BMI在女性不孕中的研究进展.pdf

国际生殖健康/计划生育杂志 2 0 1 9年1 1月第3 8卷第6期 JIn tR e p ro dH e a lth/F a m P la n,N o v e m b e r2 0 1 9,V o l.3 8,N o.6BMI在女性不孕中的研究进展张乾乾，何玉洁【摘要】肥胖造成女性排卵障碍，自然受孕困难甚至不孕。肥胖女性不孕症发病率上升，寻求辅助生殖技术助孕的人数增加。肥胖使促性腺激素（Gn）使用天数、剂量增加，获卵数减少，临床妊娠率、活产率降低。肥胖影响卵母细胞质量、植入前胚胎质量及子宫内膜容受性等。肥胖从卵泡液代谢产物、基因水平、脂肪毒性及炎性因子、端粒形态等方面影响卵母细胞质量。饮食导致肥胖（DIO）模型认为卵母细胞发育动力学延迟和细胞成分的改变影响胚胎质量。动物模型表明肥胖使子宫内膜蜕膜化受损，内膜容受性微阵列（ERA）分析发现，种植窗子宫内膜基因表达异常影响子宫内膜容受性。肥胖妊娠增加产科并发症风险，母亲肥胖增加多代人代谢障碍的风险，即跨代效应。减重包括改善生活方式、药物干预、减肥手术等。临床中结合患者年龄及卵巢储备功能，建议夫妇适时、合理减重。【关键词】人体质量指数；肥胖症；不育，女（雌）性；生殖技术，辅助；生育力；妊娠结局Research Progress of BMI in Female InfertilityZHANG Qian-qian，HE Yu-jie.The First Clinical MedicalCollege of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China（ZHANG Qian-qian）；The First Hospital of ShanxiMedical University，Taiyuan 030001，China（HE Yu-jie）Corresponding author：HE Yu-jie，E-mail：【Abstract】Obesity causes the ovulation disorder,difficulty conceiving naturally and infertility.With theincidence of infertility in obese women increasing,the number of people seeking assisted reproductive technologyis also rising.Obesity increases the days and doses of Gn,decreases the number of eggs obtained,and reduces theclinical pregnancy rate and live birth rate.Obesity affects oocyte quality,preimplantation embryo quality andendometrial receptivity.Obesity affects oocyte quality by altering follicular fluid metabolites and gene expression,increasing lipotoxicity and adiponectin,and intervening telomere morphology.The model of diet induced obesity(DIO)showed that the delayed development of oocyte and the change of cell composition affected the quality ofembryo.Animal models showed that obesity impaired endometrial decidualization.The endometrial receptivityarray(ERA)and sequence analysis showed that the abnormal gene expression in endometrium of