射血分数保留的心力衰竭患者心房利钠肽前体A基因多态性与5年全因死亡的关系.pdf

心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期摘要目的探讨心房利钠肽前体 A（NPPA）基因多态性与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者 5 年全因死亡的关系。方法选择 2013 年 1 月至 2016 年 1 月杭州市第九人民医院收治的 HFpEF 患者 233 例，随访 5 年死亡 31 例（死亡组），存活 202 例（存活组）。比较两组患者一般资料、NPPA 基因多态性。采用 Cox 回归分析 5 年全因死亡的相关影响因素，比较不同基因型患者氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。结果死亡组纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级级、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心房颤动、慢性肾功能不全占比及 NT-proBNP 水平高于存活组，差异均有统计学意义（均 P0.05）。NPPA 基因扩增结果显示，rs5063、rs5065 位点均存在基因多态性。死亡组 NPPA 基因 rs5063 位点 AA 基因型、A 等位基因占比高于存活组，差异均有统计学意义（均 P0.05）。NYHA 心功能分级、COPD、心房颤动、慢性肾功能不全、NT-proBNP、rs5063 位点 AA 基因型均为 HFpEF 患者 5 年全因死亡的影响因素（均 P0.05）。NPPA 基因 rs5063 与 rs5065 位点 AG、GG患者 NT-proBNP 水平低于 AA 患者，差异均有统计学意义（均 P0.01）。结论NPPA 基因多态性是 HFpEF 患者 5 年全因死亡的影响因素之一。关键词射血分数保留的心力衰竭；心房利钠肽前体 A；基因多态性；全因死亡；氨基末端脑钠肽前体The correlation between NPPA gene polymorphism and 5-year all-cause mortality in heart failure patients with preservedejection fractionMA Jiangyun,CHEN Jinhuan,XU ShenghuaFirst-authors address:Department of Emergency,the Ninth Peoples Hospital of Hangzhou,Hangzhou 311227,ChinaCorresponding author:MA Jiangyun,E-mail:AbstractObjectiveTo investigate the correlation between atrial natriuretic peptide precursor A(NPPA)genepolymorphism and 5-year all-cause mortality in patients with heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF).MethodsA total of 233 HFpEF patients admitted to the Ninth Peoples Hospital of Hangzhou from January 2013 toJanuary 2016 were included.Thirty-one patients died(death group)and 202 patients survived(survival group)during5-year follow-up.General clinical data and NPPA gene polymorphism were compared between the two groups.Coxregression was used to analyze the factors influencing 5-year all-cause mortality.Serum NT-proBNP was comparedbetween patients with different genotypes.ResultsThe proportion of New York Heart Association(NYHA)class,chronic obstructive pulmonary disease(COPD),atrial fibrillation and chronic renal insufficiency,and serum NT-proBNPwere significantly higher in the death group than those in the survival group(both P0.05).The results of NPPA geneamplification showed that there were genetic polymorphisms at both rs5063 and rs5065 loci.The proportions of AAgenotype and A allele