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113第 21 卷2024 年第 2 期经 方 和 经 验 方 用 药基于网络药理学探讨甘草泻心汤治疗白塞病的作用机制Exploration on Mechanisms of Gancao Xiexin Decoction in the Treatment of Behcets Disease Based on Network Pharmacology宋书珍1，王旭光2，宋世娜1，孙万晶1，胡国冰1*基金项目山 东 省 中 医 药 科 技 项 目（2021Q014）作者简介宋书珍，女，副主任药师，专业方向：药理学与医院药学。E-mail：。通讯作者胡国冰，男，副主任药师，专 业 方 向：中 药 药 剂 学 与 医 院 药 学。E-mail：。德州市人民医院，1 药剂科，2 中医科，德州 253000SONG Shu-zhen1,WANG Xu-guang2,SONG Shi-na1,SUN Wan-jing1,HU Guo-bing1*1 Department of Pharmacy,2 Department of Traditional Chinese Medicine,Dezhou Peoples Hospital，Dezhou 253000，China摘要目的：基于网络药理学方法分析甘草泻心汤治疗白塞病（BD）的潜在活性成分及其可能作用靶点和分子机制。方法：根据甘草泻心汤的药味组成，在中药系统药理学数据库，与分析平台（TCMSP）筛选各药材的有效活性成分及各成分相应的作用靶点；利用 GeneCard、OMIM、PharmGkb 及DrugBank 数据库，以“Behcets disease”为检索词收集 BD 相关靶点，同时将药物靶点及疾病靶点数据进行比对获得交集靶点，通过 Cytoscape 3.8.2 软件对药物-疾病靶点进行可视化网络分析；将药物-疾病靶点结果进行基因本体论（GO）、京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果：TCSMP 数据库共检索到甘草泻心汤主要活性成分 174 个，包括槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素、-胡萝卜素、刺槐素；甘草泻心汤潜在作用靶点 247 个，BD 相关靶点1006个，甘草泻心汤有效成分靶点与BD相关靶点的交集靶点共60个。核 心 靶 点 为 HMOX1、IFNG、CAT、EGF、VEGFA、PTGS2、CXCL8、TP53、IL1B、STAT3、SERPINE1、MPO、CCL2、SELE、ICAM1、VCAM1、MMP9、CASP3、NFKBIA、IL1A。GO 富集分析共得到 1697 条条目，主要涉及对脂多糖的反应、对细菌来源的分子反应、外源性凋亡信号通路等生物过程。KEGG 富集分析得到 114 个信号通路，主要包括糖尿病并发症 AGE-RAGE 信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、肿瘤坏死因子信号通路等。结论：甘草泻心汤可通过多靶点、多通路治疗 BD，本研究为深入揭示其作用机制提供了生物信息学基础。关键词甘草泻心汤；白塞病；网络药理学；活性成分；作用靶点中图分类号 R597.9 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-113-09DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.019Abstract Objective:To analyze the potential active ingredients,possible targets and molecular mechanisms of Gancao xiexin decoction in the treatment of Behcets disease(BD)based on network pharmacology.Methods:According to the composition of Gancao xiexin decoction,the active ingredients and their targets were screened on the database and analysis platform of traditional Chinese medicine systematic pharmacology(TCMSP).The database of GeneCard,OMIM,PharmGkb and DrugBank were used to collect BD-related targets with Behcets disease as the search term.Meanwhile,the data of drug targets and disease targets were compared to obtain intersection