疾病的分子生物学.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2022/1/12,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2022/1/12,#,疾病的分子生物学,疾病的分子生物学,第1页,遗传病,基因病,染色体病,单基因病,多基因病,指生殖细胞或受精卵遗传物质发生突变或畸变所引发疾病。,多基因病是一个异质性疾病，是,遗传原因,和,环境原因,相互作用而形成一个特殊生命过程，伴组织器官形态、代谢和功效改变。,遗传原因,环境原因,染色体病,苯酮尿症,糖尿病（少年型）,消化性溃疡,强性传染病,维,C,缺乏症,唇裂腭裂,强直性脊椎炎,高血压病,结核病,疾病的分子生物学,第2页,2026/10/20,3,人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都包括到相关蛋白质及其复合物结构、功效和相互作用异常。,疾病本质是,蛋白质功效紊乱,，是各种原因引发蛋白质质和量改变。,基因结构与表示异常与疾病,疾病的分子生物学,第3页,2026/10/20,4,基因结构改变；,受细胞调整原因或其它原因影响使基 因表示发生改变；,外来致病基因；,蛋白质翻译后加工及降解发生改变。,疾病产生分子机制,疾病的分子生物学,第4页,2026/10/20,5,第一节 基因结构改变与疾病,一、基因突变,二、基因突变遗传学效应,三、结构基因变异造成疾病,疾病的分子生物学,第5页,2026/10/20,6,自发性,复制错误,碱基脱落或个别脱落,活性氧族,物理原因,紫外线,电离辐射,化学原因,烷化剂,碱基类似物,修饰剂,DNA,DNA,突变原因,病原生物基因整合,疾病的分子生物学,第6页,2026/10/20,7,一、基因突变类型,点突变,是单个碱基替换,缺失,是一个或多个核苷酸丢失,插入,是一个或多个核苷酸增加,倒位,是一段核苷酸序列染色体位置改变,基因突变还分为,配子突变,与,体细胞突变,动态突变,指串联重复拷贝数随世代传递,而改变,疾病的分子生物学,第7页,2026/10/20,8,脆性,X,综合症,强直性肌营养不良,3,非翻译区,CTG,拷贝,数过分增加；,Huntington,舞蹈病 编码区,CAG,拷贝数过,度增加；,Friedreich,共济失调症 内含子,CAA,拷贝数过,度增加。,CCG,拷贝数过分增加,疾病的分子生物学,第8页,2026/10/20,9,脆性,X,综合征,“CCG”,重复发生在,FMR1,（脆性,X,智力低下基因,1,）,5,非翻译区，拷贝数不稳定。,850,拷贝,(,正常人,),52200,拷贝,(,携带者,),2001000,拷贝,(,患者,),疾病的分子生物学,第9页,2026/10/20,10,（一）遗传密码突变,二、基因突变遗传学效应,1.,错义突变,(missense mutation),2.,无义突变,(nonsense mutation),3.,同义突变,(consense mutation),4.,移码突变,(frame-shift mutation),疾病的分子生物学,第10页,2026/10/20,11,1.,错义突变（,missense mutation,）指,DNA,改变后,mRNA,中对应密码子发生改变,编码另一个氨基酸,使蛋白质中氨基酸发生改变。,有些错义突变不影响蛋白质或酶生物活性,不表现出显著表型效应。,疾病的分子生物学,第11页,2026/10/20,12,2.,无义突变,(nonsense mutation),UUA(,亮氨酸,)UAA,UAC(,酪氨酸,)UAG,UAG,、,UGA,、,UAA,终止密码子,疾病的分子生物学,第12页,2026/10/20,13,3.,同义突变,(synonymous mutation),：密码子发生改变,所编码氨基酸不变。