.1磺脲类药品降糖机制
Ø胰腺内作用机制：促进β细胞ATP敏感钾离子通道关闭，刺激胰腺β细胞释放
胰岛素；
Ø胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用
改善。第三代亚莫利可增加胰岛素
1.1.2磺脲类药品适应症
Ø可作为非肥胖2型糖尿病一线用药（首选）；
Ø老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选择短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
Ø轻－中度肾功效不全患者可选择格列喹酮；
Ø病程较长，空腹血糖较高2型糖尿病患者可选择中－长久有效类药品（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。
ØFPG＜13.9mmol/L、有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好。
1.1.3禁忌症
Ø1型糖尿病患者；
Ø妊娠糖尿病或其它特殊类型糖尿病；
Ø2型糖尿病患者有严重肝肾功效异常者；
Ø对磺脲类降糖药品过敏者；
Ø在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；
Ø在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。
1.1.4副作用
Ø低血糖：关键原因有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多个药品相互作用。
Ø体重增加
Ø其它不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功效异常，白细胞降低，粒细胞缺乏，贫血，血小板降低，皮疹
Ø对心血管系统影响 ：影响缺血预适应。

1. 2餐时血糖调整剂
Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)
1.2.1适应症
n正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；
n不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂肥胖或超重患者；
n不能固定进食时间患者；
n “进餐服药，不进餐不服药”。
1.2.2副作用
Ø耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；
Ø仅少数患者有轻度副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；
Ø低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。
2. 抑制肝葡萄糖生成药品：双胍类药品
2. 1 作用机制
n抑制过多内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖关键机制，是改善肝脏对胰岛素抵御，抑制糖异生结果。
n改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素敏感性，增加对葡萄糖摄取和利用；
n减轻体重：可降低内脏和体内总脂肪含量，关键是抑制食欲、降低能量摄取结果；
n其它：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖吸收、改善血脂异常。
2. 2适应症
Ø2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选；
Ø对糖耐量异常病人很有效，有预防作用；
Ø在非肥胖型2型糖尿病患者和磺脲类药联用以增强降糖效应；
Ø1型糖尿病患者和胰岛素联用，可加强胰岛素作用，降低胰岛素剂量；
Ø在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖控制。
2. 3二甲双胍禁忌症
Ø糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素诊疗；
Ø严重肝病（如肝硬化）、肾功效不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。
Ø妊娠期妇女；年纪>80岁；进食过少患者。
Ø有乳酸酸中毒史，显著视网膜病。
Ø因为抑制线粒体氧化还原能力，二甲双胍不适适用于线粒体糖尿病患者。 
2. 4 二甲双胍在T2DM诊疗中作用
Ø控制血糖：不增加体重，不产生低血糖，无高胰岛素血症
Ø增加肝脏和肌肉对胰岛素敏感性
肝脏：降低空腹血糖
肌肉：帮助保持一整天血糖水平
Ø降低多个心血管危险原因：脂质异常，血凝异常，直接血管作用
3. 降低碳水化合物吸收药品：糖苷酶抑制剂
Ø阿卡波糖：关键抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程；
Ø伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）
Ø米格列醇：同上
3. 1 作用机制
Ø可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。
Ø作用部位在小肠上段，连续约4～6小时。
Ø对葡萄糖吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可经过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖毒性作用，改善胰岛素抵御而轻度降低空腹血糖。
3. 2适应症
