基于“因毒为能”思想的有毒中药常山毒效转化知识图谱可视化分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.125DOI:10.19803/j.1672-8629.20230778 中图分类号：R954;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0025-08基金项目:国家自然科学基金资助项目（82104518、82230118）；国家中医药管理局项目（ZYYCXTD-C-202005）。作者简介：马丽娜，博士，助理研究员，中药药理与毒理学研究。*通信作者：曹俊岭，博士，主任药师，中药毒性与安全用药研究。E-mail：C#为并列通信作者。基于“因毒为能”思想的有毒中药常山毒效转化知识图谱可视化分析马丽娜1,2，胡晓祯3，郑长辉3，孙颖4,5，赵旭4#，曹俊岭1,3*，肖小河4（1北京中医药大学东方医院药学部，北京 100078；2中国中医科学院中药研究所，北京 100700；3北京中医药大学中药学院，北京 100029；4中国人民解放军总医院第五医学中心，肝病医学部研究所，北京 100039；5长沙市第三医院药学部，湖南 长沙 410000）摘要：目的基于“因毒为能”思想，分析常山抗疟活性成分常山碱及其衍生物的知识图谱，为其毒效转化提供理论依据。方法对中国知网与Web of Science 数据库1993年1月1日至 2023年10月18日核心集检索，导出相关中英文文献，使用CiteSpace、VOSviewer、Excel 软件对中英文文献的发文量、作者、发文机构、国家、被引频次、关键词等进行分析。结果共纳入文献 235篇，其中中文 137篇，英文 98 篇。常山碱及常山酮相关文献的年发文量呈现稳步增长趋势，共有18 个国家对常山碱及常山酮进行了相关研究，其中研究最多的国家是中国，其次是以色列、美国、日本。中文发文量最多的机构为中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所兽用药物创制重点实验室（11 篇），英文发文量最多的机构为Volcani Institute of Agricultural Research（17篇）。被引频次前 10 次的中英文文献研究方向为常山碱及常山酮的药理活性、合成等。结论常山碱及其衍生物的研究呈现上升趋势，中英文关键词共现、聚类显示常山碱及常山酮药理活性、毒性、结构修饰是目前的研究热点。对常山碱及其衍生物的抗疟机制、致吐机制及配伍减毒机制的深入研究是未来的重点研究趋势。关键词：常山碱；常山酮；药理活性；毒性；结构修饰；文献计量；CiteSpace；VOSviewerVisual analysis of knowledge map of toxic Chinese medicine Changshan toxicity-effect transformation based the thought of “yin du wei neng”MA Lina1,2,HU Xiaozhen3,ZHENG Changhui3,SUN Ying4,5,ZHAO Xu4#,CAO Junling 1*,XIAO Xiaohe4(1Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China;2.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Post-Doctoral Scientific Research Center,Beijing 100700,China;3School of Chinese Materia Medica Beijing University of Chinese Medicine Beijing 100029,China;4Department of Hepatology,the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,China;5Department of Pharmacy,The Third Hospital of Changsha,Hunan Changsha 410000,China)Abstract:Objective Based on the idea of“yin du wei neng”,the knowledge map of Dichroa alkali and its derivatives were analyzed to provide theoretical basis for its toxicity-effect transformation.Methods The relevant literature was retrieved from the core set of CNKICNKI database and Web of Science database from 1 January 1993 to 