地诺孕素治疗子宫内膜异位症的快速卫生技术评估.pdf

子宫内膜异位症药物治疗最新研究进展摘要目的：快速评价地诺孕素治疗子宫内膜异位症的有效性、安全性和经济性，旨在为临床药物选择和决策提供循证依据。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中 国 知 网、SinoMed、万方数据、国内外卫生技术评估（HTA）机构官方网站及相关数据库，收集地诺孕素治疗子宫内膜异位症的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均为建库起至2023年9月。资料提取和质量评价后，对纳入研究的结果进行描述性分析。结果：共纳入9篇系统评价（Meta分析）、2篇药物经济学研究。Meta分析文献质量偏低，经济学研究质量较好。有效性方面，与无治疗相比，地诺孕素可以显著降低术后复发率、盆腔疼痛（VAS）评分，提高妊娠率及有效率；地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、复方口服避孕药（COC）在复发率方面疗效相当；在复发率、妊娠率方面，地诺孕素优于达那唑，孕三烯酮以及米非司酮。安全性方面，与安慰剂对比，地诺孕素阴道出血、头痛的发生率显著增高，骨质丢失情况无差异；地诺孕素阴道出血发生率显著高于GnRHa，但潮热、骨质丢失的发生率低于GnRHa。经济性方面，与GnRHa比较，地诺孕素更具有成本-效益优势；而与COC比较，地诺孕素不具有经济性。结论：地诺孕素治疗子宫内膜异位症具有良好的有效性和安全性；经济性优于GnRHa，但劣于COC。关键词地诺孕素；子宫内膜异位症；有效性；安全性；经济性；快速卫生技术评估中图分类号：R711.71文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2024)05-0512-08doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.005子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。根据 子宫内膜异位症诊治指南（第三版）1，治疗药物包括非甾体类抗炎药（NSAID）、孕激素类、复方口服避孕药（COC）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）等。地诺孕素是新型孕激素，具有中枢和外周的双重作用，缓解内异症痛经的同时可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿。由于内异症无法治愈，长期用药应满足安全、有效。并且，地诺孕素于2019年5月才在中国获准上市2，需从药物的有效性、安全性和经济性等多方面进行综合评估。卫 生 技 术 评 估（health technology assess-ment，HTA）是指对卫生技术的特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价，为各层次的决策者（卫生、医保决策者或医药卫生人员等）提供科学信息和循证依据3。快速HTA是一种证据合成的方法，迅速获取并分析证据，制作时间短，时效性强。基于此，本研究采用快速HTA方法，全面评估地诺孕素治疗内异症的有效性、安全性和经济性，旨在为临床药物选择和决策提供循证依据。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究对象经腹腔镜或者开腹手术，术后2023-11-01 收稿2023-12-28 修回河南省医学科技攻关计划（联合共建）项目（LHGJ20200463）郭华，女，硕士研究生，研究方向：临床药学、循证药学。E-mail:任艳丽，通信作者，女，主任药师，研究方向：药事管理。E-mail:地诺孕素治疗子宫内膜异位症的快速卫生技术评估郭 华，刘兰兰，黄春芝，孙 楠，任艳丽郑州大学第三附属医院，药学部，郑州 450052，河南中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2024May;29(5):512-519512中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)经组织学确诊为子宫内膜异位症的患者。1.1.2干预措施试验组使用地诺孕素口服治疗，对照组使用地诺孕素之外的其他药物治疗，如GnRHa、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）、COC、达那唑、孕三烯酮、米非司酮等，或者期待治疗、安慰剂、不治疗。