以皮下结节为首发表现的播散性隐球菌感染1例.pdf

病例报告以皮下结节为首发表现的播散性隐球菌感染1例吴晨雨 赵琰(北京大学人民医院皮肤科,北京 1 0 0 0 4 4)【摘要】报道1例系统性红斑狼疮合并干燥综合征患者出现以皮下结节为首发表现播散性隐球菌感染。患者,女,5 0岁,以双下肢皮下结节、头痛为主要症状,血培养、脑脊液培养出新生隐球菌,皮肤活检病理可见大量均一、透亮的小圆形菌体真菌孢子浸润,P A S(+)、六胺银(+)。诊断为播散性隐球菌感染。先后使用两性霉素B、氟康唑、两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶治疗1个月后症状好转。【关键词】新生隐球菌;播散性隐球菌病;皮下结节;免疫抑制【中图分类号】R 5 1 9.4 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 4 2 3-0 3A c a s e o f d i s s e m i n a t e d C r y p t o c o c c u s i n f e c t i o n w i t h s k i n n o d u l e a s t h e f i r s t m a n i f e s t a t i o nWU C h e n y u,Z HAO Y a n(D e p a r t m e n t o f D e r m a t o l o g y,P e o p l es H o s p i t a l o f P e k i n g U n i v e r s i t y,B e i j i n g 1 0 0 0 4 4,C h i n a)【A b s t r a c t】T o r e p o r t a c a s e o f d i s s e m i n a t e d c r y p t o c o c c a l i n f e c t i o n w i t h s k i n n o d u l e s a s t h e f i r s t m a n i f e s t a t i o n i n a p a t i e n t w i t h s y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s c o m b i n e d w i t h S j o g r e n s y n d r o m e.T h e p a t i e n t w a s a 5 0-y e a r-o l d f e m a l e w i t h s u b c u t a n e-o u s n o d u l e s o n b o t h l o w e r e x t r e m i t i e s a n d h e a d a c h e a s t h e p r i m a r y s y m p t o m s.B l o o d a n d c e r e b r o s p i n a l f l u i d c u l t u r e s h o w e d C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s.B i o p s y o f n o d u l a r s h o w e d a l a r g e n u m b e r o f u n i f o r m a n d t r a n s l u c e n t s m a l l r o u n d f u n g a l s p o r e s i n-f i l t r a t e s w i t h P A S a n d h e x o s a m i n e s i l v e r p o s i t i v e.T h e d i a g n o s i s o f d i s s e m i n a t e d c r y p t o c o c c a l i n f e c t i o n w a s c o n f i r m e d.S h e w a s t r e a t e d w i t h a m p h o t e r i c i n B,f l u c o n a z o l e,a m p h o t e r i c i n B l i p o s o m e,a n d f l u c y t o s i n e f o r 1 m o n t h a n d h e r s y m p t o m s i m-p r o v e d.【K e y w o r d s】C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s;d i s s e m i n a t e d c r y p t o c o c c o s i s;s u b c u t a n e o u s n o d u l e;i mm u n o s u p p r e s s i o n.C h i n J M y c o l,2 0 2 3,1 8(5):4 2 3-4 2 5 隐球菌是一种酵母型真菌,目前仅发现新生球菌和格特隐球菌会使人类致病。隐球菌病是由新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌感染,可发生于免疫功能受损或正常的宿主 1,最常见的感染部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。该病起病隐匿,临床表现多样,易导致误诊和漏诊,病死率高。现报道1例系统性红斑狼疮合并干燥综合征患者以皮下结节为首发表现,诊断为播散性隐球菌感染。1 临床资料患者,女,5 0岁。因“皮下结节1个月余,头痛作者简介:吴晨雨,女(汉族),硕士研究生在读,住院医师.E-m a i l:D a i s y u n u 1 6 3.c o m通信作者:赵琰,E-m a i l:1 3 3 1 1 3 7 3 7 8 01 6 3.c o m2 0 d”就诊于我院。