18 October 2023,and CiteSpace,VOSviewer and Excel software were used to analyze the publication volume,author,publishing agency,country,citation frequency and keywords of Chinese and English literature.Results A total of 235 articles were included,including 137 Chinese and 98 English articles.A total of 18 countries have conducted relevant studies on Ausomine and Authanone,among which the most studied country is China,followed by Israel,the United States and Japan.The institution with the largest number of articles in Chinese is the Key Laboratory of Veterinary Drug Creation of Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Chinese Academy of Agricultural Sciences,with 11 articles,and the institution with the largest number of English articles is Volcani Institute of Agricultural Research with 17 articles.The top 10 cited Chinese and English literature mainly focuses on the pharmacological activity and synthesis of alcamine and acanthone.Conclusion The research on alcamine and its derivatives shows an upward trend,and the co-occurrence and clustering of Chinese and English keywords show that the pharmacological activity,toxicity and structural modification of alcamine and astillone are the current research hotspots.The in-depth study of Aytamine and its derived antimalarial mechanism,emetogenic mechanism and compatibility attenuation mechanism is the key research trend in the future.Keywords:febrifugine;halofuginone;pharmacological activity;toxicity;structural modification;bibliometrics;CiteSpace;VOSviewer 中药的毒性是国内外关注的热门话题。中药的“毒”是强烈生物效应的体现，对这种效应合理运用，有毒中药则能发挥其独特的治疗效果。正确认识中药的毒性并合理使用是医药研究的重要任务。中药常山为虎耳草科植物常山（Dichroa febrifuga 中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.126Lour.）的干燥根，性苦、辛，寒；有毒1。适用于痰饮停聚，胸膈壅塞，不欲饮食，欲吐而不能吐者，同时善祛痰而截疟，为治疟之要药，适用于各种疟疾尤以治间日疟、三日疟为佳2。神农本草经载：“主疟疾咳逆寒热，腹中癥坚、痞结、积聚，邪气、蛊毒、鬼注”。现代研究显示常山具有抗肿瘤、抗阿米巴原虫、解热、降血压、消炎、兴奋子宫平滑肌等药理作用3。其中常山碱是常山的有效成分之一，有、3 种异构体，现代研究显示-常山碱和-常山碱是通过不同溶剂结晶出的不同熔点的产物，属于同种物质4，均具有明确的抗疟活性。有研究认为更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，能够有效提高对疟疾感染者的治疗效果5。因此，一类结构异于青蒿素过氧桥结构的喹唑啉类化合物常山碱及其衍生物引起了一些学者的广泛关注。CiteSpace II可用于检测和可视化科学文献的变化趋势和根本性变化，直观揭示科学知识的动态发展规律，探讨相关领域未来的研究趋势和发展方向6-7。