任何干预措施都是单一的干预措施。1.1.3结局指标（1）有效性指标，包括复发率、VAS评分、妊娠率、有效率。（2）安全性指标，包括阴道出血，抑郁，头痛，阴道干涩，体质量增加，潮热的发生率，骨质丢失情况，雌二醇水平，以及阴道出血持续时间。（3）经济性指标，包括质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量-成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）。1.1.4研究类型本研究的文献类型包括 HTA报告、系统评价（Meta分析）和药物经济学研究。1.1.5排除标准本研究的排除标准为：重复发表的文献，会议摘要，无法获取全文的文献，非中英文文献，个案报道。干预措施中，非单一的干预措施不纳入研究，如地诺孕素+雌二醇，GnRHa+地诺孕素等联合的干预措施均排除。1.2文献检索策略计算机检索 PubMed、Em-base、Cochrane Library、中国知网、SinoMed 和万方数据，同时检索国内外HTA机构官方网站及相关数据库。检索时限均为各数据库建库起至2023年9月。采用主题词结合自由词进行检索，同时手工检索纳入研究的参考文献。中文检索式为：“地诺孕素”AND（“系统评价”OR“荟萃分析”OR“Meta 分析”OR“成本”OR“经济”OR“费用”）；英文检索式为：“dienogest”AND（“en-dometriosis”OR“endometrioses”OR“endometri-oma”）AND（“systematic review”OR“Meta analy-sis”OR“cost”OR“economic”）。1.3文献筛选和数据提取由2位研究者独立筛选文献，如遇分歧则通过讨论或咨询第3位研究者解决。提取资料包括纳入研究人群、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和结论等。1.4文献质量评价采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA checklist评价纳入的HTA报告质量4。采用系统性评价方法学质量评估表（AMeasurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR 2）评价纳入的系统评价（Meta 分析）的质量5。AMSTAR 2 共包括 16 个条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目；各条目评价结果分为是（Y）、部分是（PY）、否（N），评价结果为否时被认为不符合；无或仅1个非关键条目不符合为高质量，超过1个非关键条目不符合为中等质量，1个关键条目不符合并且伴或不伴非关键条目不符合为低质量，超过1个关键条目不符合，伴或不伴非关键条目不符合质量等级为极低。经济学研究采用综合卫生经济评价报告标准（Consoli-dated Health Economic Evaluation Reporting Stan-dards，CHEERS）量表（2022版）进行质量评价6。1.5数据分析对纳入研究的结果进行描述性分析。纳入的指标以比值比（odds ratio，OR）、相对危险度（relative risk，RR）、均数差（mean devia-tion，MD）、95%置信区间（confidence interval，CI）表示。2结果2.1文献筛选结果根据检索策略，共检索到1 020篇文献；经过剔重、初筛和复筛后，最终纳入相关文献11篇，其中Meta分析9篇7-15、经济学研究2篇16-17，未纳入HTA报告。文献筛选流程见图1。2.2纳入文献的基本特征和质量评价结果2.2.1Meta分析纳入Meta分析的基本特征见表1，质量评价结果见表2。表2中，“条目1”为研究问题是否包括PICO各要素（P、I、C、O分别表示人群、干预措施、对照措施、结局指标）；“条目2”为系统评价研究方法在实施前是否已注册发表计划书；“条目3”为是否解释了选择系统评价纳入研究设计类型的原因；“条目4”为是否使用了全面的文献检索策略；“条目5”为是否由两人独立完成文献筛选；“条目6”为是否由两人独立完成数据提取；“条目7”为是否提供了排除文献的清单及排除理由；“条目8”为是否详细描述纳入研究的基本特征；“条目9”为是否使用了合理工具评估纳入文献的偏倚风险；“条目10”为是否说明研究资金来源；“条目11”为是否使用适当的统计方法进行结果合并分析；“条目12”为是否考虑纳入研究的偏倚风险对数据整合的潜在影响；“条目13”为是否考虑了纳入研究的偏倚风险；“条目14”为对结果中异513Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)质性是否给予满意的解释或讨论；“条目15”为定量合成时是否充分调查并讨论发表偏倚对结果的影响；“条目16”为是否报告了利益冲突。