,比如：,CUU,CUC,CUG,亮氨酸,疾病的分子生物学,第13页,2026/10/20,14,4.,移码突变,一个或多个（非三个）碱基发生缺失或插入引发阅读框改变,疾病的分子生物学,第14页,2026/10/20,15,（二）基因突变影响,hnRNA,剪接,基因突变发生在,hnRNA,一级结构上特定剪接位点，形成新剪接位点或使正常剪接位点消失，造成,hnRNA,剪接错误，产生异常,mRNA,，最终产生异常蛋白表示产物，造成疾病发生。,疾病的分子生物学,第15页,2026/10/20,16,真核生物基因剪接位点：,由内含子,5,端,“,GT,”,和,3,端,“,AG,”,，及内含子和外显子内其它调控元件共同决定。,EXON1,INTRON1,EXON2,EXON1,EXON2,EXON1,INTRON1,EXON2,hnRNA,Splicing?,是,否,疾病的分子生物学,第16页,2026/10/20,17,CFTR protein,MSD1,MSD2,Pre-mRNA,ATG,TGA,COOH,NH2,Plasmatic membrane,Normal splicing,Aberrant splicing,mRNA,CFTR,Exons,CFTR exon9 aberrant splicing,疾病的分子生物学,第17页,2026/10/20,18,三、结构基因变异造成疾病,结构基因变异造成蛋白质一级结构改变，进而改变蛋白质理化性质。,疾病的分子生物学,第18页,2026/10/20,19,镰刀形细胞贫血症,疾病的分子生物学,第19页,疾病的分子生物学,第20页,2026/10/20,20,世纪初到,80,年代，因为技术限制，生物大分子缺点所造成疾病早期研究结果基础上来自于对单基因罕见遗传性疾病研究，这些研究为常见病分子机制研究打下了坚实理论基础，并开发和积累了对应技术能力。这些疾病中最常见包含：,代谢酶类缺点,血红蛋白病,其它基因缺点造成疾病,第二节 单基因病发病机制,疾病的分子生物学,第21页,单基因病特点：,易于经过生化伎俩分析,常含有组织特异性,易于推断其可能致病蛋白特点,遗传单纯性,使得研究在缺乏技术贮备条件下能够取得主要结果。,2026/10/20,疾病的分子生物学,第22页,常见单基因病,疾病名称 发病频率()遗传方式 致病基因 经典症状,血友病,A 0.1 X,连锁 凝血因子 不规则出血,血友病,B 0.03 X,连锁 凝血因子 不规则出血,杜氏肌营养不良 0.3,X,连锁 肌营养因子 肌萎缩,贝氏肌营养不良 0.05,X,连锁 肌营养因子 肌萎缩,脆性,X,综合征 0.5,X,连锁,FMR1,智力障碍,舞蹈病 0.5 常染色体显性 舞蹈病因子 痴呆,神经纤维 0.4 常染色体显性,NF-1,2,癌变,珠蛋白生成障碍性贫血 0.05 常染色体隐性 珠蛋白基因簇 贫血,镰刀细胞贫血 0.1 常染色体隐性,珠蛋白基因 贫血,局部缺血,苯丙酮酸尿 0.1 常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢能力,囊性纤维化 0.4 常染色体隐性,CFTR,进行性肺损伤及其它,疾病的分子生物学,第23页,一、代谢酶类缺点,（一）苯丙酮尿症,1934,年发觉，患儿智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，认为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺点相关。,1953,年，证实是因为,苯丙氨酸羟化酶缺点,引发。,苯丙氨酸羟化酶基因被克隆，发觉酶缺点主要原因是基因错义突变、缺失、剪接突变。,治疗：早期可经过控制苯丙氨酸摄入量来缓解。