因此，本研究选择中国知网及Web of Science为文献数据来源，以常山碱、常山酮为关键词对国内外的核心文献进行检索统计，然后采用 CiteSpace、VOSviewer文献计量学软件从文献的发文量、作者、合作机构、关键词出现及聚类分析等维度进行可视化分析，明确有关常山碱及衍生物的研究方向以及发展趋势，为全面分析常山及其毒效研究现状提供支持、为科学探寻常山的毒效转化策略提供思路，也为其他中药毒效转化的文本知识研究提供技术参考。1 数据与方法1.1 数据获取中文文献数据从中国知网获得，检索条件为关键词（精确）“常山碱”“常山酮”；检索时间为1993 年1月1日 2023 年10月18日；检索期刊来源为 SCI、EI、北大核心、中文社会科学引文索引、中国科学引文数据库，共检索文献 206 篇，筛除无关文献、重复文献及报纸、会议论文、科技成果等类型文献，最后纳入 137 篇。英文文献数据从Web of Science 数据库获得，检索条件 TS=(febrifugine)OR TS=(halofuginone)，检索时间 1993 年 1 月1日 2023 年 10 月18 日，共检索文献 634 篇，筛除无关文献、重复文献及报纸、会议论文、科技成果等类型文献，最后纳入 98 篇。利用CiteSpace、VOSviewer、Excel 等软件进行数据处理。1.2 研究方法运用 Excel 对检索到中英文文献产出量、发文时间、被引频次进行整理，应用 VOSviewer（1.6.11）对中英文文献作者、关键词等共现进行可视化分析，绘制相应图谱，应用 CiteSpace（6.1.R4）对中英文文献国家、机构、关键词进行分析，中英文文献年限设置为19932023 年，时间切片为1年。2 结果2.1 文献产出量及时间分布特征从中国知网及Web of Science 数据库检索文献235 篇，其中中文 137 篇（58%），英文 98 篇（42%）。从发表年份可见，19932023 年常山碱及衍生物的中英文文献产出呈一定波动，但总体呈上升趋势（图1）。首篇中文发表于1994，为常山酮药理活性研究8，证实了乳酸常山酮可降低临床隐孢子虫病的严重程度，且具有剂量依赖性。首篇英文发表于1996 年，研究外消旋常山碱的全合成9，指出由环烯氨基甲酸酯生成的环氧化物是有效的 N-酰基亚胺离子前体，可用于制备-羟基，-取代的哌啶和吡咯烷，为外消旋常山碱的全合成提供了新路线。图1 常山碱及衍生物研究领域文献发表年份与篇数Figure 1 Literature publications year and number of articles in the field of febrifugine and derivatives2.2 常山碱及衍生物研究主体及合作网络运用 VOSviewer、CiteSpace 软件对检索到的中英文文献以国家、作者、研究机构为节点类型进行分析（附录：图1）。2.2.1 研究国家及合作网络 英文文献，共涉及 18 个国家，其中研究最多的是中国。98 篇英文文献中，中国发文量达 30 篇（30.6%）；其次是以色列、美国、日本，分别为 23、22、13 篇。研究常山碱及常山酮的 18个国家中，12 个国家间存在合作关系，形成了以中国为主体的核心合作网络。可能是因 20 世纪 6070 年代初，我国暴发疟疾，我国第一代药理学家张昌绍发现常山碱乙并证实其抗疟效果显著10。中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1272.2.2 研究机构及合作网络 常山碱及常山酮中文涉及机构 137 家，形成连线 82 条，发文量超过 5 篇的机构包括中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所（11篇）、中国中医科学院中药研究所（9 篇）、天津医科大学（8 篇）、新疆医科大学（5 篇）。其中兰州畜牧与兽药研究所与吉林大学畜牧兽医学院形成了合作网，对常山碱及其衍生物抗球虫药理作用进行了系列探索，为合成活性更高、毒性更低的新型抗球虫药物提供了思路11。中国中医科学院中药研究所与中药质量控制技术国家工程实验室、首都医科大学中医药学院形成了以常山碱物质基础及抗疟药效、呕吐副作用研究为核心的合作群5,12。跨省合作机构包括兰州畜牧与兽药研究所与中国中医科学院中药研究所、西南交通大学生命科学与工程学院与中国中医科学院中医临床基础医学研究所。此外，近年来越来越多的高校如天津医科大学、新疆医科大学加入到常山酮的药理活性研究中。英文文献中，有关常山碱及其衍生物研究机构163 家，形成连线 414 条，累计发文 5 篇及以上机构7 家。其中 Volcani Institute of Agricultural Research（以色列农业研究中心）是发文量最多的机构（17 篇），其次是 Hebrew University of Jerusalem（希伯来大学）11 篇，Chaim Sheba Medical Center（查伊姆舍巴医疗中 心）9 篇。