implantationwindow affected endometrial receptivity.Obese pregnancies increase the risk of obstetric complications.Obesity inmothers increases the risk of metabolic disorders in multigenerations,which is an intergenerational effect.Weightloss methods includes lifestyle improvement,drug intervention,surgery and so on.In clinic,obese couples areadvised to lose weight timely and reasonably according to their age and ovarian reserve.【Keywords】Body mass index；Obesity；Infertility，female；Reproductive techniques，assisted；Fertility；Pregnancyoutcome（J Int Reprod Health/Fam Plan，2019，38：504-509）综 述作者单位：030001太原，山西医科大学第一临床医学院（张乾乾）；山西医科大学第一医院（何玉洁）通信作者：何玉洁，E-mail：审校者体质量指数（body mass index，BMI）是国际上常用的衡量人体肥胖程度及是否健康的重要指标，通过身高除以体质量的平方计算所得，世界卫生组织（WHO）将30 kg/m2BMI25 kg/m2、BMI30 kg/m2分别定义为超重、肥胖。随着社会的发展和人民生活方式的改变，超重和肥胖人数日趋增加，其发生心血管疾病、糖尿病、慢性肾病及癌症等风险增加1。目前肥胖对生育力的影响逐渐受到关注，女性肥胖患者常伴有排卵障碍而使其自然受孕困难2，越来越多的患者不得不接受辅助生殖技术（assitedreproductive technology，ART）助孕。此外，肥胖妊娠女性产科合并症和并发症风险也增加，包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、早产和剖宫产3。目前关于BMI对生殖系统的影响机制未完全阐明，对ART是否有影响也有争议，因此，本文就BMI与女性不孕研究进展进行综述。1BMI与女性不孕多项研究表明肥胖使女性自然受孕时间延长，对丹麦女性的一项大型队列研究发现，随着BMI升高，女性生育力呈下降趋势4。肥胖对女性生育力的影响，可能是由于引起女性下丘脑-垂体-卵巢504万方数据国际生殖健康/计划生育杂志 2 0 1 9年1 1月第3 8卷第6期 JIn tR e p ro dH e a lth/F a m P la n,N o v e m b e r2 0 1 9,V o l.3 8,N o.6（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴功能改变所致，肥胖女性通常伴有胰岛素抵抗，体内胰岛素水平升高，会刺激卵巢产生过多雄激素，进而生成更多的雌激素，对HPO轴产生负反馈，影响促性腺激素（gonadotropin，Gn）的产生与释放，造成排卵障碍和月经周期紊乱，影响女性生育力3。此外，有研究表明肥胖女性即使并未合并排卵障碍，其生育力也是低下的，Gesink Law等5对7 000例月经周期正常的美国肥胖女性进行研究发现，其生育力普遍低下。van der Steeg等6也对荷兰3 000例月经周期正常的肥胖女性观察发现，BMI29 kg/m2的女性自然受孕率呈直线下降趋势，且BMI每升高1 kg/m2，受孕率就下降4%。BMI对ART助孕结局是否有影响尚有争议，Provost等7回顾性分析239 127个新鲜自体移植周期发现，BMI正常和较低组新鲜自体移植周期的临床妊娠率较高，高BMI组临床妊娠率呈下降趋势，且随着BMI升高流产率升高，活产率下降，学者认为，肥胖可能是通过影响卵泡和子宫内膜影响ART助孕结局。