Ø空腹血糖在6.1～7.8 mmol•L-1 、餐后血糖升高为主患者，是单独使用AGI最好适应症
Ø空腹、餐后血糖均升高患者，可和其它口服降糖药或胰岛素适用
Ø诊疗糖耐量异常，可延缓或降低T2DM发生
3. 3副作用
Ø常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随诊疗时间延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功效异常。
Ø单独使用AGI不会引发低血糖。当和其它药品适用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜和助消化淀粉酶、胰酶适用。
4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)
ØTZDs是80年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)
Ø环格列酮(Ciglitazone)
Ø曲格列酮(Troglitazone，TRG)
Ø罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)
Ø吡格列酮(Pioglitazone，PIO)
4. 1作用机制
Ø降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢相关基因转录和蛋白质合成，最终增加胰岛素作用。
Ø非降糖作用：对心血管疾病多种危险因子有改善作用，降低血压、增强心肌功效、改善血管内皮细胞功效、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。
4. 2适应症
Ø适适用于肥胖/超重T2DM患者。
ØTZD单独使用疗效略逊二甲双胍和SU，但和其它降糖药品适用则表现出其独特疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者血糖。
Ø和胰岛素联用诊疗肥胖T2DM患者时，TZD在降低血糖同时，降低外源性胰岛素用量。
Ø即使同为促进胰岛素作用药品，二甲双胍关键作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，二者适用显示良好效果。
4. 3副作用
Ø水肿、水潴留和贫血：常见副作用。
Ø体重增加，和水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制相关。TZD造成体内脂肪含量再分布，增加脂肪关键积聚在皮下。
ØTZD早期产品曲格列酮曾引发致死性肝损害，故在TZD使用前后应定时检验肝功效。
Ø罗格列酮可增加上呼吸道感染发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。
4. 4禁忌症
Ø慎用或禁用于心功效不全患者，尤其和胰岛素适用或使用大剂量时。
Ø对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引发心力衰竭(伴随循环血浆容量增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐步增加剂量可能有利于了解患者对水潴留敏感性。
Ø肝功效或肾功效障碍，严重贫血。

降糖药（二）
降糖药合理联适用药方案
2型糖尿病诊疗指南中对非肥胖和合并肥胖患者提议分别采取磺脲类或双胍类药品作为起始诊疗,当单用某一类口服降糖药不能达成理想血糖控制时,往往需要联合应用2种或以上口服降糖药。合理联适用药方案不仅能使血糖达标,还可相互抵消药品不良反应,避免单用药品至最大剂量带来副作用。以下是临床最常见多个联适用药方案。
1. 磺脲类+双胍类
为临床常见联适用药组合。2型糖尿病患者均存在不一样程度胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵御,非肥胖患者联合应用双胍类药品,可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖摄取和利用,抑制肝糖原分解及糖异生,提升胰岛素敏感性,抵消磺脲类药品增重作用。而肥胖者单用双胍类药品血糖控制不佳也可联用磺脲类药品。二者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低约3.5mmol/L。
2. 磺脲类+α-葡萄糖苷酶抑制剂
现在很多大型临床研究已经证实,餐后高血糖和大血管并发症相关,所以血糖监测不能单纯着眼于空腹血糖。当单用磺脲类药品不能有效控制餐后血糖时,应考虑加用α-葡萄糖苷酶抑制剂,使餐后血糖高峰降低及延迟。因为该药能连续抑制餐后高血糖而降低胰岛素需要量,故可降低联用磺脲类药品剂量,且该药不增加体重。二者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
3. 磺脲类+噻唑烷二酮类
磺脲类药品长久应用往往会造成药品继发失效,通常报道每十二个月发生率约5%～10%,这可能是因为该药连续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵御,也可能是B细胞功效深入恶化及磺脲类受体下调所致,在长久单用药及剂量较大时轻易发生。处理措施是加用作用机制不一样另一类药以降低磺脲类药品用量,如加用噻唑烷二酮类是很好选择,后者可增加胰岛素敏感性,降低内源性胰岛素需要量。二者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～1.8%,空腹血糖降低约2.8～3.3mmol/L。
4. 双胍类+噻唑烷二酮类