Volcani Institute of Agricultural Research是常山酮药理活性包括抗肿瘤、抗纤维化的重点研究单位，受地理位置影响其与 Hebrew University of Jerusalem、Chaim Sheba Medical Center 合作紧密。2.2.3 作者及合作网络 中文文献中，共 302 名研究者参与到常山碱及常山酮研究中，形成连线 743 条，发文量 5 篇及以上作者 6 位：郭志廷（14 篇）、梁剑平（14 篇）、李春（78 篇）、尚若锋（7 篇）、郭文柱（6篇）、叶祖光（5 篇）。形成合作组 83 个，研究团队及规模较为显著的为郭志廷和李春团队，以化学研究为主；叶祖光团队以药理毒理研究为主。英文文献中，共 589 位研究者参与到常山碱及常山酮研究中，形成连线 2 289 条，发文量 5 篇及以上作者2位：Pines,Mark（11篇）、Nagler,Arnon（7 篇），形成合作组 70 个，其中中国学者主要为郭志廷团队和叶祖光团队。总体来看，研究常山碱作者多形成紧密合作群，而研究常山酮作者较分散。郭志廷团队自2012年开始对常山碱进行相关研究，文章产出量较高。20122013 年为常山总碱急性及亚急性毒性研究；20132015 年为常山碱提取工艺及常山总碱含测研究；2016 至今为常山碱抗球虫药理活性及常山碱衍生物合成研究。研究成果主要发表在国内期刊，2013年发文量最多为 5 篇，为常山总生物碱的分离纯化、常山碱的药理作用研究。研究过程中，一些团队逐渐形成稳定的合作网络，合作网络中各核心作者之间有较强学术联系，叶祖光、代宝强、马丽娜团队，研究方向主要为常山碱盐抗疟药效、呕吐副作用、异食癖呕吐模型及减毒增效等，为常山碱成药性开发指明了方向。2.3 关键词运用 VOSviewer、CiteSpace 对中英文文献进行关键词分析，生成关键词共现及关键词聚类图谱（附录：图 2）。2.3.1 关键词共现 检索中文文献得关键词 371个，形成连线1 267 条，其中词频 5 个及以上15 个。分析关键词可了解文献核心内容，掌握学科研究方向，预测未来发展13。出现频率最高关键词为常山酮，其次为常山碱、合成、常山、抗球虫药、骨性关节炎等，可见研究最多的均为药理活性。而近几年研究热点主要是常山碱毒性及减毒研究，常山酮研究热点则重在临床疾病治疗，包括骨关节炎、乳腺癌、心脏移植等。检索英文文献得关键词 582 个，形成连线 5 577条，其中词频 5 个及以上 38 个。出现频率最高为常山酮（halofuginone），其次为纤维化（fibrosis）、胶原蛋白合成(collagen-synthesis)、激活（activation）等，提示英文在常山酮方面研究热度较高，近年研究方向包括抗炎、抗纤维化、抗肿瘤等。2.4.2 关键词聚类分析 运用 CiteSpace 软件对中英文献关键词进行聚类。结果中文文献聚类模块化（Q）为0.630 1（0.4），英文文献聚类模块化（Q）为0.594 2（0.4），说明聚类有效，中文文献平均轮廓值（S）为0.930 5（0.5）,英文文献平均轮廓值（S）为 0.853 8（0.5），说明关键词联系紧密，聚类合理。对每个聚类包含关键词分析（表 12）：#0 肝纤维化、#5 抗球虫药、#6 钙化软骨、#7心脏移植、#8 抗球虫活性的研究主体是常山碱及常山酮的药理活性，#1 二碘化钐、#3 合成研究则重在常山碱及常山酮的结构修饰、合成等方面，#2 合理用药、#4 常山碱盐、#9 常山碱的研究重点是常山碱的临床应用、增效减毒、呕吐机制等，#10 超高效液相色谱-串联质谱法研究的是常山酮的提取、检测14-15；#0fibrosis、#1internal urethrotomy、#2coccidiosis、#3cytoglobin、#4wound 中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.128healing、#5halofuginone、#6idiopathic thrombocytopenic purpura、#7collagen i/iii、#8uterine leiomyomas、#9blood stage malaria 的研究主体均为常山碱及常山酮的药理活性，包括抗纤维化、抗炎、抗球虫、抗癌、抗疟等以及临床上疾病治疗包括心脏移植、伤口愈合、系统性红斑狼疮、特发性血小板紫癜等16-20。采用 CiteSpace 软件对每个聚类的时间跨度及不同聚类间的关联进行可视化分析，得到关键词聚类时间线图谱（附录：图 3）。中文文献聚类#0 肝纤维化、#1 二碘化钐、#2 合理用药的时间跨度最长，为19942023 年，说明对常山碱及常山酮的合成、常山酮抗纤维化的药理活性、常山碱的临床合理用药、增效减毒的研究一直备受关注。聚类序号#4 常山碱盐、#6 钙化软骨、#7心脏移植、#9 常山碱、#10 超高效液相色谱-串联质谱法是 2010 年后陆续出现，可见常山碱盐毒性及呕吐机制、常山酮在治疗骨性关节炎以及心脏移植方面的应用、常山碱的肝毒性、常山酮的提取方法是近年新增的研究热点。