龚学忠教授治疗药物致急性肾损伤学术思想探微.pdf

名医经验龚学忠教授治疗药物致急性肾损伤学术思想探微李乐佳龚学忠(上海中医药大学附属市中医医院上海)摘要 导师龚学忠教授从事肾病临床研讨 余年临床经验丰富 通过临床跟师以及对导师发表的学术论文、主持的科研课题等进行整理和翻阅探析龚学忠教授临床治疗药物致急性肾损伤的学术思想学习导师对本病的认识 龚学忠教授依据其多年临床经验率先总结药物致急性肾损伤的关键病机为“毒为先导毒瘀互结”且对中医中“毒”有其独到见解并由此制定了以解毒化瘀法为主的中医治法形成了个人经验方剂 川黄方辨证施治疗效颇丰关键词 药物致急性肾损伤毒瘀互结川黄方:./.中图分类号 文献标识码 文章编号 ()通信作者 龚学忠 :.基金项目 国家自然科学基金面上项目()上 海 市 科 委 医 学 创 新 研 究 专 项 项 目()上海市卫健委重大疑难疾病中西医协同诊疗示范项目()急性肾损伤()是一种临床常见急危重症是由各种原因引起短时间内肾功能极速下降而导致的临床综合征 随着临床抗菌药物、抗肿瘤药物、中草药等的广泛应用药物日益成为 的重要诱因住院患者 中由药物导致者约占 药物致急性肾损伤()是指由于药物使用导致患者出现的 目前依然缺乏统一的定义 临床表现各异起病隐匿易被误诊漏诊根据一项针对于我国 的横断面调查显示.的患者在 之前或发生损伤期间曾接触过肾毒性药物而发达国家的这一比例为 现代医学对于 的治疗手段匮乏仍缺少确切治疗药物严重(级)时肾脏替代疗法仍为主要治疗手段 有研究表明肾脏替代治疗预示着更危重的疾病状态和更高的死亡风险辨证论治为中医药治疗的特点对于防治 有其独特的优势随着中医药的发展以及对其机制研究的深入如何运用中医药降低 患者肾脏损伤、保护肾功能从而延缓透析以及提高患者生活质量等均有重大意义值得深入研究 龚学忠教授从事中医肾病研究近 年且一直围绕 展开持续性研究对治疗 有其独到的经验总结了以解毒化瘀为主的治疗方法临床运用经验方辨证施治临症加减疗效颇佳 笔者有幸跟龚学忠教授学习通过临床跟师以及对导师发表的学术论文、主持的科研课题等进行整理和翻阅收获颇丰现将龚教授治疗 的学术思想总结整理以为中医治疗本病提供临床用药经验 率先总结关键病机:毒为先导毒瘀互结祖国医学中并无 的对应病名及相关论述 临床表现与其所处临床分期密切相关当肾功能严重减退时患者常有乏力、水肿、恶心呕吐等症状根据其临床表现特点可将其归属为中医“关格”“溺毒”等范畴 目前对于 的病因病机并无系统性论述 龚老师根据其前期研究以及临床经验率先总结其关键病机为毒为先导毒瘀互结龚学忠教授师从已故上海市名中医郑平东教授在继承其对慢性肾衰竭“虚、浊、毒、瘀”四大病机的基础上结合 的临床表现特点认为本病更须重视“毒”与“瘀”两大病机 就致病因素而言对机体产生毒性作用的各种因素均可称之为“毒邪”就本病而言药物的肾毒性即为毒邪毒不仅是本病的发病原因同时与瘀血同为该病的重要病理产物二者亦是导致本病发展的重要因素药毒侵袭脏腑致肺失宣肃、肾失开阖、脾失运化等水液代谢失调气血运化失司机体代谢产物无法及时排出抑或是病理产物聚集蕴聚过多则转化为毒水湿等产物壅塞三焦气血运行不畅“血滞而不现代中西医结合杂志 ()畅”而生瘀“污秽之血为瘀血”毒与血搏结乃污秽之血亦成瘀 血证论云:“瘀血流注亦发脾胀者乃血瘀变成水之证”可见瘀血亦会影响水液代谢从而形成恶性循环 另一方面内毒聚集致正气亏虚则机体更易遭药邪侵袭如此反复毒与瘀两者同时存在搏结于体内导致“毒瘀互结”两者相互作用终成凶顽之疾 