targets.Cytoscape 3.8.2 software was used to perform visual network analysis of drug-disease targets.Drug-disease target results were subjected to enrichment analysis of Gene Ontology(GO),whole-genome and metabolic pathway analysis of Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG).Results:There were 174 active ingredients in TCSMP database,including quercetin,kaempferol,wogonin,baicalein,-carotene and acacetin.There were 247 Gancao xiexin decoction potential targets,1006 BD-related targets,and 60 intersection targets of active ingredients of Gancao xiexin decoction and BD-related target genes.The core targets were HMOX1,IFNG,CAT,EGF,VEGFA,PTGS2,CXCL8,TP53,IL1B,STAT3,SERPINE1,MPO,CCL2,SELE,ICAM1,VCAM1,MMP9,CASP3,NFKBIA,IL1A.A total of 1697 items were obtained by GO enrichment analysis,which mainly involved the response to lipopolysaccharide,molecular response to the bacterial origin and exogenous apoptotic signaling pathway and other biological processes.KEGG enrichment analysis revealed 114 signaling pathways,including AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications,fluid shear stress and atherosclerosis and tumor necrosis factor signaling pathway.Conclusion:Gancao xiexin decoction can treat BD through multi-target and multi-pathway,which provides bioinformatics basis for further revealing its mechanism.Key words Gancao xiexin gecoction;Behcets disease;network pharmacology;active ingredient;target of action114中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经方和 经验方用药白塞病（Behcets disease，BD）是一种系统性炎症疾病，以非特异性血管炎为主要病理损害1。临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害及眼部虹膜炎为主要特征，也可累及血管、神经、心、肺、肾等全身多个组织/器官2。由于 BD 临床表现多样，极易造成漏诊和误诊。当 BD 累及血管、神经、眼部等时，不仅诊断和治疗的难度较大，其致残率和致死率也较高。然而，目前临床尚无有效的治疗方法。西医多依赖于生物制剂、免疫抑制剂和激素等控制患者的病情，但不良反应较大，且停药后患者易复发3。近年来，中医药在治疗 BD 方面发挥了较好的优势。研究表明4，中药或中西医结合治疗BD 可提高治疗总有效率、降低复发率。甘草泻心汤源于伤寒论，由炙甘草四两、黄芩三两、干姜三两、半夏（洗）半升、大枣（擘）十二枚和黄连一两组成5。中医学认为，BD 属于“狐惑病”范畴。“狐惑”作为中医病名，首见于金匮要略百合狐惑阴阳毒病脉证治第三：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面乍赤、乍黑、乍白，蚀于上部则声喝，甘草泻心汤主之”6。金匮要略中甘草采用生甘草，其清热解毒力盛7。湿热毒瘀互结为 BD 发病的病理基础，并贯穿该病始终8。因此，本研究中甘草采用生甘草。研究证实甘草泻心汤治疗 BD疗效确切9-10。然而，甘草泻心汤的活性成分复杂。因此，甘草泻心汤的作用机制研究具有较大的难度，且目前尚无甘草泻心汤治疗 BD 的机制研究。