at rs5063 were significantly higher in the death group than those in the survival group(both P0.05).NYHA class,COPD,atrial fibrillation,chronic renal insufficiency,NT-proBNP,and AA genotype of rs5063 were thefactors influencing 5-year all-cause mortality of patients with HFpEF(all P0.05).Serum NT-proBNP was significantlylower in patients with AG and GG genotype of rs5063 and rs5065 than with AA genotype(all P0.05).ConclusionNPPA gene polymorphism is one of the factors influencing 5-year all-cause mortality of HFpEF patients.射血分数保留的心力衰竭患者心房利钠肽前体 A 基因多态性与 5 年全因死亡的关系马江云陈金焕徐胜华荫论著DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2024.1.2021-4764作者单位：311227杭州市第九人民医院急诊科（马江云），心内科（陈金焕），重症医学科（徐胜华）通信作者：马江云，E-mail：29心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期心力衰竭是各种原因引起心肌病变发展至终末阶段的共同表现，5 年病死率约 50%，10 年病死率超 90%，严重危害人类生命健康1。射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection frac-tion，HFpEF）是指左心室射血分数（left ventricular e-jection fraction，LVEF）50%的心力衰竭，主要表现为心脏舒张功能及顺应性降低而非收缩功能降低2。研究指出，心房利钠肽前体 A（natriuretic peptideprecursor A，NPPA）基因多态性与心血管疾病的发生、发展密切相关，但其与 HFpEF 患者 5 年全因死亡的关系研究较少3。此外，氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）被证实在各种临床收缩性心力衰竭的诊治、病情和预后评估方面具有较好的参考价值4-5。本研究探讨NPPA 基因多态性与 HFpEF 患者 5 年全因死亡的相关性及对 NT-proBNP 水平的影响，现将结果报道如下。1对象和方法1.1对象选择 2013 年 1 月至 2016 年 1 月杭州市第九人民医收治的 HFpEF 患者 233 例，男 133例，女 100 例，年龄 3988（65.9311.43）岁，体重指数（body mass index，BMI）19.827.6（23.821.81）kg/m2。根据 5 年全因死亡（包括心血管死亡和非心血管死亡）情况分为死亡组 31 例和存活组 202 例。纳入标准：符合心力衰竭诊断标准6；LVEF50%。排除标准：血液系统疾病；严重肝肾功能障碍；严重呼吸系统疾病、脑血管疾病；恶性肿瘤；精神疾病；妊娠或哺乳期；存在其他可引起检测指标异常的疾病（如感染、应激、发热等）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：WH8675），患者或家属均知情同意。1.2方法1.2.1一般资料收集收集并比较两组患者一般资料，包括性别、年龄、民族、BMI、饮酒史、吸烟史、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、既往病史糖尿病、冠心病、高血压、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary dis-ease，COPD）、心房颤动、慢性肾功能不全、贫血、既往用药。1.2.2血脂、NT-proBNP、心功能指标检测采集两组患者入院时（治疗前）外周静脉血 6 mL，抗凝处理后保存于-80 冷藏室，由专业检测人员统一检测。两组患者均取 2 mL 血液标本，采用杭州艾康生物技术有限公司 CCM-101 型血脂分析仪测定血脂指标，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low densitylipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。另取2 mL 血液标本，3 500 r/min 离心 5 min，取上清液，采用苏州光景生物科技有限公司的试剂盒、时间分辨荧光免疫层析法检测血清 NT-proBNP 水平，比较不同基因型患者血清 NT-proBNP 水平。采用苏州飞依诺科技有限公司 VINNO M50 型数字化彩色超声诊断仪测定心功能指标，包括 LVEF、左心室输出量、左心室舒张末容积、左心室收缩期横径、A 峰、E 峰。