,2026/10/20,疾病的分子生物学,第24页,蛋白质,苯丙氨酸,酪氨酸,3,、,4-,二羟苯丙氨酸,黑色素,苯丙酮酸,苯丙酮尿,苯丙氨酸羟化酶,缺乏（苯丙酮尿症）,肾,酪氨酸酶缺乏（白化病）,苯丙氨酸代谢图解,发育障碍,疾病的分子生物学,第25页,【,临床表现,】,杂合子患者，正常情况下体症并不显著，但在一些诱导因子（氧化剂类药品或感染）作用时，溶血出现加剧。属于,X,伴性连锁遗传病,。,Chromoseme,X,Xq28,q,p,G6PD,位于,Xq28,，基因占有,18.5kb,区域，编码成熟,mRNA,长度,2269 bp,，翻译出肽链约,59KD,。,【,发病机制,】,基因点突变,G6PD,缺点 溶血,（二）葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G6PD,）缺点,疾病的分子生物学,第26页,（二）葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G6PD,）缺点,G6PD,缺点有,400,余种变异，其中,56,种确实切位点已知，大多数包括氨基酸替换并引发酶活,个别丧失,。,氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。,假如这个主要代谢酶活性完全丧失，个体将不可能正常发育到出生。,2026/10/20,疾病的分子生物学,第27页,二、血红蛋白病,是一类经典单基因突变作为病因最好例证。,血红蛋白,(hemoglobin,Hb),其分子所包括到两个主要基因座位上，最少已证实有超出,500,种不一样类型基因突变，其中,90%,以上属于单核苷酸突变。这些突变引发了许多完全不一样表型：,镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症,珠蛋白生成障碍性贫血,2026/10/20,疾病的分子生物学,第28页,二、血红蛋白病,（一）血红蛋白分子及其基因,2026/10/20,血红蛋白,珠蛋白,血红素,2,链,2,链,有功效血红蛋白分子：将氧气从肺泡带到各种组织。,疾病的分子生物学,第29页,二、血红蛋白病,（一）血红蛋白分子及其基因,基因簇，,16pterp13.2,-LCR,（,位点控制区）,1,2,2,1,2,1,基因簇，,11pterp15.4,-LCR,（,位点控制区）,G A ,疾病的分子生物学,第30页,人,-,珠蛋白基因簇及,珠蛋白基因结构,疾病的分子生物学,第31页,人,-,珠蛋白基因簇及,珠蛋白基因结构,疾病的分子生物学,第32页,从胚胎到成人珠蛋白表示改变,6 12 18 24 36,出生,6 12 18 24 30(Wk),50,40,30,20,10,%,人类血红蛋白在个体发育不一样时期含有各种组成形式。,疾病的分子生物学,第33页,二、血红蛋白病,（二）血红蛋白变异性疾病,不稳定血红蛋白引发贫血,过快氧化造成高铁血红蛋白血症（,HbM,）,伴有红细胞增多异常血红蛋白病,镰状细胞病,在血红素结合区域或构象维持关键氨基酸残基，以及亚单位结合位点发生氨基酸替换基因突变，造成,Hb,对氧亲和力改变。,疾病的分子生物学,第34页,珠蛋白血红素口袋,血红素,红细胞过早被网状内皮系统去除,贫血,Anemia,1.,不稳定,Hb,引发贫血（,Anemia induced by instability of Hb,）,无血红素珠蛋白在红细胞内沉积,轻者 重者,直接引发溶血,任何基因突变，假如造成血红素口袋周围氨基酸替换或缺失，影响血红素和珠蛋白结合能力，都可能造成该改变。,已经有,100,各种不稳定,Hb,被判定，其中,3/4,发生在珠蛋白,基因。,疾病的分子生物学,第35页,【,临床表现,】,先天性家族性紫绀,【,发病机制,】,因为血红素口袋周围氨基酸残基被替换，产生多出一个配位键，使血红素中,Fe,2+,过快变成,Fe,3,+,，处于脱氧状态而,不能结合氧,。