由表2可知，4 篇文献9，11，14-15的计划书未提前注册；文献11仅检索单个数据库；只有4篇文献7，11，13，15使用适当的统计方法进行结果合并分析，其他研究或者未调查异质性来源，或者未进行亚组分析；3篇文献8，12-13描述了发表偏倚情况。质量评价结果显示，1篇文献质量为中等，4篇文献质量为低级，4篇文献质量为极低级。通过检索数据库获得文献（n=1020）:PubMed（n=281）、Embase（n=173）Cochrane Library（n=142）、中国知网（n=128）万方据（n=183）SinoMed（n=92）HTA 数据库（n=21）剔重后获得文献（n=664）初筛后获得文献（n=67）阅读全文复筛（n=42）纳入快速评估的文献（n=11）:系统评价/Meta 分析（n=9）经济学研究（n=2）HTA 报告（n=0）阅读文题和摘要排除（n=597）剔除明显不相关文献（n=25）排除（n=31）:会议摘要（n=12）重复收录（n=2）干预措施不符合（n=9）研究类型不符合（n=6）未获得全文（n=2）图1文献筛选流程Fig.1Flow chart of literature screening2.2.2经济学研究纳入经济学研究的基本特征见表3，纳入药物经济学研究的总体质量较好，评价结果见表4。表1纳入Meta分析的基本特征Tab.1Basic characteristics of included Meta-analysis第一作者及发表时间Zakhari A 20207Chiu CC 20228Liu Y 20219Muzii L 202310Gerlinger C 201211Zheng Y 202312Wattanayingcharo-enchai R 202113许红202214吴志伟202215纳入研究类型队列研究RCT，队列研究RCT，队列研究对照研究RCTRCT队列研究RCTRCT纳入研究总数10111192441676纳入患者例数203023941521166815234576308914271982干预措施试验组地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素地诺孕素对照组期待治疗，安慰剂期待治疗，GnRHa，COC无治疗安慰剂/无治疗GnRHa安慰剂，米非司酮，达那唑，孕三烯酮期待治疗，GnRHa安慰剂，GnRHaGnRHa结局指标复发率；VAS评分；妊娠率；有效率；阴道出血；抑郁；头痛；阴道干涩；体质量增加；潮热；骨质丢失情况；雌二醇水平；阴道出血持续时间。514中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)表2纳入Meta分析的质量评价结果Tab.2Results of quality evaluation of included Meta-analysis第一作者及发表时间Zakhari A 20207Chiu CC 20228Liu Y 20219Muzii L 202310GerlingerC 201211Zheng Y 202312Wattanayingcha-roenchai R202113许红202214吴志伟202215质量评价条目1是是是是是是是是是2是是否是否是是否否3否否否否否否否否否4是部分是部分是是否部分是部分是部分是是5是是是是否是是是是6是是是否否是是是是7部分是部分是部分是是是部分是部分是部分是部分是8是是是是是是是是是9是是是是是是是是是10是是是是是是是否否11是否否否是否是否是12是否否否是是是是是13是是是是是是是是是14是是否否是否否否是15否是否否否是是否否16是是是是是是是否否AMSTAR 2质量评价低低低极低极低低中极低极低表3纳入经济学研究的基本特征Tab.3Basic characteristics of included drug economical analysis第一作者及发表时间Dai Y 202116Zhang