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临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的“短板短板”及其及其应对应对（2015年版年版）潘灝白潘灝白 20163 潘灝白 主任药师研究方向：临床药学、医院制剂曾获曾获 省部级科技成果二等奨四项；省部级科技成果二等奨四项；2011年阿斯利康年阿斯利康中国医院药学奖中国医院药学奖资深药师成就奖资深药师成就奖曾任曾任 SFDA药品评价中心专家组专家；国家中医药管理局医政司专家组专家；中国药学会医院药学专业委员会首屆、二屆委员；中国医院药学杂志编委、专家审稿员；河南省药学会医院药学专业委员会主委、河南省卫生厅AIDS专家救治组药学组组长、厅医院管理年专家组临床药学组组长、省食品药品监督局专家组专家等职。现任现任 河南省药学会医院药学专业委员会名誉主委 前言前言长期以来，抗生素经常不是真正用于长期以来，抗生素经常不是真正用于细菌感染的治疗，而是用来满足患者和细菌感染的治疗，而是用来满足患者和医者的愿望。这是抗感染治疗的医者的愿望。这是抗感染治疗的方向性方向性错误错误！但是，即使抗菌药物使用的方向正确，但是，即使抗菌药物使用的方向正确，在临床思维及其实际使用中依然存在诸在临床思维及其实际使用中依然存在诸多多问题和缺陷问题和缺陷。抗菌药物临床应用的历程抗菌药物临床应用的历程从从20世纪世纪21世纪初叶世纪初叶 无奈期盲目期求蠃期精准期药物治疗的变迁药物治疗的变迁 无药可用“潘金莲”“红头盔”“大万能”近代指南 追求精准是抗感染最高境界！追求精准是抗感染最高境界！2024/5/24 周五 能否精准治疗病原菌能否精准治疗病原菌定植定植(colonization)微生物的治疗；微生物的治疗；用药剂量、途径、方法和疗程不当；用药剂量、途径、方法和疗程不当；经验性治疗欠佳；经验性治疗欠佳；不合适的药物联合治疗；不合适的药物联合治疗；明显抗生素治疗失败的处理失当；明显抗生素治疗失败的处理失当；对抗生素的耐药性；对抗生素的耐药性；组织渗透性；组织渗透性；药物相互作用；药物相互作用；不良反应等因素考虑不充分等等！不良反应等因素考虑不充分等等！上述上述“短板短板”都会影响抗微生物药物治疗的有效都会影响抗微生物药物治疗的有效性、安全性！性、安全性！下面我们对常见的下面我们对常见的“短板短板”作一讨论：作一讨论：是细菌感染、这是病毒、还是是细菌感染、这是病毒、还是 无论哪科无论哪科医生，在使用抗菌药时医生，在使用抗菌药时最为苦恼最为苦恼的就是，不能的就是，不能在第一时间拿到病原学证据，以做到有的放矢、靶向给在第一时间拿到病原学证据，以做到有的放矢、靶向给药。使用广谱抗菌药，着实是不得已的选择。药。使用广谱抗菌药，着实是不得已的选择。高级抗菌药的广泛应用，带来的不良后果难以估量。菌高级抗菌药的广泛应用，带来的不良后果难以估量。菌群紊乱所致的二重感染，耐药菌频发，抗菌药本身的副群紊乱所致的二重感染，耐药菌频发，抗菌药本身的副作用及医疗费用的快速增长等，都是抗菌药滥用带来的作用及医疗费用的快速增长等，都是抗菌药滥用带来的问题。问题。白细胞升高白细胞升高也可见于许多病毒感染性疾病，如肾综合征也可见于许多病毒感染性疾病，如肾综合征出血热、肠道病毒出血热、肠道病毒EV71感染、流行性乙型脑炎、狂犬感染、流行性乙型脑炎、狂犬病、病、EB病毒感染（传染性单核细胞增多症）、病毒感染（传染性单核细胞增多症）、CMV感感染等；而白细胞降低也可见于一些细菌感染，如葡萄球染等；而白细胞降低也可见于一些细菌感染，如葡萄球菌感染等。因此，白细胞升高不一定是细菌感染，而白菌感染等。因此，白细胞升高不一定是细菌感染，而白细胞降低也不见得就不是细菌感染。细胞降低也不见得就不是细菌感染。2024/5/24 周五自从有了C反应蛋白反应蛋白、降钙素原（降钙素原（PCT），细菌感染诊断的准确性大大提高。如果说，单纯白细胞升高白细胞升高只有百分之五六十的把握提示细菌感染的话，那么加上这两项检测，准确性可提高至准确性可提高至90%。但是，降钙素原降钙素原升高并非细菌感染特有的现象。其他很多情况也可导致降钙素原成百上千倍的升高。这一点大家千万别忽略！降钙素原降钙素原在全身炎症反应综合征中是作为一种炎症指标出现的，虽然在细菌感染所致的脓毒血症中最常见，但并非细菌感染所特有。如肾综合征出血热，白细胞升高可以出现类白血病现象，伴随核左移现象，降钙素原也可以升高数百倍，与细菌感染所致的脓毒血症象极了。