,2.,高铁血红蛋白血症,（,Methemoglobinemia,HbM,）,疾病的分子生物学,第36页,1,种珠蛋白突变,链,ValGlu,谷氨酸,游离羧基,+Fe,2+,结合,Fe,3+,高铁,Hb,6,种珠蛋白突变,HisTyr,酪氨酸,侧链羟基,+Fe,2+,稳定配位键,失去携氧功效,Fe,3+,高铁,Hb,疾病的分子生物学,第37页,Hb,构象改变和对氧亲协力,能引发,Hb,氧亲和力高基因突变有,50,各种，常见基因突变类型：,位于,12,（或,21,）亚基接触面氨基残基发生了取代；,珠蛋白肽链羧基端和,2,，,3-,磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代；,血红素口袋四面氨基酸被取代。,3.,伴有红细胞增多异常血红蛋白病,（,Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis,）,Hb,对氧亲协力,氧离曲线左移,Hb,释放氧 组织缺氧,代偿性,RBC,增多症,RBC,生成,疾病的分子生物学,第38页,4.,镰状红细胞贫血（,Sickle cell anemia,）,珠蛋白第,6,位,Glu,Val,，产生,HbS,。,相对缺氧,纯合子,HbS,HbS,形成,束状结构,合并为,纤维束,RBC,膜变形成为镰状,腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病变组织坏死 脾脏,血液粘滞度、低氧程度,镰状,RBC,破坏,杂合子,HbS,RBC,内,HbS40%,、,RBC,寿命正常，但严重低氧时,RBC,会发生镰状化。,疾病的分子生物学,第39页,疾病的分子生物学,第40页,二、血红蛋白病,（三）,Hb,表示,降低或缺失,-,地中海贫血（,Mediteranean Anemia,）,2026/10/20,珠蛋白基因合成产物降低，称为,+,和,+,地中海贫血；,珠蛋白产物完全缺失，称为,0,和,0,地中海贫血。,疾病的分子生物学,第41页,地中海贫血发生分子机制,类 型 机 制 表 型 易患群体,缺失,融合蛋白,Hb Lepore:7K,缺失融合蛋白,0,Lepore,意大利,珠蛋白基因缺失,619bp,缺失,0,印度,RNA,合成缺失,RNA,剪接缺失 内含子,1,剪接收位异常,AGGG ,0,非洲,开启子突变,ATA,框突变：,ATAAGTAA ,+,日本,RNA,加帽位点异常,RNA,加帽位点突变：,AC ,+,亚洲,多,A,信号缺点,AATAAAAACAAA ,+,非洲,无功效,RNA,无义突变 密码子,39,：,CAGUAG ,0,地中海,密码子,16,单,bp,缺失：,UGG GGC AAG,移码突变,GUG AAGUGG GCA AGG UGA,（终止）,0,印度,改变剪接编码区突变,中性突变 密码子,24,：,GGUGGA ,+,非洲,错义突变 密码子,26,：,GAGAAG ,+,东南亚,疾病的分子生物学,第42页,基因突变类型 异常,Hb,氨基酸改变 临床特征,错义突变,Hb Shuangfeng 27GluLys(GAGAAG),不稳定,Hb,病,Hb S 6GluVal(GAGGUG),镰刀型细胞贫血,Hb Bibba 136LeuPro(CUGCCA,不稳定,Hb,病,无义突变,Hb Mckees Rocks 145Tyr,终止(,UAUUAA),不稳定,Hb,病,终止密码突变,Hb Constant Spring 142UAACAA-,地贫,(,延长：,142,Gln-173UAA),密码子缺失,Hb Gun Hill 9195,缺失 不稳定,Hb,病,密码子插入,Hb Grady 118,与119间插入3个氨基酸 无显著症状,移码突变,Hb Tak 147UAAACU