血小板功能检测是否能指导临床策略-PPT.ppt

血小板功能检测是否能指导临床策略抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变200020101990发现对阿司匹林应答存在个体间差异，称为“应答者”与“无应答者”阿司匹林，1980s获批用于ACS的一、二级预防氯吡格雷，自1998年始在全球上市，ACS进入双联抗血小板治疗时代新药研发踊跃，被寄予减少或避免“抵抗”的期望，至2007、2009年普拉格雷、替格瑞洛相继出台随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出现“药物抵抗”等概念CYP酶基因多态性等问题引起热议，并明确了血小板反应多样性(VPR)的定义血小板反应多样性(variability of platelet response,VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。关于关于VPR及血小板功能检测的最新认识及血小板功能检测的最新认识导致导致VPR的原因的原因?新药与新药与VPR？血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？血小板反应多样性可能受多种因素影响血小板反应多样性可能受多种因素影响Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49(14):1505-16.Bhatt DL.J Am Coll Cardiol.2004;43(6):1127-9.血小板反应多样性ACS糖尿病/胰岛素抵抗高BMI指数VPR机制探讨：机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知的遗传和非遗传因素已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。Hochholzer W,Trenk D,Fromm MF,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素基于以上因素，不同个体间治疗前即存在基于以上因素，不同个体间治疗前即存在VPRMichelson AD,Linden MD,Furman MI,et al.J Thromb Haemost.2007;5(1):75-81.Pearson相关系数：r=0.8703,P0.0001接受ASA治疗患者(有或无CAD,n=613)：治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加(不论治疗时间、冠心病类型及ASA剂量)未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)：治疗前治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关显著相关(不同检测方法r=0.7948-0.8703，P均0.05)研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD,根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点关于关于VPR及血小板功能检测的最新认识及血小板功能检测的最新认识导致导致VPR的原因呈多样化的原因呈多样化VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关新药与新药与VPR？血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？药代角度：新型药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免抑制剂或可减少或避免VPRSchmig A.N Engl J Med.2009;361(11):1108-11.以往药效学研究：基于健康人或稳定性以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者患者健康人(n=68)稳定性CAD(n=110)稳定性CAD(n=123)稳定性CAD(n=98)新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation.2009;120(25):2577-85.Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation 2010;121:1188-99.Brandt JT,Payne CD,Wiviott SD,et al.Am Heart J.2007;153(1):66.e9-16.Wallentin L,Varenhorst C,James S,et al.Eur Heart J.2008;29(1):21-30.最新临床研究：对最新临床研究：对STEMI患者，患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Gkizas V,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.208PRU(事后分析的临界值)230PRU(研究设计中的临界值)采用VerifyNow分析法检测接受治疗后2h(临界值208PRU):替格瑞洛组46.2%出现血小板低反应普拉格雷组34.6%出现血小板低反应替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异PRU=P2Y12反应单位RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后后2小时仅半数小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时小时普拉格雷与替格瑞洛普拉格雷与替格瑞洛LD后后2小时：小时：残留血小板反应无显著差异残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应高残留血小板反应(PRU值值240)的发生率为替格瑞洛的发生率为替格瑞洛60%vs.