2024/5/24 周五近些年出现的无形体病无形体病是一种立克次体感染。临床表现和上面提到的肾综合征出血热很相似，表现为发热、血小板下降、肝功能损害、肾功能不全、降钙素原也明显升高等。类似的情况很多。如恶性疟疾恶性疟疾同样可引起多脏器损害、降钙素原明显升高，如果不做一个血涂片，很可能误诊。可见，抗感染的最高境界是靶向治疗，临床医生要，抗感染的最高境界是靶向治疗，临床医生要达到这个境界，在没有拿到病原学证据时，除了详达到这个境界，在没有拿到病原学证据时，除了详细询问病史（包括流行病学史）、仔细分析临床特细询问病史（包括流行病学史）、仔细分析临床特点、依赖现有检测指标外，还要慎重看待这些指标，点、依赖现有检测指标外，还要慎重看待这些指标，具体情况具体分析，依靠自身综合判断能力。具体情况具体分析，依靠自身综合判断能力。2024/5/24 周五2015年年末传来了好消息：美国哥伦比亚大学的科研团队开发出一种新的方法，可以鉴定出样本中的每一种病毒，以迅捷排查病毒，准确度近乎完美。方法：搭建一个内含1000多种脊椎动物病毒的数据库；合成与所有病毒的所有毒株相匹配的基因探针；当探针遇到匹配的病毒时，就与之结合；为把病毒分离，添加一种磁珠和化学连接剂与探针捕捉到的病毒吸附在一起于试管中；试管入磁力架，磁珠被吸附在试管壁，分离并清洗完带有探针和病毒的磁珠后，对病毒进行基因测序，排除假阳性干扰。比对数据库，致病病毒现身！2024/5/24 周五 影响抗生素选择的因素影响抗生素选择的因素A抗菌谱抗菌谱(spectrum)抗菌谱系抗菌谱系指一种或一类抗生素能有效作用的微指一种或一类抗生素能有效作用的微生物范围，这是生物范围，这是经验性抗生素治疗的基础经验性抗生素治疗的基础。请看下列二表：请看下列二表：（1表表）根据抗菌谱活性的抗生素分类表）根据抗菌谱活性的抗生素分类表（2表）表）常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱抗菌药物临床应用管理办法规定：抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级、特殊使用级。随意越级使用就是滥用抗菌药物的表现之一！就是置安全性、疗效不顾，助长细菌耐药性，浪费资源的典型表现，必须坚决纠正！2024/5/24 周五B组织渗透性组织渗透性（tissue penetration）抗生素在体外对每种微生物有活性而在体内不能达到抗生素在体外对每种微生物有活性而在体内不能达到感染部位感染部位，则该抗生素对感染宿主没有疗效或疗效甚微。，则该抗生素对感染宿主没有疗效或疗效甚微。抗生素的组织抗生素的组织渗透性渗透性取决于抗生素自身性质（如脂溶取决于抗生素自身性质（如脂溶性、分子大小）和组织的特性（如血流供应充沛、存在性、分子大小）和组织的特性（如血流供应充沛、存在炎症）。炎症）。急性感染时，由于感染局部化学急性感染时，由于感染局部化学炎症介质炎症介质的释放促使的释放促使微血管渗透性增加，因此抗生素的组织滲透性一般不成微血管渗透性增加，因此抗生素的组织滲透性一般不成问题。问题。相反，抗生素对慢性感染（如慢性肾盂肾炎、慢性前相反，抗生素对慢性感染（如慢性肾盂肾炎、慢性前列腺炎、慢性骨髓炎）和细胞内病原体所致感染的疗效列腺炎、慢性骨髓炎）和细胞内病原体所致感染的疗效主要依赖于抗生素的主要依赖于抗生素的理化特性理化特性（如高脂溶性、小分子），（如高脂溶性、小分子），以确保良好的组织滲透性。以确保良好的组织滲透性。抗生素不能消除组织渗透性低或抗生素不能消除组织渗透性低或血流供应血流供应不良不良部位（如脓肿）的微生物，通常需要外科手术引部位（如脓肿）的微生物，通常需要外科手术引流和切除。流和切除。外部材料植入引起的感染必须将外部材料植入引起的感染必须将材料材料除去才能除去才能治愈。治愈。即使患者使用抗微生物治疗，人工关节、分流即使患者使用抗微生物治疗，人工关节、分流器、静脉注射器等外来材料的塑料（金属）表面器、静脉注射器等外来材料的塑料（金属）表面形成的黏膜形成的黏膜（生物被膜）（生物被膜）也可以使微生物得以生也可以使微生物得以生存，从而导致治疗失败。存，从而导致治疗失败。C 抗生素耐药性抗生素耐药性(antibiotic resistance)抗生素耐药性可分为抗生素耐药性可分为天然固有天然固有(naturally/intrinsically)和获得性耐药性和获得性耐药性(acquired resistance)，也可分为，也可分为相对或绝相对或绝对对耐药性。耐药性。