7试验设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计,张菊英,主要内容,临床试验设计的原则,临床试验设计的内容,常用的设计方法,各期设计要点,样本含量的估计,判断一致性评价,多个四格表的联合分析,复 习,统计研究包括那几个步骤？,统计分析：统计描述与统计推断,推断包括：,总体参数估计,假设检验,定量资料的假设检验,t,检验：,单样本（总体均数与样本均数比较）,配对,t,检验,成组比较的,t,检验,方差分析,秩和检验,分类变量的统计分析,二项分布,Poisson分布,检验,假设检验的步骤,1.建立检验假设,无效假设,备择假设,检验水准,2.计算统计量,3.作出结论,统计学结论和专业结论,建立假设检验的依据是什么？,必须根据研究的目的、变量的类型等因素加以确定；,试验开始时应有一个周密的设计。,统计研究设计,调查研究,实验研究,临床试验,动物实验,案例14-1,“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭”对59例难治性心力衰竭按血压高低分为A、B组，在原始治疗基础上，给予硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗。结果：A组有效率为86.7%，B组有效率为65.5%，A组有效率显著优于B组(,P,0.05)。据此认为“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭有良好的效果，治疗中观察到血压高的心衰比血压低或正常的心衰控制效果好”。,问题：,（1）该研究是否设立了对照组？若有，为何种对照？,（2）采用该试验设计能否达到研究目的？,案例14-2,“,消溃止痛汤治疗消化性溃疡疗效观察”一文，作者拟对病例进行随机分组，“两组病例的选择采用双盲法，每3位患者中前2位为治疗组病例。后1位为对照组病例”。治疗组：用消溃止痛汤；对照组：服用雷尼替丁胶囊。结论：治疗组疗效明显优于对照组。,问题：,（1）该研究的分组是否贯彻了随机化原则？,（2）该研究能否实现双盲？试述其原因。,案例14-3,“中西医结合治疗急性支气管肺炎31例疗效观察”一文，观察病例62例，随机分为2组。对照组31例，采用西药常规治疗，根据病情选用药物；治疗组31例，在对照组治疗基础上，加中药达原饮加减方治疗。结果：治愈率治疗组为87.1%，对照组为64.5%，差异有显著性(,P,0.05)结论：中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确切。,问题：,（1）该设计有无对照？如有，属何种类型？,（2）该设计的治疗组与对照组的设置有无不妥？若,有，存在的主要问题是什么？,案例 14-4,“壮医目诊诊断消化性溃疡120例观察”一文，对电子目镜确诊的120例消化性溃疡患者进行目诊，确认的阳性例数为97例，故结论为：壮医目诊与电子胃镜的诊断符合率高达80.83%。,问题：,（1）该设计有无对照？如有，属何种类型？,（2）该结论有无不妥？若有，存在的主要问,题是什么？,案例14-5,“注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的临床对照研究”一文，采用随机平行对照试验的方案，对甲、乙两厂生产的注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的疗效进行比较，其中实验组(甲厂)100例，对照组(乙厂)100例，结果实验组和对照组有效率分别为96%、93%，经检验，二者无显著性差异(,P,0.05)。结论认为二者临床疗效相似。,问题：,（1）该文所用假设检验方法是否正确？其计算,有无错误？,（2）该文结论是否正确？若要得出此结论，应,采用什么样的统计方法？,临床试验的特点,以人为试验对象,对干预措施进行前瞻性的追踪研究,整个试验过程易受多种因素影响，可能会对试验结果造成偏倚,试验病例需一定时间的积累。,临床试验设计,临床试验设计在临床试验研究中占有十分重要的地位,充分认识临床试验设计的复杂性,选准研究题目是重要的前提,科学性,可行性,在选题时应当考虑,试验设计的原则,贯彻以下三项原则是控制误差和偏倚的重要措施：,随机化原则,设立对照,足够的样本含量,随机化原则,随机抽样,随机分配,注意二者的区别与联系,随机化(Randomization),目的,:,随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保,证可比性。