Sarais等8发现与BMI正常组相比，肥胖组成熟卵母细胞数量明显减少，但是校正女性年龄及其他混杂因素后，发现累计妊娠率、流产率及活产率在各BMI分组中差异无统计学意义，妊娠孕周和新生儿出生体质量差异也无统计学意义。Crosby等9分析464例单胚冻融胚胎移植周期的数据发现，BMI与子宫内膜厚度有关，而Bu等10报道首次冻融胚胎移植周期内膜厚度与临床妊娠率、活产率呈正相关。Supramaniam等11通过荟萃分析发现，在ART助孕中，超重、肥胖女性Gn使用总剂量呈明显增加，而临床妊娠率及活产率随着BMI升高呈下降趋势。山惠枝等12对多囊卵巢综合征（polycystic ovariansyndrome，PCOS）患者进行回顾性分析发现，随着BMI升高，Gn用量和使用天数增加，BMI正常及偏瘦组获卵数、可利用胚胎数高于超重组。可能是肥胖损害了卵巢对Gn的反应，并影响药物代谢动力学，使Gn在体内的有效浓度降低所致2。2相关机制2.1BMI与排卵及卵母细胞质量大量文献支持肥胖影响排卵，肥胖女性体内脂肪组织增多，使外周睾酮以更高的比例经芳香化酶作用转化为雌激素，雌激素对HPO轴负反馈增加，抑制Gn的产生，而垂体促性腺激素脉冲式分泌失调，影响卵泡的成熟与排出过程3，造成女性不孕。在对小鼠的研究中发现，肥胖雌鼠比瘦雌鼠排卵率降低，受精率降低，产仔量减少，且肥胖小鼠的卵母细胞在减数分裂时表现出纺锤体异常，排卵前卵泡发生延迟破裂，表明肥胖小鼠卵母细胞的成熟延迟13。肥胖可能使卵泡液中代谢产物发生变化，引起卵泡液内环境改变，而卵泡液环境是卵泡发育和正常胚胎形成的关键。Robker等14研究发现，肥胖患者卵泡液中代谢产物发生变化，如胰岛素、三酰甘油和炎症标志物（乳酸、C反应蛋白）等代谢产物水平较高，妊娠结局也较差。Chen等15对猪卵泡液代谢物进行分析，包括脂肪酸在内的卵泡代谢物降低了卵母细胞质量和发育潜能，降低了生育率，作者认为这些代谢物可以作为判断卵母细胞质量的诊断标志物。Ruebel等16对8例超重/肥胖和9例体质量正常接受ART助孕的女性进行卵泡液代谢物探索性评估，发现一种潜在循环生物标志物吲哚-3-丙酸（IPA）在2组患者中存在明显差异，并与BMI、脂肪量呈负相关，IPA具有自由基清除剂和抗氧化特性，动物实验表明IPA可减少脂质过氧化及DNA损伤标志物。此外，Ruebel等发现尿酸、氨基丙酸等卵泡代谢物在不同体质量女性中也有差异。肥胖还可能在基因水平影响卵母细胞质量，Ruebel等17对接受ART助孕的体质量正常和肥胖女性进行卵泡液含量测定、卵母细胞基因表达谱研究，发现后者BMI、体脂率、血清胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均明显升高，且卵母细胞促炎基因和氧化应激基因表达增强。脂肪毒性也可能是通过损害卵母细胞细胞器而影响卵母细胞质量，肥胖妇女体内游离脂肪酸水平升高，活性氧分子增加，非脂肪细胞受到损害，细胞内线粒体和内质网压力增加，激活细胞凋亡通路18。在动物模型中，肥胖小鼠的卵泡成熟延迟，且非整倍体率增高，可能是脂肪毒性影响卵母细胞线粒体及内质网功能，从而影响卵泡成熟，增加卵丘复合体的凋亡18。此外，肥胖被认为是一种慢性炎症状态，脂肪组织是一种内分泌器官，可产生多种促炎因子，包括瘦素、肿瘤坏死因子、白细胞介素6（IL-6）等。在滋养细胞的培养中发现，暴露于IL-6可能刺激脂肪酸累积、脂肪毒性增加，而炎症通路在生殖系统中至关重要，如排卵时卵泡破裂和滋养细胞侵入子宫内膜的过程都与炎症通路有关3。Glenn等19认为女性BMI25 kg/m2会导致脂肪堆积过多，过多的脂肪可能通过炎性脂肪细胞因子作用导致胰岛素抵抗，引起慢性炎症。Demi等20测定80例PCOS患者和80例月505万方数据国际生殖健康/计划生育杂志 2 0 1 9年1 1月第3 8卷第6期 JIn tR e p ro dH e a lth/F a m P la n,N o v e m b e r2 0 1 9,V o l.3 8,N o.6经周期正常者FKN水平（FKN是一种与生殖系统和糖代谢相关的炎症趋化因子），发现PCOS患者高于对照组，且FNK与BMI、胰岛素抵抗等呈正相关。