某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌谱之列，称某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌谱之列，称天然天然固有耐药性固有耐药性，例如，例如25%肺炎链球菌对大环内酯类抗生素天肺炎链球菌对大环内酯类抗生素天然耐药。然耐药。获得性耐药性获得性耐药性是在微生物接触抗生素后，以前对该抗生素是在微生物接触抗生素后，以前对该抗生素敏感的病原微生物不再对该抗生素敏感，如耐氨苄西林流感敏感的病原微生物不再对该抗生素敏感，如耐氨苄西林流感嗜血杆菌。嗜血杆菌。病原微生物的病原微生物的中间（相对）耐药性中间（相对）耐药性intermediate level(relative)表现最低抑菌浓度（表现最低抑菌浓度（MIC）的增加，但抗生）的增加，但抗生素达到较高血清组织浓度后仍具有抗菌活性，如耐青霉素素达到较高血清组织浓度后仍具有抗菌活性，如耐青霉素肺炎链球菌。肺炎链球菌。相反，相反，高度（绝对）耐药性高度（绝对）耐药性 high level(absolute)表现为治疗期间表现为治疗期间MIC突然增加，即使高浓突然增加，即使高浓度抗生素亦失去抗菌活性，如耐庆大霉素的铜绿假单度抗生素亦失去抗菌活性，如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌。胞菌。大多数大多数获得性抗生素耐药性获得性抗生素耐药性具有每一药物的特异性具有每一药物的特异性特征特征(agent-specific)，而非类现象，而非类现象(class phenomenon)，通常局限于，通常局限于l2类。类。对于具有对于具有“低耐药性低耐药性”潜力的药物潜力的药物，本质上耐药性，本质上耐药性的发生与药物使用的剂量或疗程无相关性。的发生与药物使用的剂量或疗程无相关性。一些抗生素即使临床应用很高的剂量，一般也不会一些抗生素即使临床应用很高的剂量，一般也不会发生耐药性：相反一些抗生素，即使很少应用亦能诱发生耐药性：相反一些抗生素，即使很少应用亦能诱导耐药性的发生，即具导耐药性的发生，即具“高耐药性高耐药性”潜力的药物潜力的药物。经验：经验：成功的抗生素耐药控制策略包括：成功的抗生素耐药控制策略包括：动物饲料免用抗生素；动物饲料免用抗生素；对微生物进行监测以尽早检测到耐药性问题；对微生物进行监测以尽早检测到耐药性问题；控制感染以限制阻止同类耐药性病原菌的传控制感染以限制阻止同类耐药性病原菌的传播；播；医院处方的严格管理（如控制使用具有医院处方的严格管理（如控制使用具有“高耐高耐药性药性”潜力的抗生素，优先使用具有潜力的抗生素，优先使用具有“低耐药性低耐药性”潜力的抗生素）。潜力的抗生素）。失败的抗生素耐药控制策略包括：失败的抗生素耐药控制策略包括：交替处方；限制使用某些类别抗生素（如交替处方；限制使用某些类别抗生素（如3代头孢代头孢菌素类、氟喹诺酮类）；联合药物治疗。菌素类、氟喹诺酮类）；联合药物治疗。在相似药物之间选择在相似药物之间选择，尽量选择，尽量选择“低耐受性低耐受性”潜潜力的抗生素。例如，一些抗生素（如头孢他啶）力的抗生素。例如，一些抗生素（如头孢他啶）可增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的传播的传播流行；而另一些抗生素（如万古霉素）可增加万流行；而另一些抗生素（如万古霉素）可增加万古霉素耐药肠球菌古霉素耐药肠球菌(VRE)的传播流行。的传播流行。D 安全性方面安全性方面(safety profile)最好避免或慎用具有严重频发不良反应的抗最好避免或慎用具有严重频发不良反应的抗生素。生素。E费用费用(cost):住院患者住院患者尽早从静脉滴注给药转换为口服给药尽早从静脉滴注给药转换为口服给药，这是最重要的节省费用的策略。这是最重要的节省费用的策略。使用使用消除半衰期长消除半衰期长的抗生素，以及选择的抗生素，以及选择单一疗法单一疗法而不用联合用药治疗，均可减少使用抗生素的费而不用联合用药治疗，均可减少使用抗生素的费用。用。其他其他增加抗微生物治疗费用的因素，包括：需要增加抗微生物治疗费用的因素，包括：需要强制性使用第强制性使用第2个抗微生物药物，抗生素不良反应个抗微生物药物，抗生素不良反应（如：腹泻、皮肤反应、癫（如：腹泻、皮肤反应、癫 痫发作、静脉炎），痫发作、静脉炎），耐药性微生物的暴发流行，这将使大量人群长期耐药性微生物的暴发流行，这将使大量人群长期住院治疗。住院治疗。影响抗生素给药剂量的因素影响抗生素给药剂量的因素抗生素常用剂量是抗生素常用剂量是以患者具有正常肝肾功能以患者具有正常肝肾功能为基础的。