AA-,不稳定,Hb,病,-158UAA(Thr),融合突变,Hb Lepore-Boston 87(Gln)-116(His)-,地贫,Hb Kenya 81(Leu)-86(Ala)-,地贫,疾病的分子生物学,第43页,三、其它基因缺点造成疾病,（一）肌营养不良症,（,Duchenne muscular dystrophy,DMD,）,杜兴氏症；,DMD,我国发生率,1/3500,，致病基因,DMD,已定位于,Xp21.2-21.3,，包含,100,个外显子,，覆盖,2300kb,，编码,3685aa,肌营养素,：,dystrophin,，在横纹肌、平滑肌、心肌细胞中表示，是细胞膜内侧膜蛋白。含有,4,个结构域；,65%,患者因为,DMD,基因缺失引发，提醒,大型基因,轻易受到染色体重排影响而失活；,程度较轻,贝克氏肌营养不良（,BMD,），,也因为,DMD,基因片段缺失引发，但因为缺失未能造成下游基因读码框改变，保留了下游蛋白质个别功效。发病率可能近,1/30000,。,疾病的分子生物学,第44页,DMD,于学龄前发病（多,56,岁），患儿因为,肌肉萎缩、无力,而造成行走困难，走路呈鸭行步态，腰椎前凸，从卧位站立过程中出现高尔斯氏征。多数伴,肌肉假性肥大,（,并非肌肉发达,而是有脂肪组织浸润），,尤以腓肠肌突出，亦可见翼状肩胛。,患儿普通,12,岁前,下肢瘫痪,，心肌受损，,20,岁左右因,心肌功效,和呼吸能力丧失而死亡。,BMD,发病较晚，在约,20,岁发病，临床表现与,DMD,相同，但病程迟缓，心肌极少受损，普通能够生育并活到高龄。,疾病的分子生物学,第45页,三、其它基因缺点造成疾病,（二）囊性纤维化,（,cystic fibrosis,）,囊性纤维化跨膜传导调整蛋白,(CFTCR),基因突变所致，产生,缺点型蛋白,，致使,氯离子,转运障碍，,黏液,在呼吸道黏膜内淤滞，,黏膜,形成,囊性增生,，造成呼吸道,堵塞,；因重复感染，造成患者,呼吸衰竭,而死亡。,疾病的分子生物学,第46页,将重组,CFTCR,基因,cDNA-,病毒载体,，用涂布鼻腔、或喷雾吸入气管及肺部等方法，转入患者,呼吸道上皮细胞,中，,取得正常,CFTCR,基因表示,，纠正,Cl,转运缺点，降低黏液分泌。,Gene therapy of CF,疾病的分子生物学,第47页,三、其它基因缺点造成疾病,（三）亨廷顿病,（,Huntingtons disease,）,舞蹈病，以迟缓起病、进展舞蹈病、痴呆为特征。,患病率约为,5/10,万。,影响纹状体和大脑皮质；,常染色体显性遗传病；,经典在,30,50,岁才出现症状；本病当前尚无法治愈，通常在起病后,10,20,年死亡。,4,号染色体短臂,4p16.3,Huntingtin,基因,突变所致，基因产物为,CAG,三核苷酸重复扩增,产生,Huntingtin,蛋白；,正常人为,11,34,个,CAG,重复序列，,HD,为,40,个以上。,疾病的分子生物学,第48页,血友病,(Hemophilia),是,一组遗传性凝血活酶生成障碍,引发出血性疾病。包含血友病,A,、血友病,B,、血友病,C,；,前二者为,X,连锁隐性遗传,，后者为常染色体不完全隐性遗传。,发病率,5,10/10,万，出生婴儿发生率,1/5000,，血友病,A,占,85%,我国发病率,2.7,10,万，血友病,A,占,80%,第三节 血友病,疾病的分子生物学,第49页,50,病因及遗传规律,血友病,A,血友病,B,F:C,基因位于,Xq28 F,基因位于,Xq27,基因缺点,F:C/F,合成障碍,内源性凝血活酶生成障碍 出血,疾病的分子生物学,第50页,维多利亚女王,这就是历史上著名血友病,A,家系，其第一代致病基因携带者为,19,世纪英国维多利亚女王，致病基因经过通婚而传到欧洲多个国家皇室组员，所以，血友病,A,又被称为“皇室病”。