网络药理学是一门新兴学科，通过系统药理学、分子生物学和计算机网络等方式从系统层次和生物网络的整体角度出发，解析药物与疾病之间的分子关联规律，为中药复杂体系研究提供了新思路，为临床合理用药、新药研发等提供了新的科技支撑11。本研究通过网络药理学探索甘草泻心汤的有效活性成分和 BD 的潜在治疗靶点，以期为甘草泻心汤治疗 BD 的后续深入研究提供理论依据。现报道如下。1 材料与方法1.1 甘草泻心汤活性成分及对应靶点筛选 通 过 中 药 系 统 药 理 学 数 据 库 与 分 析 平 台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http：/ bioavailability，OB）30%、药物相似度（drug-likeness，DL）0.18，筛选并获取每味中药的活性成分及对应靶点。1.2 BD 相关靶点获取以“Behcets disease”为 检 索 词，通 过 人类基因综合分析数据库（GeneCards，http：/www.genecards.org）、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM，https：/omim.org）、遗传药理学和药物基因组学数据库（PharmGKB，https：/www.pharmgkb.org）、生物信息学和化学信息学数据库（DrugBank，https：/ 集BD 相关靶点。运用 R 4.1.0 软件提取 GeneCard、OMIM、PharmGkb 及 DrugBank 数据库中的所有靶点，所得并集即为 BD 相关靶点。1.3 甘草泻心汤治疗 BD 的网络可视化分析将筛选的甘草泻心汤活性成分靶点与 BD 相关靶点取交集，分别导入 Cytoscape 3.8.2 软件中，构建药物-疾病靶点相互作用网络。通过基因/蛋白质相互作用检索工具（STRING 11.5，https：/string-db.org）数据库（最低要求交互得分 0.40，并隐藏网络中断开连接的节点），构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络，并导入 Cytoscape 3.8.2 软件中，运用 CytoNCA 插件，以度中心性（degree centrality，DC）、介数中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）、特征向量中心115第 21 卷2024 年第 2 期经 方 和 经 验 方 用 药性（eigenvector centrality，EC）、网 络 中 心 性（network centrality，NC）和局部边连通性（local average connectivity-based method，LAC）为筛选条件，选择大于中位值的数据，经 2 次筛选后得到甘草泻心汤治疗 BD 的核心靶点。1.4基因本体论（gene ontology，GO）及京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）分析分 别 通 过 R 4.1.0 软 件 和 OmicShare 平 台（https：/ 进行 GO 和 KEGG 富集分析，并将结果进行可视化处理。2 结果2.1 甘草泻心汤中活性成分和对应靶点筛选截至 2021 年 11 月，在 TCMSP 数据库中筛选出甘草活性成分 92 个，半夏活性成分 13 个，干姜活性成分 5 个，黄芩活性成分 36 个，大枣活性成分 29 个，黄连活性成分 14 个，共 189 个活性成分，去掉重复活性成分后共 174 个。此外，174 个活性成分对应靶点共 3225 个，去掉重复靶点，得到甘草泻心汤靶点共 247 个。2.2 甘草泻心汤活性成分靶点与 BD 相关靶点交集应用Genecard、OMIM、PharmGkb、DrugBank 4 个数据库检索并取交集，共得到 1006 个 BD 相关靶点（图 1）。对药物有效成分靶点与 BD 相关靶点取交集，共得到 60 个交集靶点（图 2）。2.3 甘草泻心汤活性成分-BD 靶点网络构建将所得的甘草泻心汤活性成分靶点及交集靶点导入 Cytoscape 3.8.2 软件中，构建甘草泻心汤活性成分-BD 靶点相互作用网络（图 3）。通过 CytoNCA 插件分析网络关系中 DC10 的活性成分，发现甘草泻心汤中与 BD 关系最为密切的活性成分为槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素、-胡萝卜素、刺槐素（表 1）。图 1BD 靶点整合图 2甘草泻心汤活性成分与 BD 交集靶点韦恩图BD甘草泻心汤活性成分18794660GeneCardDrugBankOMIMPharmGkb16461919288942BD：白塞病116中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经方和 经验方用药长方形：作用靶基因；圆形：甘草泻心汤的活性成分；红色：半夏活性成分；粉红色：干姜活性成分；浅绿色：黄芩活性成分；绿色：甘草活性成分；深蓝色：大枣活性成分；浅蓝色：黄连活性成分图 3甘草泻心汤活性成分-BD 靶点相互作用网络表 1甘草泻心汤的主要活性成分化合物名称度中心性来源槲皮素50大枣、甘草、黄连山柰酚19甘草汉黄芩素12黄芩黄芩素11黄芩、半夏-胡萝卜素10大枣刺槐素10黄芩2.4 PPI 网络构建设置交互得分0.40，得到 PPI 网络（图 4）。