患者1个月余前双下肢出现散在皮下结节,伴肿、热、痛,表皮光滑,无脱屑、无破溃。2 0 d前出现持续性头痛,偶尔影响睡眠,伴恶心、纳差。近1 1个月体重降低1 5 k g。患者既往有干燥综合征、系统性红斑狼疮、血小板减少、糖尿病等,间断服用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。邻居养鸽子。体格检查:体温3 6.4,生命体征平稳,精神一般,全身淋巴结无肿大;双下肢散在大小不等的皮下结节,结节表面灰褐色斑,结节最大约3 c m3 c m,质地中等,活动度一般,有触痛,皮温高(见图1)。辅助检查:血常规:单核细胞绝对数:0.7 01 09/L,血小板计数:8 71 09/L;C反应蛋白2 4.3 m g/L。糖化血红蛋白6.5%。粪便涂片可见真菌孢子。脑脊液培养示:新生隐球菌+。外周血隐球324 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 图1 播散性隐球菌患者皮损:患者大腿(A)、小腿(B)散在大小不等的皮下结节,表面灰褐色,无脱屑、破溃F i g.1 P a t i e n t w i t h d i s s e m i n a t e d C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s l e-s i o n s:t h e t h i g h s(A)a n d l e g s(B)o f t h e p a t i e n t w e r e s c a t t e r e d i n s u b c u t a n e o u s n o d u l e s o f d i f f e r e n t s i z e s,w i t h g r a y i s h b r o w n s u r-f a c e,n o d e s q u a m a t i o n a n d u l c e r a t i o n菌 荚 膜 抗 原 滴 度11 2 8 0。脑 脊 液 压 力3 2 0 mmH2O。脑脊液常规及生化:红细胞计数1 8 0 0 0个/L,白细胞4 4 1个/L,总蛋白质0.7 4 g/L,葡萄糖6.3 7 mm o l/L。肺部C T:左肺下叶炎症性病变。皮肤结节活检病理示:真皮深层至皮下脂肪组织中可见肉芽肿性病变,部分组织细胞胞浆、坏死组织中可见透亮、部分有荚膜的球形小体,P A S染色(+)、六胺银染色(+)、抗酸染色(-)(见图2)。诊断 播散性隐球菌感染。治疗 控制血糖、降颅压。抗真菌治疗:予两性霉素B 5 m g 1次/日输液1 d 1 0 m g 1次/日输液2 d 2 0 m g 1次/日输液和氟康唑6 0 0 m g 1次/日输液治疗7 d血肌酐升高,改用氟康唑单药6 0 0 m g 1次/日输液治疗,7 d后患者转氨酶、转肽酶升高,氟康唑逐渐减量后停用。改为氟胞嘧啶从5 0 0 m g 3次/日口服逐渐加量至1 0 0 0 m g 3次/日口服,联合两性霉素B脂质体5 m g 1次/日输液逐渐加量至1 0 m g 1次/日治疗,7 d后胰酶升高,MR I示胰腺显饱满,并信号异常,周围少许索条影,予抑制胰酶分泌及活性治疗,并调整为氟胞嘧啶单药1 0 0 0 m g 3次/日口服治疗1 0 d;在此期间原发病治疗维持醋酸泼尼松2 0 m g 1次/日口服。经上述治疗后,患者头痛好转,皮下结节缩小,脑脊液压力下降,复查血隐球菌荚膜抗原滴度从11 2 8 0降低至13 2 0,脑脊液培养:未见真菌生长,胸部C T提示炎症较前稍减轻,考虑抗真菌治疗有效。患者出院后继续口服氟胞嘧啶1 0 0 0 m g 3次/日,目前仍在随访中。2 讨 论隐球菌属是一类具有多糖荚膜的酵母型真菌,在已鉴定的7 0种隐球菌中,新生隐球菌和格特隐球菌为 主 要 致 病 菌,易 通 过 鸽 子 等 鸟 类 粪 便 传播2。全球每年约有1 0 0万人感染隐球菌,并且造成约6 3万人死亡3。新生隐球菌全球普遍存在,引起的感染更为普遍,主要感染免疫功能低下的宿主,常导致脑膜炎,而格特隐球菌多见于热带和亚热带地区,常感染免疫功能正常的宿主,主要导致肺部感染4-5。隐球菌引起的脑膜炎和肺炎是隐球菌感染最常见的表现6-7。皮肤隐球菌病可分为原发性(通过创伤直接接种隐球菌)或继发性(血源性传播)。皮肤表现包括斑块、溃疡、蜂窝织炎、脓肿、脓疱、脐状丘疹、水疱和结节8-9。S u n等 1 0的研究中7 0%的播散性隐球菌感染出现皮肤表现。其他还有眼部隐球菌感染、前列腺隐球菌感染、骨髓炎、腹膜炎、胃肠道隐球菌感染等1 1-1 4。图2 播散性隐球菌患者皮损HE染色及特殊染色:A.皮损内可见均一、透亮的小圆形菌体(HE染色4 0 0);B.视野下可见均一的胞壁深紫色、胞质紫红色的小圆形菌体(P A S染色4 0 0);C.视野下可见均一的胞壁深蓝色、胞质蓝灰色透亮的小圆形菌体(六胺银染色4 0 0);D.抗酸染色阴性(抗酸染色4 0 0)F i g.2 HE s t a i n i n g a n d s p e c i a l s t a i n i n g o f s k i n l e s i o n s o f p a t i e n t s w i t h d i s s e m i n a t e d C r y p t o c o c c u s:A.U n i f o r m a n d t r a n s l u c e n t s m a l l r o u n d f u n g a l s p o r e s(HE s t a i n i n g 4 0 0);B.H o m o g e n e o u s s m a l l r o u n d f u n g a l s p o r e s w i t h d a r k p u r p l e c e l l w a l l a n d p u r p l i s h r e d c y t o p l