,疾病的分子生物学,第51页,52,病因及遗传规律,因为男性只含一个致病基因,(X,h,Y),即患血友病（,A,，,B,），而女性只含一个致病基因,(X,H,X,h,),并不患病而只是携带致病基因，他必须同时含有两个致病基因,(X,h,X,h,),才会患血友病（,A,，,B,）,疾病的分子生物学,第52页,53,病因及遗传规律,X,性连隐性遗传性疾病,男性患病，女性传递,疾病的分子生物学,第53页,54,遗传规律,疾病的分子生物学,第54页,血热炽感,关节肿大,关节变形,疾病的分子生物学,第55页,56,临床表现,重型,F:C,活性,1,；,肌肉关节自发性出血，血肿,中型,F:C,活性,1,-5%,；,小手术后可严重出血，偶有自发性出血,轻型,F:C,活性,5,-25,；,手术或轻度外伤大出血,疾病的分子生物学,第56页,57,第四节 糖 尿 病,diabetes mellitus,公元前,2,世纪“黄帝内经”已经有“消渴”认识,1665,年，小便多病，希腊人又叫,Diabetes,（弯弯泉水）,1675,年，英国,William,发觉尿甜，加,Mellitus,（甜蜜）,1889,年，德国,Mollium,观察胰消化功效时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺相关。,1921,年，加拿大,Banting,于多伦多在胰腺提取了一个激素，造成该病明确。,疾病的分子生物学,第57页,lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic:,2025(millions),25.0,39.7,59%,10.4,19.7,88%,38.2,44.2,16%,1.1,1.7,59%,13.6,26.9,98%,World,=189 million,2025=324 million,增加,72,81.8,156.1,91%,北美,中美,南美,非洲,欧洲,亚州,18.2,35.9,97%,中东,大洋洲,疾病的分子生物学,第58页,世界糖尿病患者人数排名和发展趋势,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,印度,中国,美国,俄联邦,日本,巴西,印度尼西亚,巴基斯坦,墨西哥,Ukraine,全部其它国家,19.4,16.0,13.9,8.9,6.3,4.9,4.5,4.3,3.8,3.6,49.7,印度,中国,美国,巴基斯坦,印度尼西亚,俄联邦,墨西哥,巴西,埃及,日本,全部其它国家,57.2,37.6,21.9,14.5,12.4,12.2,11.7,11.6,8.8,8.5,103.6,排名,国家,国家,1995(百万),2025(百万),King H,et al.Diabetes Care 1998;21:141431.,疾病的分子生物学,第59页,中国：糖尿病患病率,IGT,患病率 1980年：0.67%1994年：2.51%2.5%1996年：3.21%4.76%：6%：10.6%10.9%,（改标准）,年：,9.74,15.5,年：,10,(18,岁以上,),增速远超预期！,估算：糖尿病现患者,9240,万，糖尿病前期,1.482,亿！,疾病的分子生物学,第60页,糖尿病是由各种病因引发以慢性高血糖为特征代谢性疾病，因为,胰岛素分泌或作用缺点,，或二者同时存在，引发糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引发多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。