英文文献聚类序号#10 最早出现，说明从 20 世纪 90 年代，即开始有关常山碱及常山酮合成相关研究，#0fibrosis、#1internal urethrotomy、#2coccidiosis 时间跨度较长，提示对常山酮抗纤维化、抗球虫的研究热度持续增长，聚类序号#8uterine leiomyomas 是近年出现的研究方向，提示近 10 年有关常山酮治疗子宫平滑肌瘤的研究较多。2.4.3 关键词突现 突现词是通过关键词频次的考察，反映年度研究热点的变化21。对中国知网中英文献进行关键词突现分析，分别得到 25 个突现词。中文关键词突现分析显示，近 30 年，常山碱及常山酮研究领域可分 2 个阶段，19942013 年研究主要集中在畜牧业，包括常山碱及常山酮的提取、分离、合成、抗球虫活性等；20132023 年研究重在临床，包括常山酮在心脏移植、肿瘤、肝纤维化、骨性关节炎治疗中的应用等。英文关键词突现分析发现，近 30 年来的研究热点主要集中在常山碱及常山酮的合成及药理活性。体内（in vivo）、合成（i synthesis）、肝星状细胞（hepatic stellate cells）在 2008 年均结束突现，提示20042008 年部分学者对常山酮治疗肝纤维化机制开表 1 常山碱及其衍生物相关中文文献中排名前 10 位的关键词聚类Table 1 Keyword clustering analysis of top 10 Chinese literature of febrifugine and derivatives聚类名称节点数轮廓值主要年份主要关键词#0 肝纤维化530.9482014肝纤维化、th17、炎症因子、型胶原、细胞凋亡#1 二碘化钐440.9152014二碘化钐、不对称合成、不对称烷基化、o-缩醛#2 合理用药250.8622014合理用药、结构修饰、炮制减毒、配伍减毒#3 合成研究180.8942008合成研究、合成路线、抗球虫药物、烯丙基化#4 常山碱盐180.9622016常山碱盐、增效减毒、小鼠异食癖、呕吐作用#5 抗球虫药170.8622003抗球虫药、柔嫩艾美尔球虫、拉沙里菌素、马杜霉素#6 钙化软骨140.9652017钙化软骨、组织构建、透明软骨、软骨细胞、软骨组织工程#7 心脏移植130.9682013心脏移植、l-17、大鼠模型、th17/il17、fk506#8 抗球虫活性60.9851996抗球虫活性、拉沙洛菌素、广谱抗球虫药、常山酮#9 常山碱60.9812019常山碱、苦参碱、肉鸡、残留消除、肝毒性#10 超高效液相色谱-串联质谱法50.9832021超高效液相色谱-串联质谱法、牛组织、常山酮、固相萃取表 2 常山碱及其衍生物相关英文文献中排名前 10 位的关键词聚类Table 2 Keyword clustering analysis of top 10 English literature of febrifugine and derivatives聚类名称节点数轮廓值 主要年份主要关键词#0fibrosis450.7872012halofuginone;radiation;esophagus;hydroxyproline;endothelial growth#1internal urethrotomy360.8742008internal urethrotomy;disease;quantitation;stricture formation;i synthesis#2coccidiosis340.8502012coccidiosis;infection;in vivo;efficacy；halofuginone;toxoplasmosis;leishmaniasis#3cytoglobin330.7892009fibrosis;cytoglobin;halofuginone;collagen;xenograft#4wound healing320.8262016wound healing;epithelial disarray;goblet cell;halofuginone;treatment;wound healing#5halofuginone320.8852009egr1 transcription factor;breast carcinoma;matrix metalloproteinase;anticancer drug;osteoporosis EGR1#6idiopathic thrombocytopenic purpura300.8272016anticancer activity;glucose metabolism;colorectal cancer;lung cancer;idiopathic thrombocytopenic purpura#7collagen i/iii150.9862012collagen i/iii;echocardiography;ki67;hepatocyte growth factor;alpha-smooth