二者均被称作胰岛素增敏剂,以不一样作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖摄取及利用,单独应用时降血糖作用较弱,联合应用于重度肥胖伴显著胰岛素抵御而血糖轻中度升高患者较为理想。二者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～0.8%,空腹血糖降低约2.2～3.8mmol/L。
5. 非磺脲类钾通道关闭剂+双胍类
非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物类因和受体结合及解离快速,服药后可快速刺激胰岛素分泌,模拟生理性胰岛素急性时相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低,和双胍类药品联用益处同磺脲类,而餐后血糖控制更为理想。二者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
以上联适用药对血糖降低数值起源于国外大型临床试验结果,对于具体个人而言并非绝对适用。另外,对于血糖显著升高而不愿应用胰岛素诊疗患者,或2种药品联用仍不能使血糖控制理想患者,当然可考虑3种或4种口服药品联合应用,如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类等。但既要考虑到联用不一样作用机理药品,又要考虑到每类药品用药特征、药品经济学和患者依从性。如磺脲类应在餐前半小时左右服用,而阿卡波糖和双胍类分别要求需在进餐时和进餐后服用,这么三者联用患者依从性显著下降。另外,临床上常见部分不合理配伍,如“达美康+消渴丸”,表面上看似乎中西医结合,而实际上“消渴丸”成份是“优降糖”,二者适用实际上是增加了磺脲类药品剂量;“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合理搭配,二者即使作用位点不一样,但结果全部是促进内源性胰岛素分泌。通常认为联适用药情况下,排除饮食、运动、应激、感染等原因,血糖仍控制欠佳,如空腹血糖>7.8mmol/L，糖化血红蛋白>8%，则需要考虑胰岛素补充诊疗。最终,需要强调是2型糖尿病降糖诊疗并非最终目标,须同时重视其它相关心血管病危险原因,如激励戒烟、降压和调脂诊疗等,以达成降低糖尿病多种并发症和合并症目标,提升患者生活质量和延长寿命。

磺脲类药品应用教授共识
北京中日友好医院 杨文英 执笔
编者按 磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年发展历程中，该类药品临床应用经验和试验研究全部得到了不停丰富。多年来，即使又有很多新药品涌现，但依据Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50％以上。所以，磺脲类仍是2型糖尿病诊疗中一类十分关键药品。
伴随2型糖尿病发病机制研究深入，临床上对其诊疗中一些问题产生了争议，尤其是对磺脲类药品有效性、安全性、适应证和禁忌证等方面存在不一样见解。
为了指导临床科学合理用药，3月27日，来自全国糖尿病领域19位教授汇聚上海，共同对磺脲类药品在2型糖尿病诊疗中地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药品临床应用教授共识。会议由著名糖尿病教授陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药品应用和教授意见进行了总结。这一从磺脲类药品作用机制到有效性、安全性等方面进行全方面叙述和评价共识汇报，将帮助临床医生正确定识磺脲类药品在2型糖尿病诊疗中作用，并指导临床科学合理用药。
就现在所知，2型糖尿病是因为遗传缺点和后天多个环境原因造成胰岛素分泌缺点和胰岛素生物效应降低，继而引发以高血糖为关键特征一组代谢性疾病。诊疗糖尿病口服降糖药品也伴随对糖尿病病理生理机制认识深入而不停推陈出新。磺脲类药品作为最早被发觉和被广泛应用降糖药品，因为其经济性和中国人存在重胰岛素抵御者相对较少，所以该类药品更符合中国国情。磺脲类药品不停更新，新剂型也不停出现，比如天天一次控释片、缓释片出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。
本文关键就磺脲类降糖药种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。
磺脲类药品发展历史
历史上磺胺类抗菌药降糖潜能曾两次被发觉：1942年法国人Ｊａｍｂｏｎ发觉伤寒患者在接收磺胺类药品诊疗时发生严重低血糖反应，在药理学家帮助下，Ｊａｍｂｏｎ随即进行了基础研究：磺胺类药品使狗血糖水平下降，但切除胰腺，再给磺胺类药品后，血糖却没有下降。所以，她们意识到这类药品需要经过胰岛功效来发挥作用。但因为第二次世界大战原因及当初较低糖尿病发病率，其在2型糖尿病诊疗上意义被忽略。1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在试验一新型改良磺胺（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）时，发觉该类药能造成震颤、出汗等低血糖反应。在以后间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包含甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表第二代磺脲类药品前后被发觉并广泛应用至今，包含格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药品和第二代磺脲类药品相比，前者对磺脲类药品受体（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＵＲ）亲协力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达成和之相同降糖效果；其次，第一代比第二代磺脲类药品所引发低血糖反应及其它不良反应发生率高，所以第一代磺脲类药品在临床上应用越来越少。