,方法,:,根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计,算机随机、配对随机、分层随机、区组随机,化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则,（试行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表。,设立对照,是控制实验中其它非实验影响因素和偏倚不可缺少的重要手段。,根据研究目的设立恰当的对照,如：,空白对照,实验对照,标准对照,阳性对照,自身对照,安慰剂对照,实例,1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗铅测得尿铅均数为0.116mg/l，血铅均数为1.81mg/l。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/l，血铅均数降为0.73mg/l。说明果胶有较好的驱铅作用。,实例,“樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察”对4种类型、病程从0.532年不等的80例患者，在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药途径和剂量不同。治疗发作期的63例患者中，显效42例、有效16例、无效5例；间歇期的35例患者种，显效19例、有效16例。对连续用药832天的24例患者随访，随访时间0.51年者6例，11.5年者18例。结果：显效10例、有效12例、无效2例。据此认为“樟柳碱不仅对偏头痛各期均有效，且远期效果也较满意。”,临床试验中对照药选择,阳性对照,所选对照药物应符合以下要求：*应选公认、有效、已获准上市的药物；*首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；*若选国外产品，应为已获准我国审批进口者,（合法性、科学性）。,安慰剂对照,常用于轻症或功能性疾病患者；,不用于急、重或器质性疾患者。,历史性对照,不主张采用，结果可供讨论时参考,不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情况等均无可比性。,足够的样本含量,统计设计中的重要内容,详见本章第五节,病例数估计原则,根据研究目的，符合相关的统计学要求；,符合,药品注册管理办法,规定；,保证有效性与安全性评价并重；,符合不同专业新药类型等因素的要求。,（特殊情况需经,SFDA,审批）,均衡的原则,在试验研究种，除了控制处理因素外，还有对非试验因素的条件加以控制，使试验组种的非处理因素和对照组组的非处理因素均衡一致。,动物实验：,动物的种属、品系、窝别、性别、年龄、体重等,人体试验：,病种、病期、病型、性别、年龄、体重等,1.交叉均衡,例 某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。,修改,将城市100名工人分成两组：50名服用中草药，50名不服用,将农村100名农民分成两组：50名服用中草药，50名不服用,2.分层均衡,欲进行4种处理后受试者皮肤温度变化的比较,修改后,临床试验设计的基本内容,临床试验设计的基本内容,建立研究假设,明确研究范围,确立处理因素,明确观察指标,控制误差和偏倚,根据研究目的确定研究假设:,主要研究问题,(primary question,),辅助研究问题,(secondary question),主要研究问题就是本次的研究假设。,辅助研究问题是补充说明和完善本次假设。,建立研究假设,主要问题,某药治疗慢性胃炎是否有效（治愈率是否高于对照药）？,辅助问题,该药对中青年和老年的慢性胃炎治愈率是否不同？,该药有无副作用（肝、肾功能损害的情况）？,受试对象的依从性如何？,现以研究某药治疗慢性胃炎的疗效为例,明确研究范围,规定适宜进入试验的研究对象的标准,纳入标准,(inclusion criteria),排除标准,(exclusion criteria),应注意纳入那些对处理因素的效应反映灵敏的患者，排除无反应对象的干扰。,应排除可能受到处理措施损害的特殊人群。,纳入标准和排除标准应当用条文明确规定，成为书面形式，并让所有参与研究的医务工作者都知道，以便认真执行。,确定选入标准应注意的问题,实例,剔 除 标 准,在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。,如在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查结果不符合纳入标准等,。,确立处理因素,处理因素是根据研究目的而施加措施(如试验中给予的某种试验药物，实行某种手术等)。