另外，有研究发现肥胖女性卵母细胞端粒异常也会影响卵母细胞数量及质量，Weeg等21对20例行ART助孕的女性研究发现，高BMI组端粒缩短及端粒缩短代偿机制的激活趋势更明显，端粒的长度与卵泡数量、受精率呈负相关，这表明BMI升高会影响染色体端粒的长度，降低卵泡数量，影响女性生育力。对小鼠的实验发现，端粒缩短和功能紊乱引起减数分裂细胞的凋亡增加，早期减数分裂的分化阻滞22。目前关于端粒方面的文献比较少，但是大多数学者认为端粒形态可能与卵泡质量有关，并且预测端粒长度与第3天卵裂期胚胎的碎片呈负相关23，还有报道认为卵母细胞端粒DNA缺乏可能会引起人类胚胎非整倍体的发生24。2.2BMI与胚胎质量肥胖影响植入前胚胎生长，可能是由于肥胖导致卵母细胞质量的改变而引起的。Leary等25对29例ART治疗的女性卵母细胞及后续的发育动力学观察发现，BMI25 kg/m2者卵母细胞较小，因此在受精后完成发育的可能性较小，其胚泡比体质量正常组更快地达到桑椹胚阶段，所产生的胚泡葡萄糖消耗减少，氨基酸代谢异常，内源性三酰甘油水平升高，并且所含细胞数减少，这表明卵细胞发育动力学延迟和细胞成分的改变可能会影响胚胎发育。Comstock等26对120例行ART助孕的肥胖患者胚泡形成的数据进行分析发现，肥胖组囊胚形成率较低，且肥胖组流产率是对照组的3倍。脂肪毒性同样影响胚胎发育，动物模型研究发现饱和脂肪酸（如棕榈酸和硬脂酸）与受精率、卵裂率和胚泡率下降有关15。用过量棕榈酸培养小鼠胚胎3，细胞核较少，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）表达改变，当胚胎移植到雌鼠体内时，幼鼠出生体质量较低，但表现出追赶性生长，这种生长方式类似于饮食导致肥胖（diet-induced obesity，DIO）小鼠模型。作者认为暴露于棕榈酸的小鼠滋养层干细胞增殖较少，以剂量依赖性的方式凋亡3。还有学者认为肥胖患者-3脂肪酸（-亚油酸）水平的升高与妊娠率的降低有关，亚油酸（一种-6脂肪酸）与-亚油酸的比值增加与妊娠率升高有关27。这表明，某些游离脂肪酸的平衡对调节人类生殖过程中的脂肪毒性有重要意义。2.3BMI与子宫内膜容受性肥胖与子宫内膜的相关性假说众多，其机制也尚未阐明。在一项对妇女进行了长达7年的研究中，采用统一的子宫内膜准备、冷冻、解冻方案和移植技术，发现临床妊娠率在不同BMI组差异无统计学意义，表明肥胖对子宫内膜环境影响很小28。而Souter等29则认为，内膜厚度与BMI及妊娠之间存在相关性，研究这些相关性最有效的模型可能是赠卵周期。Bellver等30对赠卵周期的患者进行研究，排除了卵泡因素后，认为肥胖会对子宫内膜环境产生影响，随着BMI升高，种植率和活产率均呈下降趋势，而流产率升高。肥胖女性通常都会伴有胰岛素抵抗，胰岛素有影响子宫内膜的发育、代谢及容受性的作用，人类脂肪细胞含有丰富的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），其与胰岛素敏感性相关31。Rosenbaum等32发现，与正常人相比，糖耐量正常的肥胖者脂肪膜细胞上的GLUT4表达减少了40%，尽管其对内膜容受性影响的确切机制仍不明，但是内膜的胰岛素抵抗可能会成为肥胖患者生育力及妊娠结局的潜在影响因素。在DIO小鼠模型的研究中，对具有生殖能力的雌鼠胚胎着床部位分析发现，肥胖小鼠的葡萄糖耐量和空腹胰岛素水平升高，子宫内膜蜕膜化（蜕膜化是内膜容受性发生的必要步骤）受损及胎盘着床位点减少，子宫基质细胞对激素刺激反应降低33。在后续对人胚胎干细胞的研究中，作者检测了肥胖组和对照组女性的蜕膜情况，发现肥胖女性的蜕膜率有所下降，并在小鼠和人类的研究中都证明了蜕膜化和自噬过程（自噬是一种通常由饥饿引发的“自食”）之间存在相关性。虽然肥胖女性生育结局较差的原因众多，但目前对蜕膜化受损机制的研究非常重视，因为其会造成子宫内膜容受性及胎盘植入过程受损，且许多肥胖妊娠女性产科并发症如妊娠期高血压疾病和死产都可能与胎盘功能障碍有关。