Z202317所在国家中国中国研究视角医疗体系医疗保健部门模型决策树模型决策树模型患者人群内异症患者（保守术后）内异症患者（腹腔镜术后）时限2年2年研究方法成本-效果分析成本-效果分析干预措施地诺孕素地诺孕素对照措施GnRHa：戈舍瑞林COC表4纳入药物经济学研究的质量评价结果Tab.4Results of quality evaluation of included drug economical analysis第一作者及发表时间Dai Y202116Zhang Z202317质量评价条目1是是2是是3是是4否否5是是6是是7是是8是是9是是10是是11是是12是是13是是14是是15是是16是是17是是18否是19是否20是是21否否22是是23是是24是是25否否26是是27是是28是是2.3有效性评价2.3.1复发率6项研究7-10，12-13对照组为期待治疗/安慰剂/无治疗，且结果一致，与对照组比较，地诺孕素可显著降低术后患者的复发率 OR=0.14，95%CI（0.07，0.26），P0.000 110。Muzii等10的研究结果显示，地诺孕素与GnRHa比较，在2460 个月的随访期内，复发率无显著性差异OR=0.81，95%CI（0.18，3.65），P=0.79。其他研究8,13-15也显示，地诺孕素与GnRHa在复发率方面无显著差异。1项研究8比较了地诺孕素与COC对复发率的影响，两者差异无统计学意义 OR=1.94，95%CI（0.60，6.30）。与其他孕激素比较，在降低复发率方面，地诺孕素优于达那唑 OR=0.28，95%CI（0.09，0.93），孕三烯酮OR=0.40，95%CI（0.18，0.93）和米非司酮 OR=0.41，95%CI（0.18，0.94），差异具有显著意义12。2.3.2VAS评分与安慰剂/无治疗相比，Liu等 9 的研究结果显示，地诺孕素维持治疗可以显著降低术后 3 个月的 VAS 评分 SMD=-0.64，95%CI（-1.16，-0.12），P=0.015，以及术后 12 个月的 VAS 评分SMD=-1.59，95%CI（-2.88，-0.31），P0.001。Mu-zii等 10 的研究中，一项原始文献显示，与安慰剂相515Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)比，地诺孕素显著降低术后12个月 SMD=-4.31，95%CI（-5.29，3.33），P0.000 1 和 24 个月 SMD=-3.50，95%CI（-4.71，2.28），P0.000 1 的VAS评分。许红 14 的研究同样显示，与安慰剂相比，地诺孕素可以显著降低VAS评分，但没有具体说明什么时间的VAS评分。4项研究 10，11，14-15 比较了地诺孕素与GnRHa对VAS评分的影响，两组用药后VAS均显著下降，但两组间比较差异没有统计学意义；其中两项研究 11，15 认为，相比较GnRHa，地诺孕素改善疼痛更好一些，但差异无统计学意义。2.3.3妊娠率2项研究9，12报告了妊娠率。Liu等9的研究显示，与不治疗相比，地诺孕素在术后维持治疗有更高的妊娠率OR=4.05，95%CI（1.37，11.98），P=0.012。另一项研究中12，地诺孕素对照达那唑 OR=2.81，95%CI（1.27，6.21），孕三烯酮 OR=2.60，95%CI（1.45，4.66），米非司酮OR=2.93，95%CI（1.65，5.19），安慰剂OR=3.30，95%CI（1.94，5.62），均显著提高妊娠率。2.3.4有效率有效率定义为缓解（无症状，无盆腔肿块形成）和改善（症状缓解，无阳性体征，无盆腔肿瘤形成）的病例数/总病例数。1 项研究12报告了该指标，结果显示，与安慰剂相比，地诺孕素在改善内异症相关症状方面，有效率更高OR=8.88，95%CI（2.67，29.52），差异有统计学意义；与米非司酮、达那唑相比，地诺孕素同样具有显著优势 OR=4.15，95%CI（1.16，14.82）。2.4安全性评价3项研究10，14-15报告了安全性指标。Muzii等10的研究显示，与GnRHa相比，地诺 孕 素 组 的 阴 道 点 状 出 血OR=17.84，95%CI（3.39，93.88），P=0.000 7、体质量增加 OR=3.37，95%CI（1.14，9.98），P=0.03 发生率更高，潮热 OR=0.08，95%CI（0.01，0.49），P=0.006的发生率更低；在抑郁、头痛和阴道干涩方面，两组没有显著性差异。