为基础的。严重肾功能不全和（或）肝功能不全的患者，而使用药物又需严重肾功能不全和（或）肝功能不全的患者，而使用药物又需要通过这些器官代谢和消除时，需要减少给药剂量。要通过这些器官代谢和消除时，需要减少给药剂量。肝肾功能不全时剂量的调整：肝肾功能不全时剂量的调整：肝功能不全肝功能不全严重肝功能不全患者使用经肝脏消除抗生素，每日剂量减少严重肝功能不全患者使用经肝脏消除抗生素，每日剂量减少50%替代方案：使用通过肾脏消除失活的抗生素的常用剂量替代方案：使用通过肾脏消除失活的抗生素的常用剂量肾功能不全肾功能不全 如果如果CrCI为为40-60ml/min，则降低经过肾脏消除的抗生素剂量，则降低经过肾脏消除的抗生素剂量50%，并保持给药间隔时间不变，并保持给药间隔时间不变如果如果CrCI为为1040ml/min，则降低经过肾脏消除的抗生素剂量，则降低经过肾脏消除的抗生素剂量50%，给药间隔时间延长，给药间隔时间延长1倍倍替代方案：按常用剂量，使用通过肝脏消除失活的抗生素替代方案：按常用剂量，使用通过肝脏消除失活的抗生素A肾功能不全肾功能不全大部分经过肾脏消除的抗生素具有很宽的大部分经过肾脏消除的抗生素具有很宽的“毒性毒性-治疗比值治疗比值”(toxic-to-therapeutic ratio），常通，常通过公式计算患者过公式计算患者肌酐清除率肌酐清除率(CrCl)制定剂量调整制定剂量调整策略（上表），而不是通过精确计算肾小球滤过策略（上表），而不是通过精确计算肾小球滤过率。率。对于对于治疗窗狭窄治疗窗狭窄的抗生素，以及正在服用的抗生素，以及正在服用肾毒性肾毒性药物药物或有或有肾病史肾病史的患者，抗生素的患者，抗生素剂量调整非常重剂量调整非常重要要。1肾功能不全患者的负荷和维持剂量肾功能不全患者的负荷和维持剂量 通过肾脏清除的药通过肾脏清除的药物，初始负荷剂量不需要改变。物，初始负荷剂量不需要改变。根据肾功能不全的程度根据肾功能不全的程度(CrCl)来调整药物维持剂量和给药来调整药物维持剂量和给药间隔。间隔。肾功能不全患者的剂量调整问题，可以通过选择一个经肝肾功能不全患者的剂量调整问题，可以通过选择一个经肝脏消除的具有相似抗菌谱的抗生素予以规避。脏消除的具有相似抗菌谱的抗生素予以规避。2氨基苷类抗生素的给药剂量氨基苷类抗生素的给药剂量 在给予氨基苷类负荷剂量在给予氨基苷类负荷剂量之后，根据肾功能不全程度来调整其一次给予的日剂量之后，根据肾功能不全程度来调整其一次给予的日剂量(single daily dosing)，可以明显减轻这类药物的肾毒性。，可以明显减轻这类药物的肾毒性。目前已推荐这种给药方法应用于所有病人，包括重症患者。目前已推荐这种给药方法应用于所有病人，包括重症患者。但肠球菌性心内膜炎是例外，庆大霉素每但肠球菌性心内膜炎是例外，庆大霉素每8小时一次给药疗小时一次给药疗效更佳。效更佳。氨基苷类抗生素诱导的肾小管功能异常最好通过尿中肾性氨基苷类抗生素诱导的肾小管功能异常最好通过尿中肾性管型计数来进行评价，该指标比血清肌酐能更准确地反映管型计数来进行评价，该指标比血清肌酐能更准确地反映氨基苷类抗生素的肾毒性。氨基苷类抗生素的肾毒性。B肝功能不全肝功能不全肝功能不全患者使用抗生素，肝功能不全患者使用抗生素，其给药剂量调整更其给药剂量调整更难决定，难决定，因为没有与血清肌酐类似的指标来准确因为没有与血清肌酐类似的指标来准确评价肝功能。评价肝功能。临床实践中，通过对肝脏疾病严重程度进行临床临床实践中，通过对肝脏疾病严重程度进行临床评价来调整给药剂量。评价来调整给药剂量。轻度或中度肝功能不全患轻度或中度肝功能不全患者通常不需要进行剂量调整。者通常不需要进行剂量调整。严重肝功能不全患者严重肝功能不全患者，通常对具有肝毒性的抗生，通常对具有肝毒性的抗生素进行剂量调整。素进行剂量调整。很少抗生素仅经肝脏失活消除。很少抗生素仅经肝脏失活消除。可以选择一个可以选择一个通过肾脏消除的合适的抗生素，通过肾脏消除的合适的抗生素，以规避肝功能不以规避肝功能不全患者的剂量调整问题。全患者的剂量调整问题。C联合肝、肾功能不全联合肝、肾功能不全对于肝、肾功能不全患者，尚无满意的剂量调整对于肝、肾功能不全患者，尚无满意的剂量调整方案。方案。如果肾功能不全比肝功能不全更严重如果肾功能不全比肝功能不全更严重，经过肝脏，经过肝脏消除的药物一般将全日剂量减半。消除的药物一般将全日剂量减半。如果肝功能不如果肝功能不全比肾功能不全更严重，全比肾功能不全更严重，主要根据肾功能程度来主要根据肾功能程度来对经过肾脏消除药物作给药剂量调整。