细菌耐药性专业知识培训.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第,6,章,细菌耐药性,西安交通大学医学院,楚雍烈 教授,细菌耐药性专业知识培训,第1页,一,、,抗菌药品概念,二,、,抗菌药品种类,三,、抗菌药品作用机制,第一节 抗菌药品种类及其作用机制,第二节 细菌耐药机制,一、细菌耐药性概念,二、细菌耐药性遗传机制,三、细菌耐药性生化机制,四、细菌耐药性防治标准,细菌耐药性专业知识培训,第2页,第一节 抗菌药品种类及其作用机制,细菌耐药性专业知识培训,第3页,一,、,抗菌药品概念,1.抗菌药品（,antibacterial agents,）,指对病原菌含有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染药品，包含抗生素,（,antibiotics,）,和化学合成药品。,2.抗生素（,antibiotic agents,）：,微生物在其代谢过程中产生能杀灭或抑制其它特异病原微生物产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,细菌耐药性专业知识培训,第4页,二,、,抗菌药品种类,（一）按抗菌药品化学结构和性质分类：,1,.,-,内酰胺类,（,-lactam,）,化学结构中含有,-,内酰胺环抗生素。,-,内酰胺抗生素分子侧链组成形式多样，形成了抗菌谱不一样、临床药理学特征各异各种不一样,-内,酰胺抗生素。,包含：,细菌耐药性专业知识培训,第5页,青霉素,（,penicillin,）,类：青霉素,G,、甲氧西林等。,头孢菌素,（,cephalosporin,）,类：头孢唑啉等。,头霉素：如头孢西丁。,单环,-,内酰胺类：如氨曲南。,碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁适用称泰能。,-,内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。,细菌耐药性专业知识培训,第6页,2,.,大环内酯类,（,macrolides,）,红霉素、螺旋霉素等。,3,.,氨基糖苷类,（,aminoglycosides,）,链霉素、庆大霉素,4,.,四环素类,（,tetracycline,）,四环素、强力霉素等。,5,.,氯霉素类,（,chloramphenic,）,包含氯霉素、甲砜霉素。,细菌耐药性专业知识培训,第7页,6,.,化学合成抗菌药品,磺胺类：磺胺嘧啶,（,SD,）,、复方新诺明,（,SMZco,）,等。,喹诺酮,（,fluroqinolone,）,类：包含氟哌,酸、环丙沙星等,。,7,.,其它,抗结核药品,：,利福平、异烟肼、乙胺丁醇、,吡嗪酰胺等。,多肽类抗生素,：,多粘菌素类、万古霉素、,杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,细菌耐药性专业知识培训,第8页,（二）按生物起源分类,1,.,细菌产生抗生素,如多粘菌素和杆菌肽。,2,.,真菌产生抗生素,如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。,3,.,放线菌产生抗生素,放线菌是生产抗生素主要起源。其中链霉菌和小单孢菌产生抗生素最多。常见抗生素包含链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素,B,等。,细菌耐药性专业知识培训,第9页,依据对病原菌作用靶位，将抗生素作用机制分为四类,（表6-1）,。,1.抑制细菌细胞壁合成,2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）,3.抑制蛋白质合成,（,大环内酯类、氨基糖甙类）,4.抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、磺胺类）,三,、抗菌药品作用机制,细菌耐药性专业知识培训,第10页,表,6-1,抗菌药品主要作用部位,喹诺酮类,林可霉素类,氨基糖苷类,酮康唑,环丝氨酸,利福平,红霉素,制霉菌素,杆菌肽,甲氧苄胺嘧啶,四环素类,两性霉素,B,万古霉素,磺胺药,氯霉素,多粘菌素类,-,内酰胺类,核酸合成,细胞蛋白合成,细胞膜渗透性,细胞壁,细菌耐药性专业知识培训,第11页,细菌结构与抗菌药品,荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。,细胞壁：特殊保护层,鞭毛：细胞运动器官,性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异部分。,核糖体：合成蛋白质,细菌耐药性专业知识培训,第12页,G,-,菌与,G,+,菌细胞壁结构比较图,G,-,菌,细菌耐药性专业知识培训,第13页,G,+,菌,细菌耐药性专业知识培训,第14页,抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）,抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）,抑制胞浆内粘肽前体形成,(,磷霉素、环丝氨酸）,1,.,抑制细菌细胞壁合成,细菌耐药性专业知识培训,第15页,-,内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需转肽酶反应，阻止肽聚糖链交叉连结，使细菌无法形成坚韧细胞壁。,-,内酰胺抗生素可与细胞膜上青霉素结合蛋白,（,penicillin-binding protein,PBP,）,共价结合。该蛋白质是青霉素作用主要靶位，当,PBP,s,与青霉素结合后，造成了肽聚糖合成受阻。能够抑制转肽酶活性，使细菌细胞壁形成受阻。,细菌一旦失去细胞壁保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,细菌耐药性专业知识培训,第16页,有两种机制：,一些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，造成细菌胞膜裂开，胞内成份外漏，细菌死亡。,两性霉素,B,和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌药品对细菌无效。