,疾病的分子生物学,第61页,病因,遗传,环境原因,本身免疫,胰岛素分泌缺点,胰岛素作用缺点,疾病的分子生物学,第62页,糖尿病分类,糖尿病病因学分类（,1997,，,ADA,提议）,（一）,1,型糖尿病（,B,细胞破坏，胰岛素绝对不足）,1.,免疫介导（急发型、缓发型）,2.,特发性,（二）型糖尿病（胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗）,疾病的分子生物学,第63页,型,糖尿病,型糖尿病,(IDDM),为儿童及青少年最常见内分泌,疾病,，一旦发病需终生注射胰岛素其急慢性并发症是儿童及其成年后致死和致残主要原因,。,不一样,国家,型糖尿病患病率有较大不一样，,型糖尿病大约占总糖尿病患者,5%,至,10%,，大多数糖尿病患者为,型糖尿病。,疾病的分子生物学,第64页,型糖尿病,9095%为型糖尿病。,胰岛素抵抗,胰腺代偿分泌使血糖水平维持在较为正常范围内。失代偿后，胰岛素分泌模式开始出现异常，进餐后愈加显著，使葡萄糖在血液中蓄积，血糖水平超出正常范围，引发 型糖尿病。,体重增加、体育活动降低，型糖尿病中这种情况会进行性加重。,疾病的分子生物学,第65页,2,型糖尿病相关基因,1.,胰岛素基因,1.1,胰岛素分子上某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素生物活性起关键性作用,1.2,胰岛素原转换为胰岛素过程中，正常咸基残端被裂开。,B52,突变（苯丙氨酸 亮氨酸）,INS,一级结构改变,-,受体结合障碍,。,65,位（精氨酸 非咸性氨基酸）蛋白酶识别点消失,INS,加工障碍,胰岛素原在,C,肽和,B,链之间断裂,妨碍受体识别,疾病的分子生物学,第66页,2,型糖尿病相关基因,2.,胰岛素受体基因,1,2,3,4 5 6 789,10 11,12 13,14 21,22,胰岛素结合区,富含半胱氨酸区域,选择性可剪切外显子,前受体胯加工区,酷氨酸激酶,信号肽,外显子,胰岛素受体基因结构图,疾病的分子生物学,第67页,2,型糖尿病相关基因,3.,葡萄糖激酶基因,1b 1c,2,3,7 8 9,10,Exon,GCK,结构示意图,4 5 6,1a,有研究表明，在少年起病成年型病人中发觉了葡萄糖激酶（,GCK,）基因改变及该酶活性下降。,血糖增高,GCK,表示,葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖,胰岛素分泌,肝糖元合成,疾病的分子生物学,第68页,2,型糖尿病相关基因,4.,糖原合成酶基因,在周围组织对葡萄糖非氧化摄取、合成糖原过程中，糖原合成酶（,GSY,）基因产物起到主要作用。这一过程受阻可引发周围组织对胰岛素抵抗，常伴高血压，并常有显著家族遗传倾向。,在,2,型糖尿病患者,GSY,基因中发觉了双核苷酸复序列多态性（,TG,）。它位于,19,号染色体载脂蛋白,C-2,及富含组氨酸钙结合蛋白基因之间，拥有,10,个等位基因，杂合度,0.82,，在,2,型糖尿病发病及胰岛素抵抗中作用机制尚待深入研究。,疾病的分子生物学,第69页,2,型糖尿病相关基因,5.,载脂蛋白基因群,糖尿病患者多合并有血脂和脂蛋白成份异常，是引发糖尿病血管病变一个主要危险原因。载脂蛋白（,Apo,）在脂类代谢中起主要作用，当前国际上已从分子生物学领域对,Apo,基因多态性进行分析，发觉了,2,型糖尿病与,ApoA,1,、,C,3,、,B,等基因相关联。研究最为深入当属,Apo-B,。,疾病的分子生物学,第70页,2,型糖尿病相关基因,6.,线粒体,tRNA,基因,线粒体（,mt),基因突变糖尿病是,1992,年以来发觉以母系遗传、血糖升高，多数伴耳聋为主要特征特殊类型糖尿病，占,2,型糖尿病发病率,0.5%1.0%,。