对经过肾脏消除药物作给药剂量调整。D抗生素排泄方式和器官毒性抗生素排泄方式和器官毒性抗生素消除和排泄方式本身不会导致其对排泄器抗生素消除和排泄方式本身不会导致其对排泄器官的毒性。如通过肝脏消除的萘夫西林并无肝毒官的毒性。如通过肝脏消除的萘夫西林并无肝毒性。性。微生物学和药物敏感试验微生物学和药物敏感试验A概述概述体外药物敏感试验体外药物敏感试验(susceptibility testing)提供提供病原微生物对不同抗生素药物敏感度的信息，可病原微生物对不同抗生素药物敏感度的信息，可指导临床合理用药。指导临床合理用药。合理应用微生物学合理应用微生物学(microbiology)和药物敏感试和药物敏感试验数据，验数据，应仔细评价体外药试验结果应仔细评价体外药试验结果，考察这些，考察这些结果与临床疗效结果与临床疗效是否一致。是否一致。当体外药敏报告结果与临床效果当体外药敏报告结果与临床效果不一致不一致时，时，应以应以临床疗效为标准临床疗效为标准。B微生物药物敏感试验的局限性微生物药物敏感试验的局限性1体外药敏试验不能区别定植体（体外药敏试验不能区别定植体（colonizers）和病原体（和病原体（pathogens）。）。在对微生物实验室的药敏培养报告作出反应之前，在对微生物实验室的药敏培养报告作出反应之前，应明确临床病例收集样本中的生物体是定植体还应明确临床病例收集样本中的生物体是定植体还是病原菌。是病原菌。如果是正常定植，原则上不需要治疗。如果是正常定植，原则上不需要治疗。2体外药敏试验结果与体内临床疗效不一致体外药敏试验结果与体内临床疗效不一致 体外药敏试验结果报告提示病原菌对某一抗生素体外药敏试验结果报告提示病原菌对某一抗生素“敏感敏感”或或“耐药耐药”，而这并不一定反映其体内，而这并不一定反映其体内抗菌活性。抗菌活性。所示一些抗生素所示一些抗生素-微生物组合的体外药敏试验通微生物组合的体外药敏试验通常不可靠。常不可靠。3体外药物敏感试验依赖于微生物，检测方法学和抗生体外药物敏感试验依赖于微生物，检测方法学和抗生素的浓度素的浓度微生物实验室的体外药敏试验微生物实验室的体外药敏试验假定假定微生物来自血液，且微生物来自血液，且暴露暴露于于按照常规剂量给予的抗生素浓度。按照常规剂量给予的抗生素浓度。由于人体由于人体一些部位一些部位（如膀胱、尿液）的抗生素浓度高于血清药（如膀胱、尿液）的抗生素浓度高于血清药物浓度。物浓度。而而另一些部位另一些部位（如（如CSF)的抗生素浓度低于血清药物浓度，因此的抗生素浓度低于血清药物浓度，因此对于无血流感染的体外药敏试验将会起误导作用。例如，自对于无血流感染的体外药敏试验将会起误导作用。例如，自CSF获取的肺炎克雷伯杆菌株，体外药敏试验结果显示对头孢唑林获取的肺炎克雷伯杆菌株，体外药敏试验结果显示对头孢唑林“敏感敏感”，但事实上头孢唑林不能渗透进入，但事实上头孢唑林不能渗透进入CSF。同样，药敏试验经常报道尿液大肠杆菌和克雷伯杆菌株对氨苄同样，药敏试验经常报道尿液大肠杆菌和克雷伯杆菌株对氨苄西林舒巴坦西林舒巴坦“耐药耐药”，但由于该抗生素在尿道浓度很高，氨苄，但由于该抗生素在尿道浓度很高，氨苄西林舒巴坦在体内仍具有良好的抗菌活性。西林舒巴坦在体内仍具有良好的抗菌活性。使用剂量要考虑疗效和成本：如头孢西丁使用剂量要考虑疗效和成本：如头孢西丁2g静脉滴注可以抑制静脉滴注可以抑制约约85%脆弱类杆菌株，而头孢西丁脆弱类杆菌株，而头孢西丁1g静脉滴注只能抑制约静脉滴注只能抑制约20%脆脆弱类杆菌株。弱类杆菌株。4异常敏感性模式异常敏感性模式一般一般可以预测微生物对抗生素的药物敏感模式。可以预测微生物对抗生素的药物敏感模式。当一个菌株表现为当一个菌株表现为异常异常药物敏感性模式药物敏感性模式(unusual susceptibility pattem)时，如同一类中的某一菌时，如同一类中的某一菌株表现与通常药物敏感性模式相反，微生物实验株表现与通常药物敏感性模式相反，微生物实验室应作室应作进一步进一步的检查，并应确保扩大范围进行药的检查，并应确保扩大范围进行药物敏感试验。物敏感试验。C超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL）活性筛选）活性筛选应根据药敏试验的阳性筛选结果来推测。（头孢应根据药敏试验的阳性筛选结果来推测。（头孢他啶他啶+克拉维酸）或（头孢噻肟克拉维酸）或（头孢噻肟+克拉维酸）克拉维酸）其中其中之之 MIC下降下降2倍以上倍以上，则可确认该菌株产生了，则可确认该菌株产生了ESBL活性。活性。