现在在中国常见磺脲类药品中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长久有效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪一般剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药品均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮关键经胆道排出，大约只有5％经肾脏排泄，故适适用于轻、中度肾功效不全患者。多种磺脲药品药理作用特点见表。
表 中国常见磺脲类药品药理特点
药名
每日剂量
(ｍｇ)
服药次数
(次/日)
达峰时间
(小时)
半衰期
(小时)
作用时间
(小时)
代谢/排泄
氯磺丙脲
100～500
1
2～7
36
60
肾
甲磺丁脲
500～3000
2～3
3～4
3～28
6～12
肝
格列本脲
1.25～15
1～3
2～6
10
16～24
肝/肾
格列吡嗪
2.5～30
1～3
1～3
7
12～24
肝/肾
格列吡嗪控释片
5～20
1
6～12
7
24
肝/肾
格列喹酮
15～180
1～3

1～2
8
肝/胆
格列齐特
40～320
1～2
5
10～12
10～24
肝/肾
格列美脲
1～8
1
2～3
5～9
16～24
肝/肾
 磺脲类药品降糖机制
     1.胰腺内作用机制
     现已清楚，促进β细胞ＡＴＰ敏感钾离子（ＫＡＴＰ）通道关闭是胰岛素释放关键机制，磺脲类药品和葡萄糖（经过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可经过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。多年来对磺脲药品刺激胰岛β细胞分泌胰岛素分子机制认识也在不停深入和完善，包含以下两条路径：
     ①依靠ＫＡＴＰ通道路径：
     磺脲类药品经过和β细胞膜上磺脲类药品受体特异性结合，使ＫＡＴＰ通道关闭，细胞内Ｋ＋外流受阻，所以细胞内Ｋ＋ 浓度升高细胞膜去极化触发Ｌ－型电压依靠
Ｃａ2＋通道开放细胞外Ｃａ2＋内流增加使胞浆内Ｃａ2＋浓度升高刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由Ｃａ2＋／钙调蛋白依靠蛋白激酶（ＣａＭＫ）介导。
     ②不依靠ＫＡＴＰ通道路径：近十年来发觉，磺脲类药品并不仅局限于和β细胞膜上ＳＵＲ结合，研究中发觉3Ｈ标识格列美脲和3Ｈ标识格列本脲还可和β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上一个65ＫＤ蛋白结合。经过对β细胞电压钳研究还证实，磺脲类药品可不经过关闭ＫＡＴＰ通道而直接加强Ｃａ2＋依靠胰岛素分泌作用。这些均提醒磺脲药品含有不依靠ＫＡＴＰ通道促胰岛素分泌作用。Ｅｒｉｋ Ｒ 等最近叙述了其作用分子模式：分泌颗粒内ｐＨ值降低是胰岛素分泌颗粒释放必需条件，胰岛素分泌颗粒膜上ｖ－型质子泵（ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ）负责将Ｈ＋泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上ＣＩＣ－3氯离子通道同时将Ｃｌ－转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药品和胰岛素分泌颗粒膜上65ＫＤ蛋白受体（ｇＳＵＲ）结合后，引发和之耦连ＣＩＣ－3氯离子通道活性增加，后者和分泌颗粒膜上ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ协同作用，分别将细胞浆中Ｃｌ－和Ｈ＋转运入分泌颗粒内，使颗粒内微环境极度酸化，从而引发胰岛素以胞吐方法分泌（图）。

图　磺脲类药品直接加强Ｃａ２＋依靠促胰岛素分泌作用模式
(Diabetes ,51:S33-S36)
2.胰腺外作用机制
     多年采取葡萄糖钳夹技术研究发觉，磺脲类药品除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％～52％（平均29％），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用改善。总体看来，不一样磺脲类药品可能含有不一样程度内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药品需在较高血药浓度时才含有此作用，所以可能并不含有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养脂肪细胞和肌细胞中，含有直接拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异蛋白磷酸化酶而促进ＧＬＵＴ4／1转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶－3活性，从而促进外周组织对葡萄糖利用。格列美脲胰外作用分子模式：格列美脲以一个不能饱和立即间依靠方法直接插入脂肪细胞／肌细胞细胞膜上Ｃａｖｅｏｌａｅ／ＤＩＧｓ区（Ｃａｖｅｏｌａｅ／Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ－ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｒａｆｔｓ），经过对ＤＩＧｓ结构／组成直接影响和／或经过诱导ＧＰＩ－ＰＬＣ激活进而使ＧＰＩ－脂质／蛋白从ＤＩＧｓ区脂溶性释放，进而引发特异性ＤＩＧ／ｃａｖｅｏｌａｅ成份重新分布。