包含 57 个节点，726 条边，平均 DC 为 25.5。将互作网络关系导入 Cytoscape 3.8.2 软件中，筛选得到甘草泻心汤治疗 BD 核心靶点 20 个，包括 HMOX1、IFNG、CAT、EGF、VEGFA、PTGS2、CXCL8、TP53、IL1B、STAT3、SERPINE1、MPO、CCL2、SELE、ICAM1、VCAM1、MMP9、CASP3、NFKBIA、IL1A（图5 和表 2）。提示这些蛋白可能是甘草泻心汤治疗BD 的关键靶点。半夏 干姜 黄芩 甘草 大枣 黄连OLR1ODC1CLDN4APOBIFNGCYP3A4TP53STAT1SERPINE1NOS2SELEPON1SPP1PTGS1RELAVEGFAMMP2GSTM1STAT3HSPB1CASP8CASP3EGFCYP1A2CYP2B6HMOX1SOD1PYGMICAM1IL1ACOL3A1CXCL8GSTP1PTGS2CYP2C9MPOFASLGCCL2SCN5ABAXMMP3MMP1BCL2L1CHRM3IRF1MMP9CXCL10NOS3CD40LGBCL2VCAM1PLATCYP1A1IL1BIL2CXCL11CATTHBDAHRNFKBIA117第 21 卷2024 年第 2 期经 方 和 经 验 方 用 药图 4甘草泻心汤治疗 BD 靶点 PPI 网络图 5甘草泻心汤治疗 BD 的核心靶点 PPI 网络NFKBIACASP3MMP2THBDBCL2SOD1IRF1EGFBAXCOL3A1HSPB1FASLGOLR1MMP1CXCL10NOS2HMOX1MPOCXCL8VCAM1STAT3RELASELECASP8NOS3ICAM1NFKBIAIL1AVEGFACD40LGMMP9BCL2L1IL1BSERPINE1IL2PON1PTGS1PTGS2CYP2B6AHRAPOBCATPLATODC1TP53CCL2IFNGMMP3GSTP1CYP1A2CYP2C9CXCL11SPP1STAT1CYP1A1PYGMGSTM1CYP3A4SERPINE1PTGS2IL1AMPOIL1BSTAT3VEGFASELECCL2MMP9TP53EGFHMOX1IFNGICAM1VCAM1CXCL8CATCASP3SERPINE1VCAM1SELEOLR1PLATCXCL11THBDMMP3MMP1CD40LGMMP2IL2MMP9CCL2COL3A1CXCL10FASLGIFNGCXCL8STAT1IL1AVEGFAEGFCASP8IRF1APOBMPONOS3NFKBIAPTGS2HMOX1PON1NOS2PTGS1IL1BRELASTAT3PYGMTP53BCL2CATBAXAHRODC1CASP3HSPB1CYP3A4CYP1A1GSTM1GSTP1CYP2C9CYP1A2CYP2B6SOD1SPP1118中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经方和 经验方用药表 2甘草泻心汤治疗 BD 的核心靶点序号靶点度中心性接近中心性介数中心性特征向量中心性局部边连通性网络中心性1HMOX1380.7560.880.1724.4231.962IFNG360.7418.770.1827.5632.953CAT390.76148.860.1621.1831.564EGF370.7546.600.1825.9532.635VEGFA430.8191.300.1926.2339.296PTGS2430.81165.600.1925.1238.047CXCL8430.8175.360.1926.5639.768TP53430.81139.450.1924.5638.109IL1B460.85113.000.2026.1743.4910STAT3400.7863.870.1926.6536.2911SERPINE1300.6725.340.1522.2025.8212MPO340.7166.500.1622.2927.3013CCL2430.8186.800.1926.2339.9114SELE330.7124.340.1624.2428.9415ICAM1390.7738.920.1927.1336.1316VCAM1390.7759.620.1825.5935.0417MMP9390.7746.130.1826.7235.9018CASP3370.7539.060.1826.7033.7819NFKBIA340.7221.140.1726.0630.0120IL1A340.7220.470.1726.2430.332.5 GO 富集分析及 KEGG 通路分析应用 R 4.1.0 软件进行 GO 富集分析，得到条目共 1697 个，其中生物过程（biological process，BP）1561 个，细 胞 组 分（cellular component，CC）26 个，分子功能（molecular function，MF）110 个，并对 Q值排序后前 10 名进行分析（图 6）。