普拉格雷普拉格雷44%Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.44%60%p=0.258患者达到患者达到PRU值值240的平均时间，替格瑞洛的平均时间，替格瑞洛54h vs.普拉格雷普拉格雷32h 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)240。药代药代/药效学与最新临床研究的不一致，药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中源自临床实际中ACS患者特有的病理状态患者特有的病理状态van Velzen JE,de Graaf FR,Jukema JW,et al.Am J Cardiol.2011;108(5):658-64.Ranjith MP,Divya R,Mehta VK,et al.J Clin Pathol.2009;62(9):830-3.Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.药代/药效学分析最新2项临床研究ACS健康志愿者或稳定性CAD血小板体积与数量差异：平均血小板体积（潜在促血栓形成活性高）血小板数量（可能为血栓形成前状态）病变斑块形态与组成复杂：斑块数量/人 非钙化斑块 斑块面积 坏死核心区域面积 薄纤维帽粥样斑块数量（斑块负荷及易损性高）药物吸收减少或作用延迟：血流动力学紊乱 全身血管收缩 肾上腺素激活 呕吐风险 年龄 体重 肝肾等合并症 多种药物联合使用关于关于VPR及血小板功能检测的最新认识及血小板功能检测的最新认识导致导致VPR的原因呈多样化的原因呈多样化新药同样存在新药同样存在VPR问题问题VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关与以往基于健康人或稳定CAD的药代/药效学结果不同，对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显的起效延迟及个体间差异血小板功能检测结果血小板功能检测结果与临床结局？与临床结局？GRAVTIAS研究设计研究设计Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.Standard-dose Clopidogrelplacebo loading dose clopidogrel 75mg+placebo/dayStandard-dose Clopidogrel placebo loading dose,then clopidogrel 75mg+placebo/dayHigh-dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg/dayElective or Urgent PCI with DESVerifyNow P2Y12 Assay 12-24 hours post-PCIPRU 230?High on-treatment reactivity(OTR)Clinical Follow-up And Platelet Function Assessment at 30 days,6MPrimary Endpoint:6 month CV Death,Non-Fatal MI,STYesNoN=1109N=586Normal on-treatment reactivityABCRandom SelectionN=1105Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding Cost-Effectiveness AnalysisR RN=5429GRAVITAS研究：主要疗效及安全性终点研究：主要疗效及安全性终点对于对于高高残留残留血小板反应血小板反应者：者：高剂量高剂量 vs.标准剂量氯吡格雷的疗效无显著差异标准剂量氯吡格雷的疗效无显著差异高剂量氯吡格雷不增加高剂量氯吡格雷不增加GUSTO严重或中度出血风险严重或中度出血风险Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.6个月心血管死亡/非致命性MI/支架内血栓GUSTO严重或中度出血GRAVITAS研究二次分析：标准氯吡格雷剂量组研究二次分析：标准氯吡格雷剂量组间比较间比较Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.GUSTO严重或中度出血：高残留严重或中度出血：高残留 2.3%vs.无高残留血小板反应组无高残留血小板反应组 1.2%(P=0.12)。6个月个月心血管死亡心血管死亡/非致非致命性命性MI/支架内血栓：支架内血栓：GRAVITAS研究：药效学分析研究：药效学分析30天和天和6个月持续高个月持续高残留残留血小板反应比例血小板反应比例：高剂量高剂量组组显著显著低于标准剂量低于标准剂量氯吡氯吡格雷格雷组组(P0.001)。Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.GRAVITAS研究结论研究结论不支持不支持PCI术后通过血小板功能检测调整治疗的策略术后通过血小板功能检测调整治疗的策略入选患者中入选患者中60以上为低危以上为低危(稳定性稳定性CAD)采用单一的血小板功能检测方法采用单一的血小板功能检测方法,，有一定的局限性，有一定的局限性结果的可能原因在于低临床效度：低样本量且事件率低于预先的结果的可能原因在于低临床效度：低样本量且事件率低于预先的期望值，期望值，GRAVITAS可能尚缺乏统计学效力可能尚缺乏统计学效力TRIGGER-PCI研究研究n因为预计因为预计事件率低于预先的期望值（甚至会低于事件率低于预先的期望值（甚至会低于GRAVITAS研究的研究的2.3%），试验已），试验已经提前终止经提前终止计划纳入计划纳入2150例稳定例稳定性性CAD、择期、择期PCI患患者者TRILOGY ACS研究设计研究设计Chin CT,et al.Am Heart J.2010;160(1):16-22.e1.Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.*强烈推荐所有患者接受低剂量阿司匹林(100mg)，及指南推荐其他二级预防药物#对于体重60kg或年龄75岁的患者，给予5mg MD普拉格雷非血运重建治疗的UA/NSTEMI患者事件发生10天内随机分组分层因素：年龄、国家、既往氯吡格雷治疗N=9326,年龄75岁(为主要分析的队列 n=7243),75岁者(n=2083)72小时内随机分组(既往未接受过氯吡格雷占总数的4%)72小时10天内随机分组(72小时内在医院中开始氯吡格雷治疗或5天稳定使用氯吡格雷占总数的96%)氯吡格雷*300mg LD+75mg MD氯吡格雷*75mg MD普拉格雷*30mg LD+5#或10mg MD普拉格雷*5#或10mg MD疗程：6个月 30个月主要疗效终点：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中(年龄75岁队列)1:11:1其中27.5%参与血小板功能亚组研究：通过VerifyNow P2Y12检测普拉格雷(n=1286)与氯吡格雷(n=1278)组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能。TRILOGY ACS亚组研究：未发现血小板功能亚组研究：未发现血小板功能检测结果与临床终点的发生存在相关性检测结果与临床终点的发生存在相关性Gurbel PA,Erlinge D,Ohman EM,et al.JAMA.2012;308(17):1785-94.血小板功能检测结果与临床终点血小板功能检测结果与临床终点普拉格雷普拉格雷*10或或5mg/天天(n=1286)氯吡格雷氯吡格雷75mg/天天(n=1278)P值30天中位PRU值#年龄75 岁及体重60kg年龄75岁及体重60kg年龄75岁641391642002092220.0010.0010.00130个月CV死亡、MI或卒中17.2%18.9%0.29*年龄75 岁及体重60kg者，给予普拉格雷10mgMD；年龄75岁及体重60kg或年龄75岁者，给予普拉格雷5mgMD。#组间差异在后续检测时间点仍持续存在PRU=P2Y12反应单位，PRU值越大提示血小板抑制作用越差。SCAAR亚组研究设计亚组研究设计Varenhorst C,Koul S,Erlinge D,et al.Am Heart J.2011;162(2):363-71.筛查出支架术后筛查出支架术后6个月个月出现出现STh或或MI并存活的患者并存活的患者(2005.5-2007.12)STh/MI发生时伴发生时伴双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗所有患者接受阿司匹林治疗；所有患者接受阿司匹林治疗；如研究时未接受氯吡格雷，则给如研究时未接受氯吡格雷，则给予氯吡格雷予氯吡格雷600mg负荷剂量；负荷剂量；如正接受氯吡格雷，则不另给予如正接受氯吡格雷，则不另给予负荷剂量负荷剂量STh组组(预期预期100例例)MI组组来自来自SCAAR数据库，纳入瑞典数据库，纳入瑞典29个介入中心行个介入中心行PCI患者患者匹配对照组匹配对照组(STh/MI)氯吡格雷反应稳定性研究：氯吡格雷反应稳定性研究：2-3年前曾行年前曾行PD检测和氯吡检测和氯吡格雷治疗的稳定性冠心病患格雷治疗的稳定性冠心病患者者(n=23)再次给予氯吡格雷治疗，并再次给予氯吡格雷治疗，并复查复查PDSCAAR登记研究=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry，PD=药效学SCAAR亚组研究：血液取样及药效学分析亚组研究：血液取样及药效学分析血液取样：研究时未接受氯吡格雷，给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者：基线及给予LD后16-26h，血液取样行PD分析研究时正接受氯吡格雷者：行一次PD血液取样药效学(PD)分析：VerifyNow P2Y12检测方法：床旁分析，通过ADP诱导血小板聚集指标：P2Y12反应单位(PRU)，抑制百分比(INH)，基线PRUVASP检测方法：流式细胞分析指标：血小板反应指数(PRI,%)SCAAR亚组研究：对于亚组研究：对于PCI术后发生术后发生STh/MI事件者，事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性血小板功能检测结果与结局无明确相关性Varenhorst C,Koul S,Erlinge D,et al.Am Heart J.2011;162(2):363-71.STh组组(n=48)对照组对照组(n=50)P值VerifyNow检测PRUINH(%)246.875.92320.9200.082.737.523.10.010.01VASP检测PRI(%)61.418.658.420.20.47检测STh者的氯吡格雷治疗血小板反应性，两种方法的结果不一致STh=支架内血栓形成，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，PRI=血小板反应指数MI组组(n=30)对照组对照组(n=28)P值VerifyNow检测PRUINH(%)16987.145.123.8200.380.432.123.20.080.02VASP检测PRI(%)50.619.261.617.40.03再发MI者氯吡格雷治疗后抑制明显，检测结果反而优于对照组研究纳入支架置入6个月内、双抗治疗的患者，评估明确出现支架内血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性，以定义P2Y12抑制临界值。