a s m(P A S s t a i n i n g 4 0 0);C.H o m o g e n e o u s s m a l l r o u n d f u n g a l s p o r e s w i t h d a r k b l u e c e l l w a l l a n d b l u e g r a y c y t o p l a s m(h e x a m i n e s i l v e r s t a i n i n g 4 0 0);D.N e g a t i v e a c i d-f a s t s t a i n i n g(a c i d-f a s t s t a i n i n g 4 0 0)424 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 目前隐球菌感染的抗真菌治疗可分为3个阶段:诱导、巩固和维持治疗1 5。一线诱导治疗包括两性霉素B联合氟胞嘧啶2周1 6。在肾功能不全的患者中,应调整氟胞嘧啶剂量,并考虑进行治疗药物监测。当氟胞嘧啶不可用时,两性霉素B通常与高剂量氟康唑联合使用1 7。氟康唑单一疗法治疗通常对隐球菌清除较慢、复发率较高、死亡率较高1 8。在氟康唑单一疗法不可避免的情况下,建议使用高剂量(1 2 0 0 m g/d)1 5。一旦诱导治疗取得了良好的疗效,将进入巩固期,口服氟康唑4 0 08 0 0 m g/d,持续8周1 5。8周后开始维持治疗,口服氟康唑2 0 0 m g/d,至少治疗1 2个月1 5。本例患者长期处于免疫抑制状态,是感染新生隐球菌的高危人群。且患有糖尿病,3个月来血糖控制不佳,并发各种感染的风险增加。并且环境中接触鸽粪可能性较大。根据患者病史、临床表现、辅助检查考虑存在中枢系统和皮肤隐球菌感染,可能存在肺部、消化道隐球菌感染。该病例提示当患者皮损表现为皮下结节,不同于常见的皮肤感染,应尽早进行组织病理学检查。因抗真菌药物不良反应较多,建议用药期间密切监测肝肾功能及胰腺情况,根据变化及时调整抗真菌药物治疗。参 考 文 献1 李帆,刘贤贤,丁国锋.皮肤隐球菌病继发血流感染1例J.中国感染与化疗杂志,2 0 2 1,2 1(2):2 1 8-2 1 9.2 MAY R C,S T ON E N R,W I E S N E R D L,e t a 1.C r y p t o c o c-c u s:f r o m e n v i r o n m e n t a l s a p r o p h y t e t o g l o b a l p a t h o g e nJ.N a t R e v M i c r o b i o l,2 0 1 6,1 4(2):1 0 6-l 1 7.3 P A R K B J,WANN EMU EHL E R K A,MA R S T ON B J,e t a l.E s t i m a t i o n o f t h e c u r r e n t g l o b a l b u r d e n o f c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s a m o n g p e r s o n s l i v i n g w i t h H I V/A I D SJ.A I D S,2 0 0 9,2 3(4):2 5-3 0.4 R A J A S I N GHAM R,S M I TH R M,P A R K B J,e t a l.G l o b a l b u r d e n o f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p d a t e d a n a l y s i sJ.L a n c e t I n f e c t D i s,2 0 1 7,1 7(8):8 7 3-8 8 1.5 杨晨,沈定霞.新型隐球菌与格特隐球菌致病性及临床表现的比较综述J.解放军医学院学报,2 0 1 9,4 0(1):9 8-1 0 1.6 J A R V I S J N,HA R R I S ON T S.H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c-c a l m e n i n g i t i sJ.A I D S,2 0 0 7,2 1(1 6):1 9-2 9.7 MAN D E L L G L,B E NN E T T J E,D O L I N R.M a n d e l l,D o u g l a s,a n d B e n n e t ts p r i n c i p l e s a n d p r a c t i c e o f i n f e c t i o u s d i s e a s e sM.9 t h e d i t i o n.P h i l a d e l p h i a:E l s e v i e r I n c,2 0 2 0:3 1 5 4-3 1 6 1.8 NOGU C H I H,MAY S UMO T O T,K I MUR A U,e t a l.C u-t a n e o u s c r y p t o c o c c o s i sJ.M e d M y c o l J,2 0 1 9,6 0(4):1 0 1-1 0 7.9 D U L,YAN G Y,GU J,e t a l.S y s t e m i c r e v i e w o f p u b l i s h e d r e p o r t s o n p r i m a r y c u t a n e o u s c r y p t o c o c c o s i s i n i mm u n o c o m-p e t e n t p a t i e n t sJ.M y c o p a t h o l o g i a,2 0 1 5,1 8 0(1-2):1 9-2 5.1 0 S UNU H Y,A L E X AN D E R B D,L O