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科学认识宫颈癌疫苗科学认识宫颈癌疫苗潘秋荣2017年10月总述总述+去年，葛兰素史克（GSK）公司宣布，希瑞适Cervarix，人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为中国内地首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。一时间，通过接种HPV疫苗预防宫颈癌的观点广泛传播。有些商家及相关部门存在炒作和忽悠嫌疑。专家提醒，该疫苗主要针对16型和18型HPV，不能预防所有宫颈癌，对26岁以上、有性生活的人效果不明显，因此即使接种了疫苗，也要注意定期进行宫颈癌筛查。获批疫苗可预获批疫苗可预防防约约7070%的宫颈癌的宫颈癌+人乳头瘤病毒（HPV）主要经性传播引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。迄今已经发现了100多种HPV亚型，按照病原学可分为高危型和低危型，不同的型别引起不同的临床表现。+低危型可引起寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等，最常见引起病变的型别是HPV6、11亚型；高危型可导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、口腔和咽喉癌等，最常见的引起宫颈癌的有16、18、31、33、35、39、45、51、52、58亚型，其中最危险的是16和18亚型，它们导致了约70%的宫颈癌。女性与HPV感染最令人关注的问题就是宫颈癌，研究表明，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都是HPV持续感染引起的。资料显示，宫颈癌是中国15-44岁女性中的第二大高发癌症，我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。在开展宫颈癌筛查项目的同时引进HPV疫苗接种将会显著降低宫颈癌和癌前病变的发病率，从而降低疾病负担。“HPV疫苗10年前已在国外上市，大量的研究结果证明了其在预防HPV相关的宫颈疾病方面具有很高的保护力。”李小毛谈到，2012年在Lancet上发表的研究指出，5年的随访数据显示二价疫苗对HPV16/18相关的宫颈癌前病变（CIN3+）的有效率分别达到45.7%和100%。已经在国内上市的希瑞适，主要针对预防16和18亚型HPV感染，理论上可阻止70%的宫颈癌的发生。2006年获批上市的四价Gardasil能预防70%由高危型HPV（16、18）引起的宫颈癌，和预防90%低危型HPV（6、11）导致的生殖器疣（尖锐湿疣）。2014年12月获批上市的Gardasil9九价疫苗是目前免疫覆盖最广的HPV疫苗，与四价的Gardasil相比，增加了针对额外5种类型HPV（31、33、45、52、58）的免疫保护，这5种类型HPV导致了大约20%的子宫颈癌。九价疫苗理论上能预防至少90%的宫颈癌和90%的生殖器疣。打完疫苗仍需定期筛查打完疫苗仍需定期筛查“宫颈癌疫苗”不是“万能药”，注射疫苗可以通过激活体内的免疫系统防御HPV感染，但由于不能预防所有的HPV病毒，因此，即使接种“宫颈癌疫苗”，也不意味就能保证不会患宫颈癌。目前，已获准上市的三种HPV疫苗均并未完全覆盖所有HPV亚型，且目前的疫苗对其他型别并不完全有交叉保护作用，所以并不能预防所有宫颈癌的发生。已上市的九价宫颈癌疫苗最多可以预防9种HPV病毒，而医学上发现的HPV病毒达100多种。虽然可防的病毒为常见病毒，但仍然可能有一些“漏网之鱼”。目前很多人在接种疫苗时已经过了FDA和CDC建议的26岁或者已经有过性生活史，接种HPV疫苗后抗体滴度较低，预防效果打折扣，也不能完全保证不会得宫颈癌。对接种了疫苗的人群而言，定期筛查仍然非常重要，这样才能防止“漏网之鱼”。90%的HPV感染可被免疫系统清除，只有持续的HPV感染（间隔一年以上的时间连续监测出同一种高危型的HPV）才会导致癌前病变。从HPV感染到宫颈癌的发生一般需要10-15年的时间演变。因此，现阶段定期的筛查，及时发现癌前病变，及时尽早的干预治疗，中断癌前病变至宫颈癌的疾病发展过程，对预防宫颈癌的发生有着至关重要的作用。