,疾病的分子生物学,第71页,1,型糖尿病,2,型糖尿病,遗传易感,HLA相关联,强,环境,病毒感染,危险原因,本身免疫,ICA,、,IAA,、,GAD,65,未发觉,机制,胰岛素绝对不足,胰岛素抵抗、分泌缺点,胰腺病理,残余10%B细胞,残余30%B细胞以上,胰岛素,低,释放延迟；高；低,年纪,青少年,成年人,症状,三多一少显著,不显著,体型,少肥胖,肥胖,/,脂分布异常,酮症,易发生,不易发生,治疗,胰岛素,口服药；胰岛素,疾病的分子生物学,第72页,Hepatitis B virus-,生物学性状,有包膜,DNA,趋肝性,血清中三种形态,感染者血清中,HBV,电镜图,大球形颗粒,(Dane,颗粒,),小球形颗粒和,管形颗粒,第五节 乙型肝炎,疾病的分子生物学,第73页,Dane,颗粒,:,含有感染性完整,HBV,颗粒,小球形颗粒,:,中空颗粒，不含病毒,DNA,，无感染性,管形颗粒,:,小球型颗粒聚合而成,疾病的分子生物学,第74页,HBV,基因结构与功效,dsDNA,，,3200bp,，不完全双链,DNA,含,4,个,ORF,：,S,区、,C,区、,P,区、,X,区,疾病的分子生物学,第75页,2026/10/20,76,HBV,复制,HBV,复制周期示意图,疾病的分子生物学,第76页,传染源,:,病人、无症状携带者,传输路径：,血液或血制品传输,:,血,液和血制品、注射、外科或牙科手术,、,共用剃刀或牙刷,等,母婴传输,:,胎盘传输、围产期传输、哺乳传输,性接触及亲密接触传输：唾液、阴道分泌物、精液等,HBV,致病性与免疫性,疾病的分子生物学,第77页,HBV-,抗原抗体检测,“,乙肝两对半,”,疾病的分子生物学,第78页,2026/10/20,79,第六节 艾滋病,HIV致病特点和机理,HIV感染和致病主要特点是能,选择性地侵犯表示CD4分子细胞,，引发以CD4,+,细胞缺点和功效障碍为中心严重免疫缺点。,CD4,+,细胞主要是,Th,（,CD4,+,T,）,细胞，也包含单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、皮肤朗格汉斯细胞及肠道粘膜杯状、柱状上皮细胞等少许表示CD4分子细胞。,疾病的分子生物学,第79页,HIV,形态结构,包膜,基质,核壳,2026/10/20,80,疾病的分子生物学,第80页,HIV,生活周期,吸附穿入脱壳生物合成组装成熟和释放,疾病的分子生物学,第81页,82,HIV,基因组复制与基因表示,疾病的分子生物学,第82页,HIV-1,经过,gp120,与靶细胞表面,CD4,分子和趋化因子受体结合,疾病的分子生物学,第83页,（1）CD4,+,细胞受损；,（2）HIV干扰T细胞抗原识别；,（3）HIV诱导本身免疫应答；,（4）HIV超抗原成份致病作用；,（5）HIV播散；,（6）HIV其它病理作用。,HIV主要致病机制：,疾病的分子生物学,第84页,病毒在细胞内增殖干扰细胞正常代谢,；,疾病的分子生物学,第85页,子代病毒出芽释放 造成细胞被破坏；,疾病的分子生物学,第86页,细胞融合,被感染CD4,+,细胞,gp120 阳性,未感染CD4,+,细胞,gp120 阴性,融合形成,多核巨细胞,，其寿命显著缩短；,gp120,CD4,疾病的分子生物学,第87页,HIV诱导细胞凋亡；,凋亡小体,受染CD4,+,细胞,疾病的分子生物学,第88页,细胞毒性 T 细胞,特异性细胞毒效应,疾病的分子生物学,第89页,筛查方法,酶联免疫吸附试验（,ELISA,）,化学发光或免疫荧光试验（,CLIA,）,：采取发光或荧光底物，用发光或荧光仪测定结果。,快速检测（,RT,）及其它检测试验,(1),明胶颗粒凝集试验,(PA),(2),斑点,EIA,和斑点免疫胶体金（或胶体硒）快速试验,(3),免疫层析试验,HIV,感染检测,疾病的分子生物学,第90页,样本,初筛检测,一阴一阳,均阳性反应,阴性汇报,送确认,重复检测,阴性汇报,均阴性反应,阳性反应,原有试剂另一,种原理初筛试剂,选取初筛试剂,阴性反应,HIV,抗体筛查检测流程图,疾病的分子生物学,第91页,Thanks!,疾病的分子生物学,第92页,