1.2.3NPPA 基因检测两组患者均取入院 2 mL血液标本，解冻后提取 DNA，采用徐州赛恩生物试剂有限公司全血基因组 DNA 快速提取试剂盒，以荧光 PCR 技术进行 NPPA 基因扩增及基因型测序，共检测 NPPA 基因的 2 个单核苷酸基因多态性位点，即 rs5063 位点、rs5065 位点。rs5063 位点正引物为5-GACCAGAGCTAATCCCATGTACA-3，负引物为5-GCTTTCCTGGCCCTACCTT-3；rs5065 位点正引物为 5-AAGTGTTGACAGGAAGCTGC-3，负引物为5-AAGTTCAGAGGATGGGCACA-3，材料均购自广州锐博生物科技有限公司。采用美国 Invitrogen 公司Taq DNA Poly-merase High Fidelity 试剂进行电泳鉴定。采用美国 ABI 公司 ABI3730 XL 全自动 DNA 测序仪进行基因型测序,分析 rs5063、rs5065 位点基因是否存在多态性，并比较两组患者 NPPA 基因rs5063、rs5065 位点基因型、等位基因分布情况。1.2.4治疗和随访方法两组患者出院后 5 年均严格按照 心力衰竭合理用药指南 给予利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、受体阻滞剂、洋地黄类正性肌力药物及醛固酮受体拮抗剂等联合治疗7。通过门诊或电话随访，出院后第 1 年每 3 个月随访 1 次，第 25Key wordsHeart failure with preserved ejection fraction;Natriuretic peptide precursor A;Gene polymorphism;All-cause death;N-terminal pro-brain natriuretic peptide30心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期年每 6 个月随访 1 次，随访截至 2021 年 1 月，统计随访期间两组患者存活情况。1.3统计学处理采用 SPSS 22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 SNK-q 检验，组间比较采用两独立样本 t 检验。计数资料组间比较采用字2检验。通过 Cox 回归模型进行多因素回归分析，运用 R 语言随机森林模型对 5 年全因死亡影响因素进行重要性排序。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者一般资料比较死亡组患者的 NY-HA 心功能分级级、COPD、心房颤动、慢性肾功能不全患者占比高于对照组，差异均有统计学意义（均P0.05）。两组患者其他指标比较，差异均无统计学意义（均 P0.05），见表 1。2.2两组患者血脂、NT-proBNP、心功能指标比较死亡组患者的 NT-proBNP 水平高于存活组，差异有统计学意义（P0.05）；两组患者血脂及其他心功能指标比较，差异均无统计学意义（均 P0.05），见表 2。2.3NPPA 基因扩增结果基因分型检测结果显示，rs5063 位点基因型包括 AA、AG、GG；rs5065 位点基因型包括 AA、AG、GG，rs5063、rs5065 均存在多态性。见图 1。2.4两组患者 NPPA 基因多态性比较死亡组NPPA 基因 rs5063 位点 AA 基因型、A 等位基因占比高于存活组，差异均有统计学意义（均 P0.05）。两组患者rs5065 位点基因型、等位基因分布比较，差异均无统计学意义（均 P0.05），见表 3。2.5HFpEF 患者 5 年全因死亡的影响因素分析NYHA 分级、COPD、心房颤动、慢性肾功能不全、NT-proBNP、rs5063 位点 AA 基因型均为 HFpEF 患者 5 年全因死亡的影响因素（均 P0.05），见表 4。影响因素从高到底依次为 NT-proBNP、慢性肾功能不全、rs5063 基因型、COPD、NYHA 心功能分级、心房颤动，见图 2。2.6NPPA 基因多态性对 NT-proBNP 水平的影响NPPA 基因 rs5063 与 rs5065 位点 AA、AG、GG 患者NT-proBNP 水平比较，差异均有统计学意义（均 P0.01）。NPPA 基因 rs5063 与 rs5065 位点 AG、GG 基因型患者 NT-proBNP 水平低于 AA 型患者，差异均有统计学意义（均 P0.05），见表 5。3讨论近年来，HFpEF 的患病率呈逐渐升高趋势，进一步了解与研究 HFpEF 发病机制对指导临床治疗组别死亡组存活组字2/t 值P值注：BMI 为体重指数；NYHA 为纽约心脏病协会；COPD 为慢性阻塞性肺疾病；ACEI 为血管紧张素转化酶抑制剂；ARB 为血管紧张素受体拮抗剂表 1两组患者一般资料比较n31202性别（男/女，n）17/14116/860.0730.787年龄（岁）65.8911.2663.4713.550.9450.658汉族26（83.87）164（81.19）少数民族5（16.13）38（18.81）0.1290.719民族n（%）BMI（kg/m2）23.892.0324.071.760.5190.435饮酒史n（%）24（77.42）145（71.78）0.4290.512吸烟史n（%）13（41.94）75（37.13）0.2640.607级19（61.29）159（78.71）级12（38.71）43（21.29）4.5240.033NYHA 