D肺炎链球菌肺炎链球菌敏感折点敏感折点(susceptibility breakpoints)由于部分抗生素药物敏感试验结果呈浓度依赖性，由于部分抗生素药物敏感试验结果呈浓度依赖性，CLSI修改了肺炎链球菌敏感折点值，可以很好地修改了肺炎链球菌敏感折点值，可以很好地鉴别脑膜和非脑膜部位肺炎球菌的感染。鉴别脑膜和非脑膜部位肺炎球菌的感染。E小结小结 在在大部分大部分情况下体外药物敏感试验是有用的，但情况下体外药物敏感试验是有用的，但不应该盲目进行。不应该盲目进行。对体外微生物药敏试验结果进行判断时应考虑很对体外微生物药敏试验结果进行判断时应考虑很多因素，多因素，其中应进行感染性疾病咨询，这是影响其中应进行感染性疾病咨询，这是影响药敏试验结果判断最重要的因素。药敏试验结果判断最重要的因素。由于敏感性是浓度依赖性的，当同类抗生素口服由于敏感性是浓度依赖性的，当同类抗生素口服给药与静脉滴注给药可达相似血液组织浓度时，给药与静脉滴注给药可达相似血液组织浓度时，应进行应进行静脉滴注静脉滴注-口服序贯给药治疗口服序贯给药治疗。例如，头孢。例如，头孢唑林唑林Ig静脉滴注给药转换为头孢氨苄静脉滴注给药转换为头孢氨苄500mg口服口服给药时，对感染的致病菌将没有抗菌作用。因为给药时，对感染的致病菌将没有抗菌作用。因为头孢唑林头孢唑林Ig静脉滴注后的血样浓度为静脉滴注后的血样浓度为200g/ml，而头孢氨苄而头孢氨苄500mg口服给药的血药浓度却非常低口服给药的血药浓度却非常低(16g/ml)。抗微生物治疗的其他考虑因素抗微生物治疗的其他考虑因素A杀菌杀菌(bactericidal)和和抑菌抑菌(bacteriostatic)治疗治疗 对于对于大部分感染（軽、中度感染）大部分感染（軽、中度感染），抑菌性和，抑菌性和杀菌性抗生素可以同等有效抑制杀灭微生物，杀菌性抗生素可以同等有效抑制杀灭微生物，不应作为抗生素选择的因素之一。不应作为抗生素选择的因素之一。然而对然而对心内膜炎、脑膜炎、发热性白细胞减少等心内膜炎、脑膜炎、发热性白细胞减少等疾病等重症感染疾病等重症感染而言，而言，杀菌性抗生素常常更有效杀菌性抗生素常常更有效，但亦有例外病例。但亦有例外病例。B单单治疗治疗(monotherapy)和联合治疗和联合治疗(combination therapy)对于多数感染而言，单一抗生素治疗对于多数感染而言，单一抗生素治疗优于优于多多种抗生素联合治疗。种抗生素联合治疗。单一治疗除可节约成本外，还可以减少药物单一治疗除可节约成本外，还可以减少药物治疗错误，减少漏服剂量和药物相互作用。治疗错误，减少漏服剂量和药物相互作用。联合用药可产生药物协同作用，亦可以扩大联合用药可产生药物协同作用，亦可以扩大单一治疗的抗菌谱。但由于药物单一治疗的抗菌谱。但由于药物协同作用很难协同作用很难评价评价，有时联合用药甚至会起拮抗作用，有时联合用药甚至会起拮抗作用，应基应基于实际药敏试验选择起协同作用的药物进行联于实际药敏试验选择起协同作用的药物进行联合用药。合用药。联合用药除在极少数情况下有效预防抗生素联合用药除在极少数情况下有效预防抗生素耐药性发生的作用外，耐药性发生的作用外，一般并无此作用一般并无此作用。联合用药的指征：联合用药的指征：病因未明的严重感染严重感染；单一抗菌药不能有效控制的严重感染严重感染，单一抗菌药不能控制的混合感染混合感染；减少毒性大毒性大的药物的剂量；长期用药长期用药致病菌有产生耐药性可能者；深部感染深部感染单一药物难以渗透者。2024/5/24 周五联合用药的宏观表现：联合抗菌药物治疗的目的包括改善重症患者的临床预后、降低耐药性以及扩大抗菌谱等。联合使用抗生素时，60%70%的情况下都表现为无关作用或相加作用，20%25%的情况下表现为增强作用，10%15%的情况下表现为相互拮抗作用。由此可见，联合使用抗生素有利有弊，由此可见，联合使用抗生素有利有弊，盲目联合弊大于利！盲目联合弊大于利！2024/5/24 周五C静脉滴注和口服给药转换治疗静脉滴注和口服给药转换治疗入院患者入院患者通常通常开始静脉滴注给药，一般在开始静脉滴注给药，一般在72小时小时内内临床症状改善退热后临床症状改善退热后即可转换为等量口服给即可转换为等量口服给药。药。尽早尽早从静脉滴注转换为口服给药可以从静脉滴注转换为口服给药可以节约成本节约成本，尽早出院，减少家庭静脉滴注治疗的需求，并能尽早出院，减少家庭静脉滴注治疗的需求，并能消除静脉滴注造成感染的危险。消除静脉滴注造成感染的危险。