,临床试验应设立对照措施，如用安慰剂(placebo)，以增强可比性。,分清处理因素和非处理因素,处理因素应当标准化：,使处理因素在整个试验过程中应始终如一，保持不变。,确定处理因素时应当注意以下几点,明确观察指标,指标的选择应当注意以下几点,客观性较强,灵敏度较高,精确性较强,准确度,（,accuracy,）,精密度,（,precision,）,准确度,(accuracy)是观察值与真值的接近程度。,精密度,(precision)是在重复观察时，观察值与其平均值的接近程度。,基本信息,年龄、性别、病情、病程等,有效性指标,具重要意义的,专业特异性指标,的变化在有效性评价中具重要作用。,有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同目标适应症而异。,我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准：,痊愈,（,Cure,）：,症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。,显效,（,Markedly Improvement,）：,以上四项中有一项未恢复正常。,进步,（,Improvement,）：,以上四项中有两项未恢复正常。,无效,（,Failure,）：,治疗,3,天后病情无改善或恶化。,有效,=,痊愈,+,显效，据此计算有效率。,安全性指标,凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常,症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访。,应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。,不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下：,不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；,可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系；,停药后不良事件是否有所缓解或消失；,重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；,不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境,等有关。,安全性评价,不良事件与试验药物的相关性评定：,5级评定,7级评定,肯定有关,肯定有关,很可能有关,很可能有关,可能有关,可能有关,可能无关,很可能无关,肯定无关,可能无关,肯定无关,无法评定,不良事件报告制度,方案中应明文规定,严重不良事件,必须在,24小时,内报告申办单位（监查员和/或申办者代表）及组长单位负责人（PI），并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。,严重不良事件包括,：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。,控制误差和偏倚,临床试验结果可能受三种因素的影响,真正由于处理因素作用的影响,偏倚,(bias),或称偏性的干扰所致,各种误差的干扰,误差（error）,概念：试验中的原始数据与真实值之差。,误差的分类,非随机误差,随机误差,非随机误差,非随机误差又可分为两种：,非系统误差,：在试验过程中研究者由于偶然的失,误造成的误差，这种误差亦称为过失误差。,系统误差,：系统误差的值是恒定不变的，或者是按一定的规律变化,。,随机误差,概念：是无规律性、不恒定的随机性变化的误差，亦称偶然误差,，,抽样误差就是其中的一种。,随机误差不可避免可为正或负，无一定规律性。,有些随机误差可能被认识而加以控制。,偏倚(bias),概念：偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差，并歪曲了处理因素的真实效果。,偏倚是一种系统误差。,偏倚只能进行控制而不可能完全避免。,试验中可能出现的偏倚,偏倚的分类形式很多，现选用按临床试验的各阶段分为：,选择性偏倚,(selection bias),测量性偏倚,(measurement bias),混杂,性偏倚,(confounding bias),选择性偏倚,概念：,由于纳入观察对象的方法不正确,而产生的偏倚。,防止选择性偏倚的措施：,正确拟定观察对象的纳入和排除标准,采用分层分配的方法,正确设立对照,贯彻随机化原则,测量性偏倚,概念：,在试验过程中对研究对象进行观察或测量而造成的偏倚。