心功能分级n（%）组别死亡组存活组字2/t 值P值n31202既往病史n（%）糖尿病6（19.35）33（16.34）0.1760.675冠心病5（16.13）37（18.32）0.0870.768高血压11（35.48）77（38.12）0.0790.779COPD4（12.90）6（2.97）6.4550.011心房颤动7（22.58）17（8.42）4.4040.016慢性肾功能不全6（19.35）12（5.94）5.0330.009贫血3（9.68）13（6.44）0.0800.506组别死亡组存活组字2/t 值P值n31202既往用药n（%）阿司匹林8（25.81）56（27.72）0.0500.823 受体阻滞剂16（51.61）110（54.46）0.0870.768利尿剂14（45.16）95（47.03）0.0380.845硝酸脂类5（16.13）37（18.32）0.0870.768他汀类6（19.35）46（22.77）0.1810.671ACEI/ARB13（41.94）78（38.61）0.1250.724地高辛19（61.29）129（63.86）0.0770.78131心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期组别死亡组存活组t 值P值注：TC 为总胆固醇；TG 为甘油三酯；LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C 为高密度脂蛋白胆固醇；NT-proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；LVEF 为左心室射血分数表 2两组患者血脂、NT-proBNP、心功能指标比较n31202TC4.721.014.391.161.4990.087TG1.520.341.650.401.7160.055LDL-C2.960.522.740.601.9320.218HDL-C1.080.251.150.301.2340.087血脂（mmol/L）NT-proBNP（pg/mL）2 056.44519.821 426.37486.906.6490.001组别死亡组存活组t 值P值n31202LVEF（%）56.845.1158.044.161.4480.149左心室输出量（mL）56.971.7757.261.351.0650.288左心室舒张末期容积（mL）93.041.9792.761.640.8610.390左心室收缩期横径（mm）40.190.7240.440.681.8910.060A 峰（cm/s）8.600.198.550.201.3040.193E 峰（cm/s）5.710.175.680.151.0180.310心功能指标意义重大9-10。NPPA 基因作为研究疾病遗传易感性的候选基因受到人们的关注，NPPA 基因多态性与急性左心衰患者的易感性显著相关11。本研究 NPPA 基因扩增结果显示，rs5063 位点基因型包括 AA、AG、GG；rs5065 位点基因型包括AA、AG、GG，rs5063、rs5065 均存在多态性。笔者推测 NPPA 基因 rs5063、rs5065 位点的基因多态性可能与 HFpEF 的发生、发展有关。NPPA 基因定位于染色体 1P36，编码心房钠尿肽（atrial natriuretic pep-tide，ANP），而 ANP 作为一种利尿剂控制细胞外液量和电解质的平衡12-13。相关动物学研究显示，通过有效措施下调 ANP 表达水平，有助于改善心功能，发挥防治慢性心力衰竭的作用14。研究发现，ANP 参与调节电解质平衡和血压，其调控基因 NPPA 基因突变可通过引起 ANP 的水平变化，进而激活炎症和心肌纤维化引起心房颤动15。本研究结果显示，死亡组患者 NPPA 基因 rs5063 位点等位基因 A 的分布比例高于存活组患者，等位基因 G 的分布比例低于存活组患者，提示 NPPA 基因 rs5063 位点等位基因A、等位基因 G 可增加患者 5 年全因死亡率。李文安等16通过对急性左心衰患者研究发现，NPPA 基因rs5063、rs5065 位点的基因多态性均为急性左心衰的独立危险因子，与本研究结果存在一定差异。造成组别死亡组存活组字2值P值注：NPPA 为心房利钠肽前体 A表 3两组患者 NPPA 基因多态性比较例（%）n31202AA18（58.06）81（40.10）AG12（38.71）71（35.15）7.8270.020GG1（3.23）50（24.75）等位基因 A48（77.42）233（57.67）等位基因 G14（22.58）171（42.33）8.7550.003rs5063 位点AA13（41.94）90（44.55）AG11（35.48）76（37.62）0.4050.817GG7（22.58）36（17.82）等位基因 A37（59.68）256（63.37）等位基因 G25（40.32）148（36.63）rs5065 位点0.3130.576注：NPPA 为心房利钠肽前体 A图 1NPPA 基因扩增电泳图Mrs5063 rs506532心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期影响因素NYHA 分级COPD心房颤动慢性肾功能不全NT-proBNPrs5063 位点 AA 基因型注：NYHA 为纽约心脏病协会；COPD 