许红14的研究结果显示，与安慰剂对比，地诺孕素组阴道出血、头痛的发生率显著增高（P0.05）；骨质丢失情况无差异；但以上指标仅来自一项原始研究，没有进行数据合并；地诺孕素组在第1个84 d的观察期内阴道出血持续天数要比安慰剂组长，但差异无统计学意义 WMD=4.45，95%CI（4.07，12.98），P=0.31，在第 2 个 84 d 的观察期内地诺孕素组阴道出血持续时间明显下降，安慰剂组阴道出血持续时间未见明显改变，差异具有统计学意义（P0.05）。与GnRHa相比，地诺孕素组阴道出血发生率更高OR=6.52，95%CI（4.35，9.77），P0.001，但头痛 OR=0.66，95%CI（0.46，0.93），P=0.02、阴道干涩 OR=0.20，95%CI（0.08，0.48），P0.001、潮 热OR=0.05，95%CI（0.02，0.10），P0.001、骨质丢失WMD=2.77，95%CI（0.16，5.39），P=0.04 的发生率均低于 Gn-RHa，体质量增加的发生率两组无统计学差异OR=0.82，95%CI（0.21，3.15），P=0.77。吴志伟15的研究中，与GnRHa比较，地诺孕素组阴道出血发生率更高 OR=7.21，95%CI（2.79，18.62），P0.001，但头痛 OR=0.66，95%CI（0.46，0.93），P=0.02、潮 热OR=0.09，95%CI（0.03，0.32），P0.001 的发生率均低于 GnRHa，体质量增加的发生率两组无统计学差异OR=1.47，95%CI（0.49，4.42），P=0.49；GnRHa组雌二醇水平下降更多 MD=-32.84，95%CI（-64.47，-1.20），P=0.004；对骨质丢失情况进行描述性分析，GnRHa治疗后骨质丢失更明显。2.5经济性评价共有2项研究涉及地诺孕素的经济性评价16-17，均来自中国。Dai 等16从中国医疗体系的角度出发，评价地诺孕素与GnRHa（戈舍瑞林）治疗保守手术后内异症患者的成本-效果。结果显示，术后2年内地诺孕素与戈舍瑞林每例患者的总费用分别是22 809.05、30 164.85人民币（），平均QALYs分别为1.48、1.46，计算得出的ICER表明保守手术后的内异症患者，地诺孕素更经济有效。Zhang等17从医疗保健部门角度出发，评价地诺孕素与复方口服避孕药（com-bined oral contraceptives，COC）治疗腹腔镜手术后内异症患者的成本-效果。地诺孕素和COC的平均 QALYs 分别为 0.749 3、0.734 6，每增加一个QALY，ICER为87 679.89美元（$），超过意愿支付阈值，提示相比较COC，地诺孕素并不经济有效。3讨论地诺孕素是第四代合成孕激素，被多国指南推荐为长期治疗子宫内膜异位症的一线药物。其机制主要为中度抑制下丘脑-垂体-卵巢（H-P-O）轴，中度降低雌激素水平，对雌激素、糖、盐及脂质代谢的影响较小。也可以下调子宫内膜异516中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)位症细胞中的前列腺素E2、炎症细胞因子 包括白细胞介素（IL）-6、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1、雌激素合成酶芳香化酶及神经血管生成因子 如血管内皮生长因子（VEGF）和神经生长因子，以减少复发和减轻疼痛18-19。指南中推荐的治疗药物除地诺孕素外，还有包括GnRHa、COC以及其他孕激素，这些药物在有效性方面是否存在差异尚不明确。在本研究纳入的多项文献中，有效性结果比较一致：与期待治疗/安慰剂/无治疗相比，地诺孕素可以显著降低复发率，降低患者术后3个月，12个月甚至24个月的VAS评分，提高妊娠率及有效率；地诺孕素在复发率、VAS评分方面与GnRHa疗效相当；与COC比较，复发率无差异；在复发率、妊娠率方面，地诺孕素优于达那唑，孕三烯酮以及米非司酮。综上所述，地诺孕素在有效性方面优于不治疗，且不劣于其他药物，这与国内外的研究结果20-21一致。内异症患者在接受手术治疗后，存在复发的风险，且可能会对卵巢功能造成损害，应结合患者病情给予个体化治疗方案。Zakhari 等7研究指出，子宫内膜异位症手术后地诺孕素长期维持治疗可降低疾病复发风险。但地诺孕素有可能出现孕激素有关的不良反应，发生率为 15%左右，大部分出现在服药前数月，常见的药物相关不良反应为阴道出血和体质量增加22。本研究也评价了药物使用的安全性，但结果并不一致。与安慰剂对比，地诺孕素组阴道出血、头痛的发生率显著增高，骨质丢失情况无差异，在使用地诺孕素初期阴道出血持续时间长，3个月后出血时间明显下降。