muscle actin#8uterine leiomyomas120.8732017uterine leiomyomas;cell proliferation;uterine leiomyomas#9blood stage malaria100.9842004blood stage malaria;murine malaria;lethal;induction;macrophages;infection;immunity#10acid controlled synthesis90.9931999acid controlled synthesis;aldol reactions;lewis acid;enantioselective synthesis;organic solvents;beta amino;l proline;derivatives;triflate中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.129展了细致研究22-23。肝癌（hepatocellular carcinoma）、分化（differentiation）、细胞增殖（cell proliferation）是从 20142017 年突现，提示在此期间对常山酮治疗肝癌及特发性血小板减少性紫癜的细胞增殖分化机制研究较深入20,24。常山碱（febrifugine）、疟疾（malaria）是从 2019 年至今出现的关键词，提示近年对常山碱的抗疟活性、毒性研究较热25-26，可以作为未来热点研究参考。2.5 文献引用分析高引频次论文可更好了解期刊的特色27。因此对检索到的中英文文献被引频次进行统计，筛选出被引频次前 10 位的文献（表 3）。中文文献引用频次最高文章28研究了常山化学成分的提取、分离、鉴定，首次从常山中分离获得小檗碱、胡萝卜苷、檗谷甾醇和豆甾醇混合物，为进一步评价和综合利用常山药材提供了实验基础。被引频次前 10 位的中文文献中，除第1 篇为化学研究，第 9 篇为合成研究，其余 8 篇均为常山碱及常山酮药理研究，其中研究最多的是抗球虫作用。英文文献研究的主要方向包括常山碱及其类似物的化学合成和结构修饰（表 4）。其中引用频次最高的文章29主要研究了常山酮药理活性，发现常山酮可通过结合谷氨酰-脯氨酰-tRNA 合成酶（EPRS）抑制脯氨酰-tRNA 合成酶活性，且这种抑制作用可通过添加外源性脯氨酸或 EPRS 逆转，表明对 EPRS 的抑制是常山酮广泛生物活性的基础。被引频次前 10 位的英文文献中，主要是常山碱及常山酮的合成、常山碱及常山酮的药理活性研究，如抗疟、抗肿瘤、抗炎、抗纤维化等。本研究整理了文献中常山碱及其衍生物具有多种表 3 被引频次前 10 位的常山碱及其衍生物相关中文文献Table 3 Top 10 cited Chinese literature of febrifugine and derivatives序号文章名称期刊被引频次文章性质发表年份1常山化学成分研究中国实验方剂学35学术论文20102常山酮的抗球虫效果饲料研究35综述20053抗球虫药物常山酮的研究进展精细与专用化学品28综述20084常山、常山碱及其衍生物防治鸡球虫病的研究进展中国兽医学报24综述20155常山碱及其衍生物药理学活性研究进展中国兽医医药杂志21综述20136常山酮对人瘢痕成纤维细胞型胶原合成的影响中国临床康复19学术论文20057常山提取物对人工感染鸡柔嫩艾美耳球虫病的疗效观察中国兽医学报18学术论文20138超高效液相色谱-串联质谱法测定鸡皮及脂肪组织中抗球虫类药 物残留分析化学18学术论文201497-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮和 5-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮 的合成精细化工13学术论文200610常山酮通过 CD14/NF-B 通路调控 LPS 诱导的大鼠急性肺损伤 免疫系统紊乱中国免疫学杂志12学术论文2018表 4 被引频次前 10 位的常山碱及其衍生物相关英文文献Table 4 Top 10 cited English literature of febrifugine and derivatives序号文章名称期刊被引频次文章性质发表年份1Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetaseNature Chemical Biology270学术论文20122Halofuginone attenuates osteoarthritis by inhibition of TGF-activity and H-type vessel formation in subchondral boneAnnals of the Rheumatic Diseases 162学术论文20163Exploration of a new type of