甘草泻心汤活性成分治疗 BD 的相关靶点主要涉及对脂多糖的反应、对细菌来源的分子反应、外源性凋亡信号通路、负向调节凋亡信号通路、负向调节外源性凋亡信号通路、活性氧的代谢过程、对药物的反应、细胞对生物刺激的反应等生物过程；细胞组分分析表明，靶点主要与膜筏、膜微域、陷窝、囊腔、细胞质膜筏、细胞质囊腔、分泌颗粒内腔、细胞器外膜等组分有关；分子功能分析表明，靶点主要涉及血红素结合、细胞因子受体结合、细胞因子活性、氧化还原酶活性、受体配体活性、信号受体激活因子活性、单加氧酶活性等，提示甘草泻心汤可通过参与这些过程来发挥治疗作用。119第 21 卷2024 年第 2 期经 方 和 经 验 方 用 药图 6GO 富集分析柱状图（排名前 10 位）2.6 KEGG 信号通路富集分析结果应用 OmicShare 平台对共同靶点进行 KEGG信号通路富集，Q值0.05 的富集结果共 114 个，主要涉及血液流变学、病毒感染、炎症因子、免疫调节等。对 Q 值排序后前 20 名进行分析（图 7）。KEGG 富集最显著的 10 条通路分别为糖尿病并发症 AGE-RAG 信号通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、流 体 剪 切应力与动脉粥样硬化通路（fluid shear stress and atherosclerosis）、肿瘤坏死因子信号通路（TNF signaling pathway）、肿 瘤 通 路（pathways in cancer）、白介素-17 信号通路（IL-17 signaling pathway）、麻 疹 通 路（measles）、甲 型 流 感 通路（influenza A）、丙 肝 通 路（hepatitis C）、恰加 斯 病 通 路（chagas disease）、弓 形 体 病 通 路（toxoplasmosis）。这些结果提示甘草泻心汤可能通过抑制炎性反应、调节内分泌水平、抗病毒及调控恶性肿瘤中蛋白多糖信号通路等方面发挥治疗作用。图 7KEGG 信号通路富集结果（排名前 20 位）heme binding tetrapyrrole binding cytokine receptor binding cytokine activity oxidoreductase activity,acting on paired donors,with incorporation or reduction of molecular oxygen receptor ligand activity signaling receptor activator activity oxidoreductase activity,acting on paired donors,with incorporation or reduction of molecular oxygen,NAD(P)H as one donor,and incorporation of one atom of oxygen monooxygenase activity oxidoreductase activity,acting on paired donors,with incorporation or reduction of molecular oxygen,reduced flavin or flavoprotein as one donor,and incorporation of one atom of oxygenresponse to lipopolysaccharide response to molecule of bacterial origin extrinsic apoptotic signaling pathway negative regulation of apoptotic signaling pathway negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway regulation of apoptotic signaling pathway reactive oxygen species metabolic process regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway response to drug cellular response to biotic stimulusmembrane raft membrane microdomain caveola vesicle lumen plasma membrane raft cytoplasmic vesicle lumen secretory granule lumen organelle outer membrane outer membrane platelet alpha granule lumenAGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications fluid shear stress and atherosclerosis TNF signaling pathway pathways in cancer IL-17 signaling pathway measles influenza A hepatitis C chagas disease(American trypanosomiasis)0.000.050.100.150.20富集因子10基因数量Q值1520510-705101520Q值BPCCMF0.0050.010toxoplasmosis hepatitis B platinum drug resistancehuman cytomegalovirus infection Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infectionmalariaHIF-1 signaling pathway bladder cancer small cell lung cancer prostate cancer Toll-like receptor signaling pathwayBP：生物过程；CC：细胞组分；MF：分子功能410-7310-7210-7110-7120中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经方和 经验方用药3 讨论甘草泻心汤具有益气和胃、消痞止痢、调和寒热的功效，对治疗 BD 具有较好的临床疗效。国明俊等12运用甘草泻心汤治疗 27 名 BD 患者，3 个疗程后共治愈 26 例，治愈率达 96.3%。此外，未治愈 1 例，经中西医结合治疗后痊愈。半年内未复发，半年后复发 5 例，且经治疗后痊愈。本研究通过数据库共检索到甘草泻心汤中主要活性成分 174 个，其中槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素、-胡萝卜素、刺槐素可能是治疗 BD 的主要活性成分。药理研究发现13-15，槲皮素属于黄酮类化合物，大量存在于蔬菜、水果以及中草药中，具有抗炎、抗氧化等作用，可有效减轻葡萄膜炎16。此外，山柰酚17、汉黄芩素18、黄芩素19、-胡萝卜素20、刺槐素21也具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等药理活性，对于 BD 所致的器官损害具有治疗潜力。本研究中，甘草泻心汤治疗 BD 的 PPI 网络分析 得 到 HMOX1、IFNG、CAT、EGF、VEGFA、PTGS2、CXCL8、TP53、IL1B、STAT3、SERPINE1、MPO、CCL2、SELE、ICAM1、VCAM1、MMP9、CASP3、NFKBIA、IL1A 等核心靶点，蛋白类型涉及趋化因子、血管生成因子、过氧化氢酶等。IFNG基因编码一种可溶性细胞因子，为 型干扰素类的成员，其突变与病毒、细菌和寄生虫感染以及几种自身免疫性疾病的易感性增加有关22-23。STAT3基因可在调节宿主对病毒和细菌感染的反应中发挥作用，该基因的突变与多系统自身免疫疾病有关24。研究表明25，CAT基因可在体内发挥抗氧化作用，对维持氧化-抗氧化平衡至关重要。VEGFA 是一种具有促进血管内皮细胞增殖作用的细胞因子，其可激活胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路，促进血管细胞的生长、增殖26。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）具有促进表皮生长、增加细胞再生能力的作用27。刘洋等28通过建立大鼠胃溃疡模型，发现甘草泻心汤可减轻乙酸型胃溃疡大鼠的胃黏膜损伤，这可能是通过升高 EGF 和前列腺素 E2，降低胃蛋白酶活性、抑制胃泌素分泌而发挥作用。以上结果在一定程度上证实了 PPI 网络分析核心靶点的可靠性，提示其可为进一步研究甘草泻心汤治疗 BD 的机制研究提供思路。GO 富集分析结果表明甘草泻心汤主要通过活性氧代谢、药物代谢、细胞对生物刺激的反应、免疫炎症反应等生物过程影响疾病病理过程。KEGG信号通路富集分析结果显示，甘草泻心汤治疗 BD可能通过参与糖尿病并发症 AGE-RAGE 信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化信号通路、IL-17 信号通路、丙肝病毒信号通路以及 TNF 信号通路等。王国庆等29研究发现甘草泻心汤可使溃疡性结肠炎患者的 IL-17、IL-23 表达水平下调。陈浩等30研究发现在溃疡性结肠炎患者中，与单纯美沙拉嗪治疗相比，美沙拉嗪联合甘草泻心汤进一步降低了患者 TNF-、IL-8、IL-17、IL-23 的表达水平。这些研究结果在一定程度上与本研究结果相一致。综上所述，本研究从网络药理学角度系统分析了甘草泻心汤治疗 BD 的分子机制，共获得 174 个活性成分，60 个靶点，表明甘草泻心汤可通过多靶点、多通路治疗 BD，为深入揭示其作用机制提供了生物信息学基础。