,临床试验中常见的测量偏倚,占染,(contamination),干扰,(co-intervention),占染(contamination),对照组的患者接受试验组的处理措施，提高了对照组的有效率，结果造成了试验组和对照组间差异缩小的假象。,干扰(co-intervention),试验组从试验外接受了对试验因素有效的药物或措施（非处理措施），提高了试验组的有效率，其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异。,依从,(compliance),和非依从,(noncompliance),失访,(lost to follow-up),检查和诊断结果的不一致,(disagreement),观察记录的失误,防止测量偏倚的措施,盲法(blind method),签定临床试验合同,检查试验对象的依从性,注意医德,定期检查研究记录,评价判断的一致性,混杂性偏倚,概念：,在总结分析阶段，由于非试验因素与试验因素同时并存影响到观察的结果，造成混杂因素的偏倚，即混杂偏倚，简称混杂。,防止混杂偏倚的措施,分层,贯彻随机化原则,配伍组设计,标准化法,Mantel-Haenszel卡方检验,协方差分析,常用的设计方法,临床试验中常用的设计方法,随机对照试验,(randomized control trial),配对设计,(paired design),交叉设计,(cross-over design),配伍组设计,22析因设计,(factorial design),序贯试验,(sequential trial),随机对照试验,随机对照试验,概念：,随机双盲对照试验（randomized double blind control trial）,优点,：,采用随机分配原则，避免了非试验因素的影响；增强了各比较组间的可比性。,设立对照组，控制非试验因素的干扰。,满足了统计学假设检验的要求。,设置双盲，避免了人为心理因素和精神状态的影响，有利于克服沾染干扰等偏倚。,双盲试验 (Double Blind Trial Technique),受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。,双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。,随机双盲双模拟试验,用有效药物作对照，应考虑,双模拟（double dummy）技术：,试验药物和对照药物各设一个安慰剂以达到双盲的目的。,试验组：试验药物+对照药物的安慰剂,对照组：对照药物+试验药物的安慰剂,用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同,但又无法改变其一时。,双盲、双模拟法图示,A,药,B,药,1,2,3,4,A,药组：,+,B,药组：,+,1,4,2,3,3、4 药分别为1、2 药的模拟剂（安慰剂）,胶囊技术的要求：必须保证不改变药代动力学和药效学的特征。,随机分配表,必须利用随机化的工具：,随机分配表,利用计算机软件产生随机分配表,后者是目前最常用也符合要求的理想方法。,例 将10例患者随机地分配到甲(实验组)、乙(对照组)两组，先将患者编号，然后任意指定附表10(随机排列表)的第4行，舍掉10-19的双位数字后排列如下：,凡对应随机排列表中偶数者分入甲组，奇数者进入乙组。结果将1、4、5、7、10号患者分入甲组，2、3、6、8、9号患者分入乙组。,例将15例患者分入三组，一对照组和两个试验组，随机指定第22行，舍去15-19，将10-14排列如下：,与随机排列表0-4对应的入甲组，5-9入乙组。10-14入丙组。结果1、6、8、10、13号患者入甲组，2、7、11、15号患者入乙组，3、5、9、12、14号进入丙组。,盲 态 的 设 置,设盲的目的：为了有效地控制偏倚。,措施：双盲、单盲。,要真达做到双盲（或单盲）应采取必要的措施,如盲底（blind codes）的保存；,封盲的人选；,紧急破盲的规定等。,保持盲态的措施,试验药物的选定和制作；,胶囊制作技术；,双盲、双模拟法 (Double-Blind,Double-Dummy Trial Technique),应急信件与紧急揭盲,发生紧急情况：如严重不良事件；病情恶化必须抢救等。,每一病例都应在试验开始前准备好一封应急信件；,紧急揭盲应在设计时做出明确规定。,盲态核查,在数据输入核查无误后，应进行盲态核查；,按照统计分析计划书在未分组的盲态下进行统计分析，此时若发现问题可以在盲态下进行纠正。,两次揭盲,在数据核对和输入完毕,经过盲态核查,此时应锁定数据，不能更改；,第一次揭盲：仅明确A、B两组供生物统计学家进行统计分析；,第二次揭盲：在统计分析完成、临床试验总结分析报告完成后再进行揭盲。