现代研究表明肾脏缺血再灌注是导致 发生的重要环节之一龚学忠教授认为肾髓质缺血与中医学中“瘀血”的形成类似属于血瘀证的范畴也符合瘀这一病机特点 对中医中“毒”的阐发龚学忠教授所言本病病机之毒一为药毒中医学又常称为“药邪”二为机体各种代谢产物之毒即肾功能损伤后机体产生的各种毒素两者相兼为患相互影响使治疗更为复杂 药毒 龚学忠教授认为除药物本身的肾毒性之外药物的剂量、服用时间以及中西药物的配伍不当等均会对肾脏产生影响即“药毒伤肾”古人对药毒的认识古人虽对毒无明确定义但关于毒的论述可追溯至内经素问云“当今之世必齐毒药攻其中”即以毒药内服治疗疾病认为“毒”“药”并称无毒者为“食”有毒者为“药”广义之毒一指毒与药涵义相同即周礼所云“聚毒药以供医事”认为所有药物都称之为毒二指药物四气五味之偏性正如张景岳所云:“药以治病因毒为能 所谓毒者以气味之有偏性”至金元时期张子和首先提出“药邪”一词认为“凡药有毒也非止大毒、小毒谓之毒虽甘草、苦参不可不谓之毒久服必有偏胜”可见古人对药物毒性早有一定的认识认为药物在治疗疾病的同时也存在一定的毒副作用 药毒的致病因素多种药物本身对肾脏会有不同程度的损伤早在五十二病方中曾有“毒堇、雄黄、乌喙、雷矢、半夏、藜芦”等有毒草药的记载 现代研究中王帆等发现马兜铃酸具有明显的肾毒性其毒性机制可能与炎症反应、氧化应激、糖代谢等途径相关研究表明顺铂、万古霉素等药物的固有分子毒性或排泄途径可导致急性肾小管损伤的发生 除药物本身的肾毒性之外药物剂量以及服用时间与其毒性也有一定的关系正如素问所云“衰其大半而止过者死”现代研究还发现长期大剂量服用泽泻醇提取物会导致大鼠肾脏间质炎性细胞浸润并使肾小管上皮细胞水肿引起其形态学改变 同时药物联用也存在一定的风险如配伍不当则会产生或增加其药物毒副作用 神农本草经中的十八反以及十九畏均明确指出某些中药合用后会产生毒副作用 石膏、滑石等含有金属离子的中草药与喹诺酮类抗生素同用时易引起含有羰基的螯合物损伤肾脏山茱萸、陈皮等含有有机酸的中药与磺胺类抗生素同用时不仅降低抗生素的药效且减少抗生素的溶解度对患者肾脏产生严重的损害 机体各种代谢产物之毒肾主水素问云:“肾者胃之关也关门不利故聚水而从其类也”药邪伤肾肾气内伤则气化不利水液输散失司代谢产物聚集抑或是病理产物随之而生日久则蕴聚成毒 现代医学中肾脏亦为人体代谢产物的主要排泄途径药毒伤肾后肾脏代谢功能减退使肌酐、尿素、胍类等代谢产物以及毒素不能及时排出而聚集体内也符合这一观点 确立了以“解毒化瘀”为主的中医治法根据其病因病机特点龚学忠教授注重从“毒”与“瘀”论治确立了以“解毒化瘀”为主的中医治法主张解毒化瘀、补益脾肾 毒为本病发生的首要因素故重视解毒且不仅要解代谢之毒还要解药邪之毒强调清热解毒泄浊 大黄为龚老师常用药物大黄功善解毒化瘀、通腑泻浊神农本草经谓其“主下瘀血荡涤肠液推陈致新通利水谷”现代药理研究也表明大黄具有改善机体氮质代谢、促进毒素排出及保护肾功能等作用 瘀亦为本病病机关键又本病病位主要在肾肾为水脏主水液代谢水行不利则湿、痰更易生故龚老师多选用“血中气药”川芎活血化瘀的同时兼以行气化湿且研究表明其有效活性成分四甲基丙嗪能够改善肾功能及其病理损伤龚学忠教授强调解毒化瘀应中病即止不可功伐太过以防损伤正气同时攻邪不忘扶正扶正多以补益脾肾为主 肾主水为先天之本脾主运化为后天之本补益脾肾一方面能够加强脏腑运化功能以减少机体代谢之毒另一方面顾护正气抵御外邪同时还能增加患者食欲、改善患者营养状况等 