R THO L A R Y O,e t a l.C u t a n e o u s c r y p t o c o c c o s i s i n s o l i d o r g a n t r a n s p l a n t r e c i p i-e n t sJ.M e d M y c o l,2 0 1 0,4 8(6):7 8 5-7 9 1.1 1 WA D A R,NAKANO N,YA J I MA N,e t a l.G r a n u l o m a-t o u s p r o s t a t i t i s d u e t o C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s:d i a g n o s t i c u s e f u l n e s s o f s p e c i a l s t a i n s a n d m o l e c u l a r a n a l y s i s o f 1 8 S r D-NAJ.P r o s t a t e C a n c e r P r o s t a t i c D i s,2 0 0 8,1 1(2):2 0 3,2 0 6.1 2 Z HOUN H X,L U L,C HU T,e t a l.S k e l e t a l c r y p t o c o c c o-s i s f r o m 1 9 7 7 t o 2 0 1 3J.F r o n t M i c r o b i o l,2 0 1 4,5:7 4 0.D O I:1 0.3 3 8 9/f m i c b.2 0 1 4.0 0 7 4 0.1 3 ME D A R I S L A,P ON C E B,HY D E Z,e t a l.C r y p t o c o c c a l o s t e o m y e l i t i s:a r e p o r t o f 5 c a s e s a n d a r e v i e w o f t h e r e c e n t l i t e r a t u r eJ.M y c o s e s,2 0 1 6,5 9(6):3 3 4-3 4 2.1 4 MP O Z A E,MUKA R EME R A L,KUN D UR A D A,e t a l.E v a l u a t i o n o f a p o i n t-o f-c a r e i mm u n o a s s a y t e s t k i t“S t r o n g-S t e p”f o r c r y p t o c o c c a l a n t i g e n d e t e c t i o nJ.P L o S O n e,2 0 1 8,1 3(1):e 0 1 9 0 6 5 2.1 5 P E R F E C T J R,D I S MUK E S W E,D R OME R F,e t a l.C l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e s f o r t h e m a n a g e m e n t o f c r y p t o c o c-c a l d i s e a s e:2 0 1 0 u p d a t e b y t h e I n f e c t i o u s D i s e a s e s S o c i e t y o f Am e r i c aJ.C l i n I n f e c t D i s,2 0 1 0,5 0(3):2 9 1-3 2 2.1 6 D AY J N,CHAU T T H,WO L B E R S M,e t a l.C o m b i n a-t i o n a n t i f u n g a l t h e r a p y f o r c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i sJ.N E n g l J M e d,2 0 1 3,3 6 8(1 4):1 2 9 1-3 0 2.1 7 C ONNO R L,L I V E RMO R E J,S HA R P A D,e t a l.P h a r-m a c o d y n a m i c s o f l i p o s o m a l a m p h o t e r i c i n B a n d f l u c y t o s i n e f o r c r y p t o c o c c a l m e n i n g o e n c e p h a l i t i s:s a f e a n d e f f e c t i v e r e g i-m e n s f o r i mm u n o c o m p r o m i s e d p a t i e n t sJ.J I n f e c t D i s,2 0 1 3,2 0 8(2):3 5 1-3 6 1.1 8 J A R V I S J N,B I C AN I C T,L OY S E A,e t a l.D e t e r m i n a n t s o f m o r t a l i t y i n a c o m b i n e d c o h o r t o f 5 0 1 p a t i e n t s w i t h H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:i m p l i c a t i o n s f o r i m p r o-v i n g o u t c o m e sJ.C l i n I n f e c t D i s,2 0 1 4,5 8(5):3 6-4 5.收稿日期 2 0 2 2-0 7-2 6 本文编辑 卫凤莲524 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5