antimalarial compounds based on febrifugineJournal of Medicinal Chemistry153学术论文20064Catalytic asymmetric synthesis of antimalarial alkaloids febrifugine and isofebrifugine and their biological activityJournal of Organic Chemistry147学术论文19995Halofuginone enhances the chemo-sensitivity of cancer cells by suppressing NRF2 accumulationFree Radical Biology and Medicine106学术论文20176A diastereocontrolled synthesis of(+)-febrifugine:A potent antimalarial piperidine alkaloidOrganic Letters95学术论文20007Functional resolution of fibrosis in mdx mouse dystrophic heart and skeletal muscle by halofuginoneAmerican Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology85学术论文20088The preparation of alpha-substituted,beta-hydroxy piperidines and pyrrolidines:The total synthesis of FebrifugineTetrahedron Letters72学术论文19969Synthesis and evaluation of 4-quinazolinone compounds as potential antimalarial agentsEuropean Journal of Medicinal Chemistry72学术论文201010Synthesis and evaluation of febrifugine analogues as potential antimalarial agentsBioorganic&Medicinal Chemistry Letters71学术论文2006中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.130药理活性，如抗疟30-32、抗球虫33-35、抗肿瘤36-42、抗纤维化43-46等，此外常山酮还可用于治疗猪附红细胞体病47、酒精依赖48、结肠小袋纤毛虫49和通过抑制成纤维细胞合成型胶原，发挥预防和治疗瘢痕作用50（图2）。虽然常山及其活性成分在抗疟、抗球虫上效果显著，但长期大量服用具有一定毒性，且单体化合物毒性大于常山提取物的毒性。亚急性毒性研究显示高剂量常山提取物虽可剂量依赖性地改变大鼠心、肝、脾、肺、肾、胸腺的脏器系数，显著降低血液中ALT、TP、BUN 水平，但停药14 d 后，低、中剂量组大鼠（除肝脏外）未见明显组织病理学损伤，高剂量组重要器官病变也明显减轻，提示长期大剂量口服常山提取物可致器官损伤，但这种损害是可逆的26,51-52。斑马鱼模型研究发现，常山碱盐可明显抑制斑马鱼的肠蠕动，当质量浓度高于 0.50 mg L-1时斑马鱼肠道褶皱减少或消失，肠道黏膜破坏、细胞变性，肠腔模糊、变窄，提示常山碱盐存在明确的胃肠道毒性53。为保证常山的安全用药，诸多学者从炮制减毒、配伍减毒54-59及其本身的毒理机制12、结构修饰60-64等方面进行了各种探索，为常山碱的减毒增效提供了思路和方向（图 3）。3 讨论常山作为我国传统抗疟中药，早在 1 000 多年前就被用作治疗间日疟、三日疟等各种疟疾，现代研究也显示常山碱及衍生物可显著减少疟原虫孢子数量，在治疗疟疾方面效果显著。且常山碱不仅可直接杀灭球虫，还能激发机体抗感染的免疫力，大幅提高抗球虫效果。常山碱的卤代衍生物常山酮可以明显抑制球虫子孢子、第 l 代裂殖体和第 2 代裂殖体，保证动物正常生长发育，提示常山碱及衍生物在治疗疟疾、球虫病方面疗效显著且机制明确。此外，常山碱及其衍生物还具有抗肿瘤、抗纤维化、抗炎等多种药理活性，发展前景良好，值得开发，但其强烈的催吐副作用也成为其高质量发展的绊脚石。本研究发现，国内外学者始终坚持探索常山的合理用药。本课题组前期基于药物重定位的理念，结合文本知识库挖掘结果，通过网络药理学方法发现了常山催吐副作用相关的疾病，应用分子对接技术对所筛疾病进行二次筛选，使用细胞实验和文献证据说明潜在疾病的合理性。基于该体系本课题组预测到常山催吐副作用相关的潜在疾病 10 种，其中8 种有文献证据，1 种有古代理论依据，进一步药理学实验也证实了常山及其提取物对 HCC 的潜在杀伤图 2 常山碱及衍生物药理活性Figure 2 Pharmacol