龚老师喜用黄芪、党参等补中益气、调补脾肾现代研究表明黄芪能够减轻肾脏缺血再灌注时引起的肾脏损伤并能够促进损伤恢复 党参中的党参苷、党参多糖、氨基酸等成分能够增强机体免疫力同时现代研究也证实党参能够通过抑制炎症反现代中西医结合杂志 ()应、抗凋亡信号通路等发挥肾脏保护作用 制定临床经验方“川黄方”龚学忠教授根据前期临床研究以及用药经验制定了临床经验方 川黄系列方剂(川黄号方、川黄号方)该系列方均由清热解毒化瘀药物制大黄 川芎药对为君药 前期研究表明该方能够有效减轻慢性肾脏病基础上急性肾损伤以及造影剂、三价砷所致肾损伤 如前所述该系列方以制大黄 川芎药对为核心其中制大黄味苦性寒功能清热泻火、解毒化瘀、通腑泻浊为君药品化义谓其“直降下行走而不守有斩关夺门之功”血中之气药川芎味辛性温行气活血化瘀为臣日华子本草谓其“治一切风一切气一切血调众脉破癥结宿血养新血”两药相须为用解毒化瘀之力更甚且前期研究表明两药合用对肾脏具有一定的保护作用 系列方中的党参甘平气血相连阴阳互根取其益气活血化瘀之功效与川芎同为臣药 系列方中的黄连功善燥湿解毒泻降有余之湿火土茯苓“利湿去热能入络搜剔湿热之蕴毒”两者合用使湿热毒从小便而出以增强解毒之功另以二陈为使药 法半夏味辛性温长于燥湿主治水湿浊毒内蕴之证陈皮味苦、辛性温“其治百病总取其理气燥湿之功”两者共为使药以扬其利湿解毒之长 诸药合用共奏解毒化瘀、调补脾肾之功 验案举隅例 男 岁因“发现肌酐升高 年余乏力”于 年 月 日至龚学忠教授处就诊 患者 年前因泡沫尿就诊时发现肌酐升高自述肌酐控制尚可近期波动于 /近 患者自觉腰酸腰痛不适四肢乏力小便泡沫多尿量正常色黄无尿频尿急尿痛夜尿 次大便 次/双下肢轻度水肿胃纳差夜寐欠安舌质黯淡苔薄白脉弦细 查肾功能:血肌酐 /血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白()/血尿素./血尿酸./既往史:患者高血压史 年余近 个月改用氨氯地平贝那普利血压控制尚可 中医诊断:关格(脾肾气虚毒瘀互结证)西医诊断:慢性肾脏病基础上 (类降压药贝那普利可能性大)导师立即嘱患者停用风险药物氨氯地平贝那普利并改为硝苯地平等控制血压并予川黄方加减治疗 组方:制大黄、川芎、陈皮、黄连、党参、丹参、紫苏叶、水蛭、鬼箭羽、杜仲 、续断 、延胡索 、蝉蜕 、黄芪 等水煎温服早晚各 次 同时配合川黄方浓煎中药灌肠等治疗 服用 剂后患者腰痛腰酸及乏力减轻大便次数增多查体见双下肢水肿减轻随症加减继续服药 个月余 年 月 日复查肾功能:血肌酐 /血尿素./血尿酸./随访至今肾功能正逐步恢复 年 月 日查肾功能示血肌酐 /按 患者所服用的氨氯地平贝那普利对肾功能有一定的影响肾功能不全患者应慎用 患者近 肾功能严重衰退 上升故诊断为 属于 (类降压药贝那普利可能性大)根据其临床表现诊断病机为正虚邪实患者既往慢性肾功能不全脾肾气虚加之药毒侵袭致脏腑功能失常津液不升浊液不降气机升降失司而生瘀血、浊毒脾肾亏虚湿浊易生则毒与瘀进一步加重 毒邪与瘀血搏结三焦从而形成毒瘀互结之候基于脾肾气虚毒瘀互结的病机认识确立了以补益脾肾解毒化瘀为主的治法 本方在川黄方的基础上加之鬼箭羽、水蛭、蝉蜕等化瘀除邪之品加强机体代谢之毒的排出 本经逢原云“紫苏散血脉之邪”并借其解鱼蟹之力以泻机体之毒 延胡索、丹参行气活血与川芎同用以增强活血化瘀之力 黄芪入脾、肺二经补脾气护肺卫加之杜仲、续断补肝肾、强腰膝以扶助正气 诸药合用毒瘀得解脾肾得补通腑泻浊标本兼顾而获良效例 女 岁因“发现肌酐升高 个月余加重 ”于 年 月 日至龚学忠教授处就诊既 