地诺孕素阴道出血发生率显著高于GnRHa，但潮热、骨质丢失的发生率低于Gn-RHa。其他安全性指标结论不统一，或者来自单个研究的报道。造成结局指标不一致的原因有随访时间不同、对指标的测定标准不同等因素，如吴志伟15的研究中，对骨质丢失情况，有的原始文献测定血中碱性磷酸酶，有的文献测定骨密度，测定标准不同，也不能对数据进行合并分析。2018年12月地诺孕素获中国监管部门批准在我国上市，由于是进口产品，价格较高，限制了临床使用。2021年11月，国产地诺孕素片在我国上市，具有一定的价格优势。目前，关于地诺孕素经济领域的研究很少，各国的国情也不尽相同。本研究纳入2篇原始文献评价经济性，均是中国开展的研究。与GnRHa对比，地诺孕素更具有经济性；但是与COC相比，地诺孕素并不更经济有效。随着2021年国务院办公厅印发 关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见（国办发 2021 2 号）23的出台，我国药品进入了集中采购时期，药品集中采购工作已经进入常态化、规范化的进程。集采政策实施后药物的限定日费用以及用药金额均呈现下降趋势24，因此，要客观的评价地诺孕素经济性，需要跟随我国药品政策，及时开展经济性研究。本研究的局限性：（1）各结局指标的定义和标准不同，可能会引入潜在的偏倚：如内异症复发的定义，Zakhari等7的研究中，定义为影像学、症状的复发，或者第二次腹腔镜手术发现的复发，而Chiu等8的研究中则定义为，在超声或磁共振成像上再次出现直径为1 cm的囊肿。（2）药物经济学研究较少，只有和GnRHa、COC的对照，虽然都来自于中国，但我国近年药品价格波动较大，参考价值有限。（3）本研究仅纳入中文和英文文献，可能存在文献选择偏倚。本研究所得结论有待大样本的真实世界研究进一步验证。参考文献1 中国医师协会妇产科医师分会,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症诊治指南(第三版)J.中华妇产科杂志,2021,56(12):812-824.2 任虹阳,刘曼玉,董茜文,等.地诺孕素在子宫内膜异位症药物治疗中的新进展J.中国妇幼保健,2023,38(19):3839-3842.3 叶冬炜,王莉,刘叔文.卫生技术评估在欧洲4国的应用及对我国的启示J.中国药房,2022,33(1):1-6.4 嵇承栋,朱琳懿,万悦竹,等.国际卫生技术评估机构协作网卫生技术评估报告清单解读J.中国循证医学杂志,2016,16(3):369-372.5 Shea BJ,Reeves BC,Wells G,et al.AMSTAR 2:a criti-cal appraisal tool for systematic reviews that includerandomised or non-randomised studies of healthcareinterventions,or bothJ.BMJ,2017,358:j4008.6 Husereau D,Drummond M,Augustovski F,et al.Con-solidated health economic evaluation reporting stan-517Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)dards 2022(CHEERS 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research results were summarized andanalyzed qualitatively.RESULTS:Nine systematic re-view/Meta-analyses,and 2 pharmacoeconomicstudies were included.The quality of Meta-analysisliteratures was low,and the quality of economic re-search was good.In terms of effectiveness,com-pared with no treatment,dienogest can significant-ly reduce postoperative recurrence rate,VAS score,and improve pregnancy rate and effective