,2,.,损伤细胞膜功效,增加细胞膜通透性,细菌耐药性专业知识培训,第17页,氨基糖苷类,蛋白质合成全过程抑制药,四环素类,30S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50S,亚基抑制药,大环内酯类,3.,抑制蛋白质合成,抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作用时段各不相同。,结果细菌蛋白质合成受到干扰。,细菌耐药性专业知识培训,第18页,4,.,抑制核酸,（,DNA/RNA,）,合成,喹诺酮类,：,作用于,DNA,盘旋酶，抑制细菌繁殖。,利福平（,RFP,）,：,与依赖,DNA,RNA,多聚酶结,合，抑制,mRNA,转录。,磺胺类药品,：,与对氨基苯甲酸,（,PABA,）,化,学结构相同，竞争二氢叶酸合成酶，使二,氢叶酸合成降低，影响核酸合成，抑制,细菌繁殖。,抗生素可经过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,细菌耐药性专业知识培训,第19页,影响叶酸代谢,(TMP),TMP,与磺胺药适用,(,复方新诺明,),有协同作用,细菌耐药性专业知识培训,第20页,抗菌药品作用机制总结图示,细菌耐药性专业知识培训,第21页,第二节 细菌耐药机制,一、,细菌耐药性概念,二、,细菌耐药性遗传机制,三、,细菌耐药性生化机制,四、,细菌耐药性防治标准,细菌耐药性专业知识培训,第22页,一、细菌耐药性概念,细菌耐药性（,drug resistance,）,亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药品（抗生素或消毒剂）相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对重复应用化学治疗药品敏感性降低或消失现象。,耐药性程度,用某药品对细菌最小抑菌浓度（,MIC,）表示。临床上有效药品治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。,细菌耐药性专业知识培训,第23页,Some of,a,ntibiotic,-r,esistant,b,acteria,M.tuberculolsis,E.coli,P.aeruginosa,S.dysenteriae,S.pneumoniae,H.influenzae,N.gonorrhoeae,E.faecalis,Acinetobacter,S.aureaus,细菌耐药性专业知识培训,第24页,抗菌药品作用与细菌耐药性关系,抗菌药品选择压力,细菌耐药性专业知识培训,第25页,遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和取得耐药性。,(,一,),固有耐药,（,intrinsic resistance,）,固有耐药性指细菌对一些抗菌药品天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传耐药性，存在于其染色体上,，,含有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素耐药，固有耐药性一直如一并可预测。,二、,细菌耐药性遗传机制,细菌耐药性专业知识培训,第26页,取得耐药性指细菌DNA改变造成其取得耐药性表型。耐药性细菌耐药基因起源于基因突变或取得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于一些调整基因。,在原先对药品敏感细菌群体中出现了反抗菌药品耐药性，这是取得耐药性与固有耐药性主要区分。,（二）取得耐药,（,acquired resistance,）,1,.,取得耐药性概念,细菌耐药性专业知识培训,第27页,取得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导耐药性，如金葡菌对青霉素耐药。,影响取得耐药性发生率有三个原因：药品使用剂量、细菌耐药自发突变率和耐药基因转移情况。,细菌耐药性专业知识培训,第28页,(,1,),染色体突变：全部细菌群体都会发生自发随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。,(,2,),可传递耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）,2,.,取得耐药性基因突变类型,细菌耐药性专业知识培训,第29页,接合,：细胞间经过性菌毛相互沟通，将遗传物,质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受,体菌。,转导,：以噬菌体及其含有质粒,DNA,为媒介，,介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。,金葡菌、链球菌取得耐药。,转化,：少数细菌可从周围环境中摄入裸,DNA,，,并掺入到细菌染色体中。,细菌耐药性专业知识培训,第30页,可传递耐药性传输三种结构形式,：,R,质粒、转座子和整合子,。,R,质粒转移,：,细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导耐药性传输在临床上占有非常主要地位。多数细菌质粒含有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不一样细菌间转移。,耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动遗传元件介导下，进行传输。,细菌耐药性专业知识培训,第31页,转座子介导耐药性：,转座子,（,transposon,Tn,）,又名跳跃基因，,是,比质粒更小,DNA,片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因产物大量增加，使宿主细胞失去反抗菌药品敏感性。,整合子,（,integron,）,与多重耐药,：,整合子是移动性,DNA,序列，可捕捉外源基因并使之转变为功效性基因表示单位。整合子在细菌耐药性传输和扩散中起到主要作用。