Comstock等34认为肥胖也可能会引起种植窗（window of implantation，WOI）内膜基因表达改变，作者利用已知的内膜容受性序列（endometrialreceptivity array，ERA）分析肥胖与正常女性WOI内膜基因转录谱发现，肥胖与内膜转录基因的改变存在相关性，尤其是合并有代谢综合征的肥胖患者，随着BMI升高，子宫内膜容受性降低，同时不孕、不良妊娠结局的风险也增加，作者发现肥胖患者的特殊生物标记物基因表达更加紊乱，如辅酶样f-肌动蛋白结合蛋白1（COTL1）、组织相容性（次要）ha-1（HMHA1A）、趋化因子（c基序）配体2（XCL2）、趋化因子（c基序）配体1（XCL1）和杀伤细胞凝集素样受体c亚家族成员1（KLRC1）的表达水平下降，这些标506万方数据国际生殖健康/计划生育杂志 2 0 1 9年1 1月第3 8卷第6期 JIn tR e p ro dH e a lth/F a m P la n,N o v e m b e r2 0 1 9,V o l.3 8,N o.6记物与免疫应答有关，免疫应答会影响胚胎植入的过程；而微纤丝相关蛋白5（MFAP5）、型角蛋白7（KRT7）和S100钙结合蛋白A1（S100A1）表达水平会上调。这些特殊标记物与内膜的细胞外结构及钙化基质功能有关，内膜基质细胞进行蜕膜化可通过细胞外基质和细胞骨架调控胎盘滋养细胞入侵的过程35。3妊娠结局及跨代效应目前大部分文献认为，女性肥胖会对妊娠结局产生不良影响，最近一项荟萃分析表明，与正常体质量女性相比，BMI30 kg/m2的女性临床妊娠率降低，BMI25 kg/m2的女性活产率降低、流产风险增加，但是差异都无统计学意义11。肥胖妊娠女性产科并发症及分娩并发症也会增加，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产、早产、胎儿畸形和巨大儿等3。越来越多的证据表明母亲肥胖会增加多代人代谢障碍的风险，肥胖会产生跨代效应，即在以后的生活中，母亲肥胖会对后代也产生疾病的风险，肥胖母亲的后代成年后更容易患肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病36，这可能是由于子宫表观遗传发生改变，在DIO小鼠模型中，虽然幼鼠在出生时较小，但后期会出现追赶性生长以及代谢综合征33。最近一项对DIO小鼠模型的研究表明，由线粒体动力学受损引起的代谢功能异常可通过母体生殖系统传递给第二代和第三代后代，而在近交系小鼠模型中，母体饮食造成的代谢综合征会导致异常线粒体的跨代遗传37。人类新生儿的饮食与父母的饮食结构极为相似，所以母体代谢综合征的影响可能比小鼠模型更大。4减重理论上，减重应该是肥胖女性备孕的首要方案，适当减重可以改善排卵障碍，规律月经周期，增加受孕机会。通过改变生活方式，包括在孕前和接受ART治疗前和治疗期间几个月的健康饮食和运动，达到正常体质量，可能会成功地实现逐步、可持续的减肥，从而改善妊娠结局和母亲及子代长期的健康状况。关于具体减重的范围目前并未达成一致，有学者认为肥胖女性孕前减重5%10%可以提高排卵率，增加自然受孕率，经阴道分娩率也会有所提高38。目前临床减重的方式有很多，包括改善饮食及生活方式、药物干预（二甲双胍和减肥药物）、减肥手术等。Einarsson等38认为短时间内高强度剧烈运动虽能减轻体质量，但并未改善体外受精（IVF）活产率，作者对317例BMI为3035 kg/m2的女性按照11的比例随机分为减重干预后行IVF助孕组（干预组）及单纯行IVF助孕组（对照组），干预组在16周内采用严格的低热量液态配方饮食，每天摄入880 cal（1calth=4.184 J）的能量，对照组不做干预直接行IVF助孕。结果显示干预组平均体质量变化为9.44 kg，且活产率高于对照组。一项观察性队列研究认为，ART前规律体育运动的女性与未规律运动的女性相比，不论体质量是否减轻，前者胚胎着床率、临床妊娠率和活产率都高于后者39。近年来有学者认为，减肥手术并非是最佳的减重方式，北欧国家及国际指南中肥胖手术的合格标准要求BMI40 kg/m2，所以减肥手术实施比较困难38。由于肥胖患者通常饮食不健康，缺乏规律运动，因此目前比较推荐的减重方式是改变饮食习惯（如采用地中海饮食模式，以鱼类、蔬菜、水果、谷类和豆类为主），结合规律的低强度体育运动（如健步走、慢跑等）40，必要时使用包括二甲双胍在内的抗肥胖药物41可以额外纠正肥胖患者伴随的激素和代谢紊乱。5结语肥胖对生育力及ART影响的机制可能涉及影响卵母细胞质量、植入前胚胎质量及子宫内膜容受性等多个方面。