参 考 文 献1 刘盛秀.白塞病发病机制研究进展J.皮肤性病诊疗学杂志，2018，25（5）：310-313.2 王梦迪，周静威，孙卫卫，等.白塞病的临床研究进展J.风湿病与关节炎，2017，6（4）：70-74.3 秦蕾，王慧杰，夏光涛.白塞病的临床诊治进展J.世界临床药物，2020，41（10）：822-827.4 宋同贺，鲁盈.白塞病中医临床研究进展J.新中医，2018，121第 21 卷2024 年第 2 期经 方 和 经 验 方 用 药50（12）：42-45.5 杨文博，宋凤丽，李仝.李仝教授运用甘草泻心汤治疗卡培他滨所致腹泻的临床经验J.世界中西医结合杂志，2017，12（2）：180-183.6 南京中医学院（南京中医药大学）.金匮要略 中医教学经典备课笔记 M.1 版.上海：上海科学技术出版社，2017.7 刘凯琳.甘草泻心汤联合沙利度胺对白塞病的疗效评价及IL-17/IL-23 影响的研究D.上海：上海中医药大学，2020.8 刘维，陈腾.白塞病中医证型与用药规律文献分析J.中国中医药信息杂志，2015，22（1）：40-42.9 毛宇湘.路志正教授治疗白塞病临床经验管窥J.世界中西医结合杂志，2012，7（4）：285-286.10 曹灵勇，国旗，王新昌.甘草泻心汤善治白塞氏病J.浙江中医杂志，2009，44（8）：588.11 白景瑄，胡晓娟，许家佗.基于复杂网络技术的中医诊疗规律研究进展J.时珍国医国药，2020，31（9）：2207-2209.12 国明俊，盛玉和，刘金娥.从泻心火论治白塞氏综合征 27 例J.江苏中医药，2009，41（12）：40.13 VEITH C，DRENT M，BAST A，et al.The disturbed redox-balance in pulmonary fibrosis is modulated by the plant flavonoid quercetinJ.Toxicol Appl Pharmacol，2017，336：40-48.14 王中旺，许梦川，杨雯茜，等.槲皮素对 2 型糖尿病患者机体铁代谢的影响J.河北师范大学学报（自然科学版），2017，41（3）：272-276.15 BAO DK，WANG JK，PANG XB，et al.Protective effect of quercetin against oxidative stress-induced cytotoxicity in rat pheochromocytoma（PC-12）cellsJ.Molecules，2017，22（7）：1122.16 罗孟雄，毕亦飞，王象鹏.基于 Wnt/-catenin 信号通路探讨槲皮素对自身免疫性葡萄膜炎大鼠的影响机制J.中国实验方剂学杂志，2022，28（16）：204-212.17 张雅雯，邵东燕，师俊玲，等.山奈酚生物功能研究进展J.生命科学，2017，29（4）：400-405.18 沈晓庆，王晶，李婷君.汉黄芩素对胶原诱导性关节炎大鼠的治疗作用及对 NLRP3 炎症小体的影响J.中医药导报，2021，27（8）：26-30.19 田硕，洪涛，张多，等.黄芩素的药理作用及分子机制的最新研究进展J.黑龙江医药，2015，28（6）：1195-1199.20 李超，贾炳玉，高民，等.-胡萝卜素的生物学作用及其机理J.动物营养学报，2018，30（8）：2931-2937.21 周媛媛，仲伯华，史卫国.刺槐素的生物活性研究进展J.中国新药杂志，2014，23（9）：1053-1056，1080.22 LENG RX，PAN HF，LIU J，et al.Evidence for genetic association of TBX21 and IFNG with systemic lupus erythematosus in a Chinese Han populationJ.Sci Rep，2016，6：22081.23 易如海，苏跃青，曾赛凡，等.长链非编码 RNA IFNG-AS1 SNP 与桥本甲状腺炎的易感性关联分析J.中华内分泌代谢杂志，2019，35（2）：105-110.24 丁媛，张宇，王艳平，等.STAT3 基因功能获得性突变致免疫失调性疾病临床及免疫学特征研究J.中华儿科杂志，2017，55（1）：30-36.25 李康，李启杰，付祥胜，等.CAT 基因表达变化与高原红细胞增多症胃粘膜病变的相关性研究J.西藏医药，2020，41（5）：25-27.26 王瑞青，郑彩虹，朱巍，等.血小板微粒介导 miR-4306 调控糖尿病大鼠主动脉血管内皮细胞损伤的作用及机制研究J.中国比较医学杂志，2021，31（9）：105-112.27 周莲，符明昌，郑志昂.血清 VEGF、TFF1、PG、EGF 变化及其与胃溃疡病理过程的关系J.基因组学与应用生物学，2017，36（8）：3278-3284.28 刘洋.甘草泻心汤对胃溃疡模型大鼠 EGF、PGE2的影响D.延吉：延边大学，2016.29 王国庆，魏文红，杨杰.甘草泻心汤对溃疡性结肠炎患者血浆IL-17、IL-23 水平的影响J.南京中医药大学学报，2016，32（1）：25-28.30 陈浩，