结果，酰化非受体酪氨酸激酶（ｎｏｎ－ＲＴＫ），比如ｐｐ59Ｌｙｎ，从ｃａｖｅｏｌｉｎ（一个29ＫＤ膜蛋白）分离并迁移至细胞膜非ＤＩＧＳ区而被解除抑制。这些过程伴伴随Ｃａｖｅｏｌｉｎ酪氨酸磷酸化，可深入使ｐｐ59Ｌｙｎ和Ｃａｖｅｏｌｉｎ间相互作用失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化ｎｏｎ－ＲＴＫ使ＩＲＳ蛋白在特定酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性拟胰岛素信号经过ＰＩ－3Ｋ通路沿着ＩＲＳ下游胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成路径及ＧＬＵＴ4转位装置。
磺脲类药品有效性
     １．降糖作用
     多项临床试验表明，磺脲类药品刺激胰岛素释放可达原有２倍左右，多种磺脲类药品降糖作用强度有所不一样，但经剂量调整后，每片磺脲药品降糖效果基础相当。磺脲类药品降糖幅度直接和起始诊疗时空腹血糖（ＦＰＧ）水平相关。对于起始诊疗时ＨｂＡ１ｃ＜１０％、ＦＰＧ为２００ ｍｇ／ｄｌ左右２型糖尿病患者，磺脲药品可使ＦＰＧ 降低６０～７０ ｍｇ／ｄｌ，ＨｂＡ１ｃ降低1.5％～2.0％。磺脲类药品每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药品降糖作用呈剂量依靠性，取决于病人尚存胰岛功效，但超出最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应显著增加。比如一般剂型格列吡嗪最大许可剂量可达３０ ｍｇ／日；格列吡嗪控释片（最大剂量为２０ ｍｇ／日）能使药品在２４小时内以较低浓度连续释放，可维持血药浓度５０～３００ ｎｇ／ｍｌ，恰好在格列吡嗪有效血药浓度范围内。ＦＰＧ＜２５０ ｍｇ／ｄｌ、有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体（ＩＣＡ）或谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤＡ）阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好。
    ２．葡萄糖依靠降糖作用
    磺脲类药品对胰岛β细胞刺激效应在一定程度上还受血糖浓度影响，即所谓“葡萄糖依靠作用”。试验证实磺脲类药品在较低血药浓度时，不一样血糖水平刺激胰岛素分泌作用不一样。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服１次维持２４小时较低血药浓度，因为它们刺激胰岛素分泌还和进餐相关，所以可取得较一般剂型和格列本脲相同或更稳定血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，伴随对胰岛素分泌时相深入研究发觉，不管静脉注射葡萄糖后第一时相胰岛素分泌，还是进餐后早相胰岛素分泌均和刺激后血糖水平之间存在很强负相关关系。不幸是，几乎全部糖耐量受损（ＩＧＴ）和糖尿病患者早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目标诊疗手段可有效预防２型糖尿病患者餐后血糖波动，甚至有可能预防ＩＧＴ发展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药品中格列吡嗪、格列齐特和非磺脲类促分泌剂能够改善负荷后早相胰岛素分泌。
３．其它作用
冠心病是２型糖尿病患者关键死亡原因，２型糖尿病常常伴有多个心血管疾病危险原因，所以大家也很想了解磺脲类药品是否也能改善这些危险因子。已经有大多数研究显示，磺脲类药品对血脂无显著影响或有较轻改善作用，如甘油三脂（ＴＧ）水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统（ＰＡＩ－１）影响研究结果不尽一致，所以它们对微血管病变益处尚需深入大规模临床研究确定。
    ４．联适用药
    使用磺脲类药品诊疗血糖控制不能达标时，能够合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α－糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者通常不一样时联合应用两种磺脲类药品
    ５．磺脲类药失效
    大约１０％糖尿病患者在开始使用磺脲药品诊疗时血糖不能控制（ＦＰＧ＞２５０ ｍｇ／ｄｌ或ＦＰＧ下降＜２０ ｍｇ／ｄｌ），称为磺脲类药品原发性失效。
    有些患者在初始诊疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药品继发性失效，每十二个月发生率为５％～１０％，大约１０年后绝大多数磺脲类药品诊疗患者需同时适用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药品，双胍类药品继发性失效每十二个月发生率约为５％～１０％。继发性失效关键原因为β细胞功效逐步恶化和外周组织对胰岛素抵御不能缓解。联适用药能够降低继发性失效发生率，如和双胍类药品、噻唑烷二酮类、胰岛素适用。
    ６．磺脲类药品选药标准
    （１）可作为非肥胖２型糖尿病一线用药；（２）老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选择短效类，如格列吡嗪