大多数研究认为肥胖会造成女性不孕、临床妊娠率低、妊娠期合并症增加以及对子代健康的影响增加等。目前男性BMI对生殖系统及ART的影响也备受关注，大多数研究认为男性肥胖可能会影响精子质量及生育力。因此临床中要结合女性年龄及卵巢储备功能，建议夫妇备孕前或者ART前积极改善生活方式，适当减重，从而获得更好的妊娠结局以及生活质量。参考文献1GBD 2015 Obesity Collaborators，Afshin A，Forouzanfar MH，et al.Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25YearsJ.N Engl J Med，2017，377（1）：13-27.2Kasum M，Ores kovic S，Cehic E，et al.The role of female obesityon in vitro fertilization outcomes J.Gynecol Endocrinol，2018，34（3）：184-188.3Broughton DE，Moley KH.Obesity and female infertility:potentialmediators of obesitys impactJ.Fertil Steril，2017，107（4）：840-847.4Wise LA，Rothman KJ，Mikkelsen EM，et al.An internet-basedprospective study of body size and time-to-pregnancy J.Hum507万方数据国际生殖健康/计划生育杂志 2 0 1 9年1 1月第3 8卷第6期 JIn tR e p ro dH e a lth/F a m P la n,N o v e m b e r2 0 1 9,V o l.3 8,N o.6Reprod，2010，25（1）：253-264.5Gesink Law DC，Maclehose RF，Longnecker MP.Obesity and timeto pregnancyJ.Hum Reprod，2007，22（2）：414-420.6van der Steeg JW，Steures P，Eijkemans MJ，et al.Obesity affectsspontaneous pregnancy chances in subfertile,ovulatory womenJ.Hum Reprod，2008，23（2）：324-328.7Provost MP，Acharya KS，Acharya CR，et al.Pregnancy outcomesdecline with increasing body mass index:analysis of 239,127 freshautologous in vitro fertilization cycles from the 2008-2010 Societyfor Assisted Reproductive Technology registry J.Fertil Steril，2016，105（3）：663-669.8Sarais V，Pagliardini L，Rebonato G，et al.A ComprehensiveAnalysis of Body Mass Index Effect on in Vitro FertilizationOutcomesJ.Nutrients，2016，8（3）：109.9Crosby D，OBrien Y，Glover L，et al.Influence of body mass indexon the relationship between endometrial thickness and pregnancyoutcome in single blastocyst frozen embryo transfer cycles J.HumFertil（Camb），2018，Epub ahead of print.10Bu Z，Wang K，Dai W，et 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