往患者年月日因突发眩晕至脑病科就诊时首次发现肌酐升高查肾功能:血肌酐/后定期随访病情尚稳定 年 月 日患者因腰酸腰痛至骨伤科就诊查肾功能:血肌酐./血尿素./血尿酸 /对症予甘油果糖氯化钠减轻神经根水肿氟比洛芬止痛等治疗疼痛缓解后出院 年 月 日患者因感头晕乏力等至他院急诊就诊查肾功能:血肌酐./血尿素./血尿酸 /因合并呼吸道感染和水肿对症予头孢西丁钠、呋塞米等治疗 后自觉全身情况加重至我院复查示:血肌酐./血尿素./血尿酸./遂至龚学忠教现代中西医结合杂志 ()授处就诊并收住院 刻诊:患者腰酸腰痛时作双下肢 水肿尿量较少偶有泡沫尿无尿频尿急大便 一行胃纳差夜寐可舌质暗苔薄白脉弦细中医诊断:关格(脾肾气虚毒瘀互结证)西医诊断:慢性肾脏病基础上 (脱水剂甘油果糖、非甾体类解热镇痛药物氟比洛芬、头霉素类抗生素头孢西丁、袢利尿剂呋塞米可能性大)龚学忠教授将患者收治入院后由于患者全身情况差 可能性大故立即停用所有潜在能导致或加重 的药物(如利尿剂、抗生素、质子泵拮抗剂等)在控制血压、纠正贫血、纠正水盐电解质紊乱等基础上予川黄方加减治疗 组方:熟大黄 、川芎 、党参 、六月雪 、黄芩 、生黄芪 、玉米须、猪苓、金银花、白菊花、积雪草、紫苏叶 等水煎温服早晚各 次 同时配合川黄方浓煎中药灌肠等治疗 每日监测尿量每 监测 次肝肾功能、电解质等血生化患者经上述治疗后次日即自觉全身症状明显减轻水肿和乏力减轻腰痛腰酸好转大便次数增多尿量增多 年 月 日复查肾功能:血肌酐 /血尿素./血尿酸./随访至今肾功能持续恢复中按 患者既往肌酐控制尚可经甘油果糖、氟比洛芬等治疗后肾功能极速衰退甘油果糖、氟比洛芬导致 可能性大后又经头孢西丁、呋塞米等治疗后肾功能再次衰退头孢西丁、呋塞米联合使用后导致 可能性大 患者年逾九旬正气亏虚加之药毒侵袭代谢失常致使毒与瘀蕴结体内形成毒瘀互结之证 基于正虚邪实的病机认识以及患者临床表现等龚学忠教授予川黄方加减熟大黄 川芎药对解毒祛瘀增入黄芩、白菊花、金银花、紫苏叶、积雪草清热解毒化瘀猪苓、玉米须利水除湿以排出机体聚集之毒茯苓健脾渗湿利水而不伤正 气血相连故选用党参、黄芪补脾当归补血 白术甘苦温为补气健脾第一要药与黄芪同用益气健脾之力更甚以后天养先天增强肾气 诸药合用使邪祛而正不伤 小 结龚学忠教授强调临床使用药物时须密切关注患者肾脏功能如有异常及时防治对于已有基础疾病的高风险患者应充分评估其暴露于肾毒性药物或诊断、治疗性操作的必要性必须使用肾毒性药物时应注意掌握其剂型、剂量、用法等并密切监测肾功能同时对于肾功能异常的患者在临床使用药物时须注意药物毒副作用避免肾脏损伤进一步加重甚至引起 的发生 龚学忠教授根据 的临床特点视患者体质情况以及病情轻重酌情用药在解毒化瘀的治法上灵活变通有所偏重以发挥中医药辨证论治之优势临床取得良好疗效其学术思想和临证经验值得进一步学习利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 刘羽飞任晋玉贠捷等.急性肾损伤的中西医诊治进展.中医药学报():.():.潘坤明陈灿江莹等.中国人群药物致急性肾损伤的系统评价.中国药房():.:.():.:.():.徐欢龚学忠.急性肾损伤标志物在慢性肾脏病中的意义及中医治疗.中华中医药学刊():./.():.龚学忠.从“毒瘀互结”论治造影剂肾病.上海中医药杂志():.王帆王静黄恺等.马兜铃酸 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