,配对设计,(paired design),将试验对象配成对子，如将年龄、性别、病情、生活水平等相近的患者配成对子。动物实验则可将种动物配成对子，以增强处理组间的可比性。,交叉设计,(cross-over design),交叉设计也是一种特殊的自身对照设计。克服了试验前后自身对照由于观察期间由于各种非试验因素对试验结果的影响所造成的偏倚。,交义设计的方法,首先将条件相近的观察对象配对，再随机分配决定其中之一先采用处理方式A或B；另一对象则先用B再用A。结果使一半对象先接受A，再接受B；另一半则相反；两种处理方式交叉进行。,处理方式,A,B,同一对,1号对象,2号对象,先(A),先(B),后(A),后(B),试验对象也可以不进行配对，,随机分配接受试验或对照措施。,交叉设计的优点,节约样本含量；,能够控制时间因素及个体差异对处理方式的影响（因而它优于自身对照实验）；,除具备配对设计的优越性外，由于,A,、,B,两种处理方式顺序先后秩序相等，克服了顺序因素的影响；,可用特定的假设检验对处理方式之间和时间先后之间的差别分别进行分析。,每一个试验对象同时接受试验因素和对照（如安慰剂），从医德的观点出发，均等地考虑了每一个患者的利益。,交叉设计的注意事项,该设计的前提是两种处理方式不能相互影响。,两次试验之间应有间隔,时间的长短决定于药物从体内的排除时间（washout time）。,交叉设计不适用于病程较短的疗效研究。,交叉设计试验应采用盲法。,配对和交义设计随机分配,例9.3现有10对（20例）患者，请将他们按交叉设计的要求进行A、B两种处理方式的随机分配。,首先将10对患者依次排列，再任意指定随机排列表中的任一行，比如第9行，舍去1020，将随机数排列如下，规定逢单者每对中的第一号患者先用A法，第二号患者先用B法，逢双者则相反。,以上分配方式也适用于配对设计，只要把用药顺序改成采用A、B两种处理方式就行了，例如第一队患者随机数字是9，逢单则1.1进入A组。,试验对象进行配对并非交叉设计的必要条件，,在有些情况下，也可以利用随机分配的方法把,两例试验对象随机分配到先接受处理因素A或B，,然后接受B或A。,配伍组设计,亦称随机区组设计，实际是配对的扩大。做法是将条件相近的试验对象配成一组，称为配伍组合，再将每个配伍组中的试验对象随机分配到各个对比组中，给予不同处理。,配伍组设计优点,增强了各组间的均衡性；,可进一步控制混杂性偏倚。,例将20个试验对象分成5个配伍组，即1-4号为第一配伍组，5-8号为第二配伍组，余类推，接受甲、乙、丙、丁四种处理方式。查附表10随机排列表，任意指定5行，如第9至第13行。每行只随机取数1-4，其余数舍去。依次将随机数记录于各配伍组的编号下，其随机数即为该受试者应分入的处理组。,从上表可知，第一配伍组中第1号受试者被分入丙组，第2号分入乙组，第3号分入甲组，第4号分入丁组，余类推。,22析因设计,临床试验中有时会出现一种因素的质与量改变影响另一因素的质与量的变化，两因素的交互作用可用析因设计。,此设计不仅可以检验两因素各水平之间的差异，还可以检验两因素间的交互作用。,若两因素间存在交互作用，甲因素的水平改变时，乙因素的效应也相应有所改变。,例 某医生研究乳腺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效？何者为优？它们之间有无交互作用？,如有600例患者，随机分配进行以下四种处理：,单纯用化学疗法；,单纯用免疫疗法；,应用免疫疗法加化学疗法；,应用安慰剂作对照。,600例乳腺癌患者分别按照下表的方式分配,22析因设计模式,析因设计的优点,可以节约样本含量，若将两种药物分别进行随机对照试验，析因设计将节约样本含量的1/2，若用两种药物相互对比的设计，可节约1/3的样本含量。,序贯试验(sequential trial),序贯试验是根据试验的各种要求，对受试对象进行逐个（或逐对）的试验并在每一次试验结果出现后就以累计的信息进行一次检验，一旦可以作出拒绝或不拒绝检验假设的判断时，即可停止试验对整个试验结果作出结论。,序贯试验的优点,节约样本含量,更合乎医学伦理,但样本例数过少，不利于观察药物的毒、副反应。,成组序贯检验（group sequential trial）,把整个试验分成若干个连续的分析段，要求每段例数相等；,由于多次重复检验将会使,I,型错误增加，,需每次检验调整检验水准，控制总的,I,型错误不超过0.05。,多中心临床试验（Multicenter Clinical Trial）,多中心试验是由多位研究者按,同一试验方案,在,不同地点,和,单位,同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的,协调研究者,。