可进行可进行静脉滴注静脉滴注-口服序贯给药口服序贯给药治疗或者可完全治疗或者可完全使用口服给药的抗微生物药物包括：使用口服给药的抗微生物药物包括：多西环素、多西环素、米诺环素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、阿莫西米诺环素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、阿莫西林、甲氧苄啶林、甲氧苄啶-磺胺异噁唑、喹诺酮类、利奈唑胺。磺胺异噁唑、喹诺酮类、利奈唑胺。临床应用抗生素过程应着重考虑抗生素的临床应用抗生素过程应着重考虑抗生素的抗菌谱抗菌谱、生物利用度生物利用度和和组织渗透性组织渗透性，而不是给药途径。，而不是给药途径。差不多所有差不多所有非重症患者非重症患者都应该部分甚至完全使用都应该部分甚至完全使用口服抗生素。口服抗生素。39当进行静脉滴注当进行静脉滴注-口服序贯给药治疗时，口服序贯给药治疗时，所选择的理所选择的理想口服抗生素应该可以与等量静脉滴注抗生素达到相想口服抗生素应该可以与等量静脉滴注抗生素达到相同的血药浓度和组织浓度同的血药浓度和组织浓度（下表）。（下表）。D疗程疗程 正常宿主正常宿主的大多数细菌性感染使用抗生素治疗的大多数细菌性感染使用抗生素治疗12周。周。特殊患者，特殊患者，如免疫功能低下（糖尿病、系统性红斑狼疮、酒精如免疫功能低下（糖尿病、系统性红斑狼疮、酒精性肝病、中性粒细胞减少、脾功能减弱）、慢性细菌性感染（如性肝病、中性粒细胞减少、脾功能减弱）、慢性细菌性感染（如心内膜炎、骨髓炎）、慢性病毒和真菌感染，以及某些细胞内细心内膜炎、骨髓炎）、慢性病毒和真菌感染，以及某些细胞内细菌性病原感染，抗生素治疗疗程需要延长。菌性病原感染，抗生素治疗疗程需要延长。需要延长抗微生物治疗的感染性疾病：需要延长抗微生物治疗的感染性疾病：疗程疗程 感染性疾病感染性疾病3周周 性病性淋巴肉芽肿性病性淋巴肉芽肿(LGV)，晚期梅毒，幽门螺杆菌阳性胃，晚期梅毒，幽门螺杆菌阳性胃 炎炎 4周周 慢性中耳炎，慢性鼻窦炎，急性骨髓炎，慢性肾盂肾炎，慢性中耳炎，慢性鼻窦炎，急性骨髓炎，慢性肾盂肾炎，脑脑脓肿，亚急性细菌性心内膜炎（脓肿，亚急性细菌性心内膜炎（SBE）（草绿色链球菌）（草绿色链球菌）6周周 急性细菌性心内膜炎（金黄色葡萄球菌、肠球菌），慢性骨急性细菌性心内膜炎（金黄色葡萄球菌、肠球菌），慢性骨髓炎髓炎43个月个月 慢性前列腺炎，肺脓肿慢性前列腺炎，肺脓肿16个月个月 肺结核，肺外结核，放线菌病肺结核，肺外结核，放线菌病2，诺卡菌感染，诺卡菌感染3，假肢相关，假肢相关性感染性感染512个月个月 Whipple病病12个月个月 瘤型麻风，巴尔通体属感染，瘤型麻风，巴尔通体属感染，HIV注：注：1抗微生物治疗直至脓肿消退，或者胸部X线检 查显示为正常接近正常并保持不变者。2可能需要长期治疗；或者治疗至恢复正常。3易感染宿主可能需要长期治疗。4应进行彻底的外科清创术。5植入外部材料引起的感染（人工心脏瓣膜，血 管移植物，人工置换关节，血液透析分流器），应在诊断明确后尽早将植入材料除去。如果除去这些外部材料不可行，则可尝试进行慢性抑制治疗，尽管临床实践是经常失败的。一般情况下，抗生素治疗连续给药不要超过一般情况下，抗生素治疗连续给药不要超过2周周，即使低热未消退亦然。即使低热未消退亦然。延长抗生素治疗疗程延长抗生素治疗疗程不仅不仅不会有任何好处，还会增加不良反应发生危险、不会有任何好处，还会增加不良反应发生危险、药物相互作用和二重感染等不良后果。药物相互作用和二重感染等不良后果。E 抗菌药物使用方法的问题1遵循抗菌药物的遵循抗菌药物的PKPD的基本规律：的基本规律：不遵守时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素使用的基本规律，不科学地、随意更改用药间隔时间，延误患者的治愈时间。如：青霉素类、头孢菌素类的q6h、q8h的使用要求，任意改为bid，甚至qd。浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素的使用，只顾每日1次大剂量使用，不考虑患者的特殊情况。不顾及说明书的具体要求，以致造成药品不良事件（ADE）小结：小结：时间依赖性抗生素：减剂量，增次数！时间依赖性抗生素：减剂量，增次数！浓度依赖性抗生素：增剂量，减次数！浓度依赖性抗生素：增剂量，减次数！2024/5/24 周五2预防应用抗菌药物的规则：预防应用抗菌药物的规则：1 接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中己达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。