同一类整合子可携带不一样耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不一样整合子上，介导多重耐药。,细菌耐药性专业知识培训,第32页,细菌耐药性专业知识培训,第33页,三、,细菌耐药性生化机制,细菌耐药生化机制包含：,钝化酶产生,药品作用靶位改变,抗菌药品渗透障碍,主动外排机制,细菌本身代谢状态改变等,细菌耐药性专业知识培训,第34页,（一）产生钝化酶使抗菌药品失效,钝化酶,（,modified enzyme,）,是耐药菌株产生、含有破坏或灭活抗菌药品活性某种酶，它经过水解或修饰作用破坏抗生素结构使其失去活性,，,如分解青霉素酶或改变氨基糖苷类抗生素结构酶。,细菌耐药性专业知识培训,第35页,细菌耐药性专业知识培训,第36页,细菌耐药性专业知识培训,第37页,-,内酰胺酶：,特异性水解打开药品分子结构中,-,内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶,（,inactivated enzyme,），由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,；,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。,在,G,杆菌中有两种：超广谱,-,内酰胺酶,（,extended spectrum-,l,actamase,ESBL,）,和,AmpC-,内酰胺酶。,主要钝化酶有以下几个：,细菌耐药性专业知识培训,第38页,细菌耐药性专业知识培训,第39页,氨基糖苷类钝化酶：,由质粒介导，其机制是经过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将对应化学基团结合到药品分子上，使药品分子结构发生改变，失去抗菌作用。,氯霉素乙酰转移酶：,由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,细菌耐药性专业知识培训,第40页,造成与抗生素结合有效部位发生变异，影响药品结合，反抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌生理功效却正常。如青霉素结合蛋白改变造成对,-,内酰胺类抗生素亲和力极低造成耐药。,（二）药品作用靶位结构和数量改变,抗菌药不易与细菌结合,细菌耐药性专业知识培训,第41页,（三）抗菌药品渗透障碍,药品不易进入菌体内,细菌细胞壁障碍和/或外膜通透性改变将严重影响抗生素进入细菌内部抵达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药一个机制。,如细菌生物被膜,（,bacterial biofilm,BF,）,是细菌为适应环境而形成，可保护细菌逃逸抗菌药品杀伤作用。又如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌反抗生素通透性比其它,G,菌差是该菌对各种抗生素固有耐药主要原因之一。,细菌耐药性专业知识培训,第42页,（四）主动外排机制药品被泵出菌体外,已发觉数十种细菌外膜上有特殊药品主动外排系统,，,药品主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用造成耐药,，,主动外排耐药机制与细菌多重耐药性相关。,主动外排系统示意图,细菌耐药性专业知识培训,第43页,1.改变代谢路径,细菌可经过改变代谢路径逃避抗菌药品作用，如呈休眠状态细菌或细菌营养缺点菌均可出现对各种抗生素耐药。耐磺胺药细菌本身产生,PABA,或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。,2.产生拮抗剂,细菌也能够经过增加生产代谢颉颃剂来抑制抗生素，从而取得耐药性。耐药金黄色葡萄球菌经过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药品作用。,（五）其它,细菌耐药性专业知识培训,第44页,1,.,合理使用抗菌药品,制订抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选取抗菌药品参考。,严格依据适应证选取药品,病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药参考。,按药品药动学特征，制订合理用药方案,。,用药疗程应尽可能缩短，一个抗菌药品能够控制,感染,则不任意采取各种药品联合。,严格掌握抗菌药品局部应用、预防应用和联适用药，防止滥用。,四、细菌耐药性防治标准,细菌耐药性专业知识培训,第45页,2,.,严格执行消毒隔离制度,对耐药菌感染患者应予隔离，预防耐药菌交叉感染。医务人员应定时检验带菌情况，以免传输医院内感染。,细菌耐药性专业知识培训,第46页,加强细菌耐药性检测，建立细菌耐药监测网，掌握当地域、本单位主要致病菌和抗菌药品耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。,必须要求抗菌药品凭处方供给。,农牧业应尽可能防止供临床应用抗菌药品作为动物生长促进剂或用于牲畜治疗，以防止对医用抗菌药品产生耐药性。,细菌耐药性一旦产生后，在停用相关药品一段时期后敏感性有可能逐步恢复。,3,.,加强药政管理,细菌耐药性专业知识培训,第47页,依据细菌耐药性机制及其与抗菌药品结构关系，改造化学结构，使其含有耐酶特征或易于透入菌体。,寻找和研制含有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性新抗菌药品；同时针对耐药菌产生钝化酶，寻找有效酶抑制剂。,4,.,研发新抗菌药品,细菌耐药性专业知识培训,第48页,5,.,破坏耐药基因,伴随细菌基因组研究进展,，,学者们发觉经过破坏耐药基因可使细菌恢复反抗菌药品敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性产生和传输方面占有主要地位，可筛选取于人体质粒消除剂或预防耐药性转移药品。,细菌耐药性专业知识培训,第49页,思索题,1,简述抗菌药品类型,2,抗菌药品作用机制又几个？,3,简述细菌耐药性产生机制。,4,控制细菌耐药性策略,?,细菌耐药性专业知识培训,第50页,谢 谢！,细菌耐药性专业知识培训,第51页,