,目的,保证样本量的均衡性 保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性,优点,收集病例快、病例多，试验周期缩短；减少偏性（Bias），所获结论可信度大；通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。,多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心充分合作；,试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议；,各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求；,保证不同中心以相同程序管理试验用药，包括分发、储存和回收；,多中心试验应注意的几个问题,建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制（quality control），对分中心研究者应事先充分培训；,数据的资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；,保证各中心研究者遵从试验方案。,混杂因素将是必须考虑的重要问题。,统计分析应采用CMH卡方或混合效应模型（mixed effect model）。,不提倡无对照试验（non-control trial）,仅以试验措施的观察结果进行总结分析，不采取对照措施称为无对照试验。对于某些可以预料疾病的临床过程的试验，不设对照或许不会引起太大的偏倚。,不宜用历史对照试验,（historical control trial）,某些临床试验用过去类似处理方法的历史资料作为对照称为历史对照试验。,各期临床试验方案设计要点,1、新药临床试验的分期,药物临床研究包括,临床试验,和,生物等效性试验。,属注册分类1、2 的药物临床试验分为I、II、III、IV期，其他类药物临床试验不分期。,生物等效性试验：,生物利用度比较试验,需,1824,例。,各期临床试验基本要求,分期 研究内容 受试者 最低病例数（试验组）备注,I 耐受性试验 健康志愿者 20-30 初步临床药理学和,药代动力学（必要时为患者）人体安全性试验,II 多中心临床 患者 100 治疗作用初步,试验 评价阶段,III 扩大多中心 患者 300 治疗作用确定阶段,临床试验,IV 上市后监测 患者 2000 申请人自主进行的,应用研究阶段,2、I期临床试验方案设计要点,I期临床试验分两阶段进行，,第一阶段为人体,耐受性试验,，第二阶段为人体,药代动力学研究,。第二阶段必须在人体耐受性试验完成后方可开始进行。,3、II期临床试验方案设计要点,1）需遵循以下基本原则,赫尔辛基宣言,我国有关法规要求、,药物临床试验质量管理规,范,及,新药临床研究指导原则,WHO-GCP,指导原则及,ICH-GCP,指导原则,2,）伦理学要求,应充分权衡对受试者健康预期的,受益和风险,。,3）科学要求,(1)符合GCP及新药临床研究指导原则中的技术,要求和药品注册管理办法中的注册要求。,(2)应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。,(3)必须进行随机对照试验，包括随机盲法对照试验。,(4),病例数估计,（Assessment of Trial Size）,根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。,需符合,SFDA,规定要求，,II,期临床试验病例数不少,于,100,对。,(5),规定病例选择,入选标准,（,Inclusion Criteria,）、,排除标准,（,Exclusion Criteria,）,与,退出标准,（,Withdrawal Criteria,）。,(6)剂量与给药方法,（Dosage and Administration）,(7)疗效评价,（Assessment of Efficacy）,(8)不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions）,观察、记录所有不良事件（,Adverse Event,）,严格执行严重不良事件报告制度,评定不良事件与试验药的关系,(9),病人依从性（Patient Compliance）,应尽量减少门诊病例入选比例。,对入选者应采取必要措施提高其依从性。,(10)病例报告表（Case Report Forms，CRFs）,应与试验方案设计一致，应完整、准确、简明、清晰。