2 为了准确掌握抗菌药物在组织中达到有效浓度的时间，一般应静脉给药，且于30分钟内滴完，不宜放在大瓶液体内慢慢滴入，否则达不到有效浓度。但万古霉素、克林霉素按说明书执行。较小的手术如果选择肌内注射，应于手术前30分钟给药，若选择口服应提前1小时给药。3 血清和组织内抗菌药物有效浓度必须能够覆盖手术全过程，常用的头孢菌素常用的头孢菌素血清半衰期为1-2小时，因此，如果手术时间超过3小时，或失血量大1500ml)，可手术中给予第2剂，必要时还可用第3次，需长时间的手术可选用半衰期长达7-8小时的头孢曲头孢曲松松，则无需追加剂量。2024/5/24 周五4一般应短程使用，择期手术后不必再用。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短（2小时）的清洁手术，术前用药1次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前己形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。*若患者有明显感染高危因素及应用假体及植入物时，可再用1次或数次，但继续用数天甚至直到拆线是没有必要的，并不能进一步降低SSI发生率。2024/5/24 周五 经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗一般情况下，抗生素一般情况下，抗生素初始治疗初始治疗时，尚无微生物敏时，尚无微生物敏感试验数据。感试验数据。抗生素经验性治疗应当考虑抗生素经验性治疗应当考虑最容易感染的病原菌最容易感染的病原菌，同时要考虑患者的药物同时要考虑患者的药物过敏史过敏史，肝肾功能肝肾功能，可，可能出现的能出现的药物不良反应药物不良反应，耐药性耐药性和医疗和医疗成本成本等因等因素。素。如果患有中度或严重疾病患者如果患有中度或严重疾病患者，抗生素经验治疗，抗生素经验治疗应首先考虑静脉滴注给药。当患者病情轻微时，应首先考虑静脉滴注给药。当患者病情轻微时，不论是否住院，不论是否住院，应首先口服生物利用度高的抗生应首先口服生物利用度高的抗生素素。在在开始抗生素经验性治疗开始抗生素经验性治疗之前之前，应正确收集合适，应正确收集合适的临床标本（如血液，痰液，尿液）进行培养，的临床标本（如血液，痰液，尿液）进行培养，为体外药敏试验提供菌株。为体外药敏试验提供菌株。抗生素治疗失败抗生素治疗失败表观表观(apparent)抗生素治疗失败的原因很多，主抗生素治疗失败的原因很多，主要原因包括要原因包括药物热药物热，对抗生素，对抗生素无反应的感染无反应的感染，发发热性非感染疾病热性非感染疾病等。等。处理表观抗生素治疗失败处理表观抗生素治疗失败最常见的错误最常见的错误是改变是改变增加另外的抗生素，而不是增加另外的抗生素，而不是寻找治疗失败发生的寻找治疗失败发生的原因原因(表）。表）。下表为表观真正抗生素治疗失败的原因：下表为表观真正抗生素治疗失败的原因：微生物学因素微生物学因素体外药敏试验阳性，而体内无效对抗生素耐药的革兰阳性球菌治疗的是定植(colonization)，而不是感染抗生素因素抗生素因素 抗菌谱过窄抗生素血药浓度过低组织中抗生素活性降低药物-药物相互作用抗生素失活抗生素拮抗抗生素渗透性因素抗生素渗透性因素未引流的脓肿异物相关性感染受到保护的一些重点部位（如脑脊液）器官血液低灌流或血液供应消失慢性骨髓炎慢性肾盂肾炎非感染性疾病非感染性疾病生理失调疾病样感染(如SLE)药物热对抗生素无反应的感染性疾对抗生素无反应的感染性疾病病 病毒感染真菌感染2024/5/24 周五药物热的临床特征：药物热的临床特征：病史：病史：大多数（但不是全部）病人为特异质患者 患者已经使用敏感的药物数天或数年，感觉“没有问题”体格检查：体格检查：低热或高热，通常在38.940.0之间，但也可能超 过41.1。相对心动过缓*在所发热温度下，患者显示出“不恰当的良好感觉”检查：检查：白细胞(WBC)计数增加（通常伴有核左移）总是存在嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞增多少见 大多数病例红细胞沉降率增加 常见血清转氨酶早期、短暂、轻微升高 血培养试验阴性（不包括污染）*相对心动过缓是指心率增加明显滞后于体温升高。正常情况下，当体温升高时心率应同时增加。该概念主要适用于体温38.9的成人患者，不适用于以下患者：有23度心脏传导阻滞，起搏器