为慢性阻塞性肺疾病；NT-proBNP 为氨基末端脑钠肽前体表 45 年全因死亡的 Cox 回归分析茁 值1.5070.6580.3161.0960.1751.020SE0.3650.1980.0940.2910.0510.304Wald 值17.03911.05711.29514.19211.80611.251HR 值4.5121.9321.3722.9931.1922.77295%CI3.5165.7891.8971.9671.2651.4872.4783.6151.0541.3472.1893.511P值0.0040.0010.0010.0010.0010.004注：NT-proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；COPD 为慢性阻塞性肺疾病；NYHA 为纽约心脏病协会图 2各影响因素的排序图NT-proBNP慢性肾功能不全rs5063 基因型COPD 情况NYHA 分级心房颤动024681012平均减少基尼系数NPPA 基因rs5063 位点AAAGGGrs5065 位点AAAGGG注：NPPA 为心房利钠肽前体 A；NT-proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；与 AA 型比较，aP0.05表 5NPPA 基因多态性对 NT-proBNP 水平的影响n9983511038743NT-proBNP（pg/mL）1 826.54402.151 281.44356.87a1 268.42371.80a1 762.54510.531 306.29304.57a1 318.32312.99aF值59.68334.964P值0.0010.001此项差异的原因可能与两项研究的对象不同有关。本研究通过 Cox 回归分析发现 NPPA 基因 rs5063位点 AA 基因型为 HFpEF 患者 5 年全因死亡的独立危险因素，进一步证实了 NPPA 基因 rs5063 位点基因突变可增加 HFpEF 患者 5 年全因死亡发生风险。笔者认为突变型 ANP 较野生型 ANP 具有更强和更持续的利钠、利尿作用，激活炎症和心肌纤维化，从而促进 HFpEF 患者心功能损伤，增加死亡率。研究证实，血清 NT-proBNP 水平变化与 HF-pEF 患者心功能指标存在显著相关性，与 HFpEF 的发生、发展密切相关17。本研究发现，NPPA 基因rs5063 与 rs5065 位点 AG、GG 基因型患者 NT-pro-BNP 水平低于 AA 型患者。NPPA 基因使 ANP 活性增强，导致钠负荷增加、心房扩张或血容量增加，从而引起 BNP 的合成、释放增多，引起 NT-proBNP 水平升高。李文安等16的研究也证实急性左心衰患者NPPA 基因多态性与 NT-proBNP 有较强的关联性。而 NT-proBNP 被证实具有扩血管、利尿、抗心肌纤维化和抑制交感神经的作用，其血清水平越高，慢性心力衰竭患者 5 年全因死亡率越高18-19。据此笔者认为 NPPA 基因 rs5063 与 rs5065 位点基因突变可通过上调血清 NT-proBNP 水平，促进 HFpEF 的疾病进展，增加患者 5 年全因死亡风险。此外，本研究还发现，NYHA 心功能分级、COPD、心房颤动、慢性肾功能不全均为 HFpEF 患者 5 年全因死亡的影响因素，因此对于 NYHA 心功能分级较高及合并 COPD、心房颤动、慢性肾功能不全的 HF-pEF 患者，应加强关注及进行相关治疗，或可降低 5年全因死亡风险。综上所述，NPPA 基因多态性可能通过上调NT-proBNP 水平增加 HFpEF 患者 5 年全因死亡风险，成为 HFpEF 的独立危险因素。但本研究存在样本量较少的不足，研究结果可能存在一定误差，仍需扩大样本量进一步验证。参考文献1马里兰,杨瑛,陈章荣,等.中国西南地区心力衰竭发病情况回顾性研究分析J.中国全科医学,2019,22(14):1678-1683.DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.025.2中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会,中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭专业委员会,中国医师协会心血管外科医师分会结构性心脏病专业委员会,等.房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭：中国专家认识和建议J.中国介入心脏病学杂志,2020,28(12):661-666.DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2020.12.001.3Zhang H,Mo X,Zhou Z,et al.Associations among NPPA gene33心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期（上接第 28 页）(2):240-244.DOI:10.3969/j.issn.1006-6233.2020.02.016.11吴迎,石丽君,伊木清.外源性 H2O2 对小鼠骨骼肌细胞 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