,(11)数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis）,应设计数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。,(12),总结报告,（Final Report）,试验设计时应考虑到总结要求。试验,结果比较,包括：,各种计分、评分标准；,两组病例,基础资料,比较应无统计学差异；,各种适应症,两组,疗效,比较，两组病例,总有效率,比较；,具有重要意义的,有效性指标,两组结果比较；,两组,不良反应发生率,比较；,两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。,4、期临床试验方案设计要点,按照药品注册管理办法 规定应在新药申报生产前完成，在II期临床试验之后进行。,病例数按药品注册管理办法规定，试验组应,300,例，未具体规定对照组的例数。可据试验药适应症多少、病人来源多寡等考虑。,若有条件，试验组,300,例可全部设置对照。,若,SFDA,根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数，则按规定例数进行对照试验。,可根据适应症多少及实际情况，按比例设置对照组。,如试验目的为判断试验药是否显著优于对照药，则可按公式计算病例数。,期临床试验设计要点,原则上同II期临床试验，为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,某些类别药物，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的（如观察一定试验期内对血压血脂的影响），还有长期试验目的（如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等），则期临床试验还应根据长期试验目的和要求进行详细设计，做出周密安排，以能获得科学的结论。,5、期临床试验方案设计要点,为,上市后开放试验,，可不设对照组，也可据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。,按,SFDA,规定，病例数要求大于,20,00,例,。,为开放性试验，但病例入选、排除、退出标准，疗效评价及不良反应评价标准、各项观察指标等均可参考,II,期临床试验的设计要求。,不同注册分类化学药品的临床研究要求,注册分类 临床研究要求,1、2 临床试验（,、,、,、,期）,3、4 人体药代动力学研究和,100,对随机对照临床试验,（每个适应症不小于60对）,注册分类 临床研究要求,5（1）口服固体制剂 生物等效性试验（1824例）,（难以进行者应进行,100,对的临床试验）,（2）非口服固体制剂 临床试验（,100,对）,（3）速释、缓释、控释制剂,单次,和,多次,给药人体药代动力学,研究和临床试验（,100,对）,（4）同一活性成份小水针、一般可免临床研究,粉针、大输液,注册分类 临床研究要求,6,口服固体制剂 生物等效性试验（1824例）,（难以进行者，可仅进行溶出度、释放度,比较试验）,非口服固体制剂 可免临床研究,主要变量缺失值的估计,可用最接近失落的一次结果进行估计,如：某试验计划为观察四周，疗效分为无效、显效、有效和治愈。而病例A在观察到第二周失落，第一周为显效，则三和四周的结果都计为显效。,全面分析试验资料,全分析集,PP,集,安全性分析集,意向性分析原则(ITT)intention-to-treat,应包括按随机分配后纳入的所有病例。,应排除那些随机分配后发现不符合纳入标准的病例。,判定临床试验的效果目前更趋向于用,全分析集,为主要依据。可以更加全面地反映该试验的效果。,中途退出(dropout,withdraw 中辍，脱落)，要统计 医师:依从差,转科,并发症,泄盲,重症不良反应 病人:疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他,剔除:(误诊,误纳,未服药，用禁药，无记录)，少数统计,全面中止:不安全，无效，方案差，申办人中止,SFDA中止,PP（per protocol）分析,亦称有效病例 或可评价病例分析,对排除的病例应在盲态下进行并在揭盲前用文字写明。,考虑脱落病例的分析方法,在统计分析中，必须充分体现脱落病例对试验的影响。,通过全分析集和PP分析的对比可以清楚地认识脱落病例对该试验的影响。,总体,防止选择性偏倚的措施,确定适宜纳入试验的对象,规定纳入标准和排除标准,确定样本含量,试验组,对照组,防止测量性偏倚的措施,如避免干扰、沾染,采用盲法,增强依从性,严格控制失访率,按随机化原则,分配试验对象,得出试验结果,选择统计分析方法,进行统计分析,估计并分析混杂性偏倚,统计和专业结论,