共纳入STh者48例，MI者30例，分别匹配对照组(入选前无STh或MI)。ARCTIC研究设计研究设计随机、开放标签临床研究随机、开放标签临床研究2009.1-2001.1自法国自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例例*Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.常规治疗组常规治疗组 (n=1227)(n=1227)未行血小板功能检测未行血小板功能检测RdRd支架植入后随访一年支架植入后随访一年行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量行行PCIPCI支架植入术支架植入术2.2.术后术后14-3014-30天再次检测血小板天再次检测血小板活性，并调整药物或剂量活性，并调整药物或剂量调控治疗组调控治疗组 (n=1213)(n=1213)1.1.术前检测术前检测ASAASA和和P2Y12P2Y12抑制剂抑制剂治疗后的血小板活性，并调整治疗后的血小板活性，并调整药物或剂量药物或剂量VerifyNow检测 主要复合终点：全因死亡、主要复合终点：全因死亡、MIMI、卒中或、卒中或TIATIA、STST或紧急血运重建或紧急血运重建*排除标准：STEMI行直接PCI，拟使用GPb/a抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者ARCTIC研究：定义及治疗调整策略研究：定义及治疗调整策略高血小板活性定义：ASA治疗后ARU550P2Y12抑制剂治疗后PRU235，INH15%低血小板活性定义：INH90%调控治疗组用药策略：Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.术前术前高高血小板活性血小板活性ASA静脉应用ASA氯吡格雷给予GPb/a抑制剂术前加用600mg LD氯吡格雷，并150mg MD；或术前60mg LD普拉格雷，并10mg MD术后术后14-30天天高高血小板活性血小板活性氯吡格雷换成10mg MD普拉格雷；或150mg MD 氯吡格雷术后术后14-30天天低低血小板活性血小板活性150mg MD氯吡格雷或10mg MD普拉格雷换成75mg MD氯吡格雷ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量ARCTIC研究：支架置入前后通过血小板功能研究：支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局1年全因死亡、年全因死亡、MI、卒中或、卒中或TIA、ST或紧急血运重建：或紧急血运重建：Collet JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.事件风险随访时间(天)常规治疗组调控治疗组HR=1.13(0.98-1.29),P=0.1034.6%31.1%(n=1227)(n=1213)分析原因：目前分析原因：目前检测技术可能尚不成熟，指导检测技术可能尚不成熟，指导临床实践为时过早临床实践为时过早检测方法呈多样化，但尚无“金标准”研究间诱导剂浓度的不同研究间检测时间点的不同无明确、公认的临界值定义关于关于VPR及血小板功能检测的最新认识及血小板功能检测的最新认识导致VPR的原因呈多样化新药同样存在VPR问题血小板反应与临床结局的相关性尚未明确VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关与以往基于健康人或稳定CAD的药代/药效学结果不同，对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显的起效延迟及个体间差异新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势2011 ACC/AHA UA/NSTEMI指南指南关于血小板功能和基因型检测的更新推荐关于血小板功能和基因型检测的更新推荐 a b 对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测对于使用氯吡格雷的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当基因多态性可能造成CYP2C19功能缺失从而影响治疗方案时，可考虑进行基因型检测BCn给予b类推荐表明，现有的试验证据不不足以充分推荐足以充分推荐临床常规进行常规进行血小板功能检测或基因型检测；n需待更好的临床证据为我们提供一个更具有科学依据的推荐。Circulation published online Mar 28,2011小结小结血小板反应多样性是临床普遍存在的问题，与多种因素相关，且在血小板反应多样性是临床普遍存在的问题，与多种因素相关，且在治疗前即存在；治疗前即存在；在在ACS患者治疗中，所有抗血小板药物患者治疗中，所有抗血小板药物(包括新型包括新型P2Y12抑制剂抑制剂)均均会面临不同程度的反应多样性问题；会面临不同程度的反应多样性问题；通过多种检测方式可了解血小板反应，但检测结果与临床结局的相通过多种检测方式可了解血小板反应，但检测结果与临床结局的相关性尚未明确，目前在临床实践中应用这些检测尚不成熟。关性尚未明确，目前在临床实践中应用这些检测尚不成熟。