对于26岁之后且有性生活史的人群，接种HPV疫苗的效果有限，定期筛查尤显重要。总而言之，疫苗有一些效果但是并不能完全防止宫颈癌，也不能替代目前的筛查，更不能因此而不注意防护和洁身自爱。选择因人而异，不要强烈推荐。谁适合注射宫颈癌疫苗？谁适合注射宫颈癌疫苗？有观点认为，26岁之后的人群，相比注射疫苗，定期筛查更重要。美国食品药品监督管理局（FDA）和美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，疫苗接种人群为年龄9-26岁的未开始性生活的女性，且越早注射保护效果越好，最佳年龄是9-12岁。有数据表明，与16-26岁的人群相比，9-15岁接种疫苗后，抗体滴度可达到前一人群的2倍。FDA与CDC不建议26岁以上人群进行疫苗接种，主要原因是研究发现，25岁以后注射产生的抗体较弱，保护效果明显降低，对她们而言投入大而获益少。但国外多中心的临床研究结果表明，34岁以下的女性接种疫苗的有效率在91%左右，超过35岁下降至88%。由此可见，并非年龄大接种疫苗无效，只是效果差些。从数据来看，感染HPV的风险会在不同年龄段有差异，年轻的时候性行为频繁，由于不安全性行为的风险，出现一个感染高峰，结婚生育之后表现为低峰，到40岁后又是一个高峰。疫苗对年纪较大的女性仍有一定的保护作用，因此如果经济条件允许，45岁前都可以使用疫苗。香港防癌协会就认为超过26岁仍可接种HPV疫苗，推荐疫苗的接种年龄为9-45岁。虽然发生初次性生活之前，是接种HPV疫苗最理想的时期；但即使已开始有性生活或已暴露于HPV感染，注射疫苗仍可获得一定益处。HPV疫苗的作用机制是预防HPV的持续感染。理论上说，即使已经感染某种HPV病毒，接种疫苗后也可以起到预防其它种类HPV继续感染的作用，但是保护效果必然不如未感染前注射来的好。目前研究并未看到男性接种对女性预防宫颈癌的作用，男性接种疫苗的获益主要是预防生殖器疣。因此，对男性而言，应该接种四价或九价疫苗。也有大量研究证据表明，HPV16、18与口咽癌发病率升高有关，这一疾病在男孩和年轻男性中较为普遍。2011年10月，美国CDC专家委员会建议男孩在11岁到12岁接种。已经过了这个年龄而没有接种、或者没有接种三剂的13-21岁的男孩也建议接种。不过目前批准HPV疫苗用于男性计划免疫的国家还不多，只有美国、英国、澳大利亚和韩国等几个国家。宫颈癌筛查宫颈癌筛查“三阶梯三阶梯”+常见的宫颈癌筛查步骤是“三阶梯”：+首先做宫颈液基薄层细胞检测（或宫颈细胞学联合HPV检测）；一旦发现异常，再做阴道镜检查；阴道镜检有异常者，再做镜下定位做组织病理活检。第一步的细胞学检查，简便易行，无痛苦，灵敏度高，不但能查出宫颈癌癌前病变，也可查出无症状的早期宫颈癌，有助于宫颈癌的早发现、早治疗。有性生活后21岁起至65岁的女性每年筛查1次较好，间隔最长不能超过3年。二价、四价、九价二价、四价、九价HPVHPV疫苗有何区别？疫苗有何区别？目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了三种可有效预防HPV感染的疫苗，分别是美国默沙东公司的Gardasil（佳达修）及Gardasil9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）和英国葛兰素史克公司的Cervarix（希瑞适）。这三种疫苗均为不含病毒DNA的衣壳机构，属于灭活疫苗。按照所覆盖的HPV型别，HPV疫苗可分为二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗。它们适用的症状有所不同，注射程序和花费也有所差异。【二价疫苗】【二价疫苗】Cervarix由英国制药公司葛兰素史克（GSK）生产，于2009年10月获批上市。2016年7月18日，获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，今年在内地上市。Cervarix主要针对HPV16，18亚型的感染，属于二价疫苗，可预防70%左右由HPV引起的宫颈癌等，但没有预防致湿疣病毒的效果。Cervarix只能用于女性，推荐的接种年龄是9-26岁。Cervarix采用肌肉注射，实行3剂免疫接种程序，第1针可在任意时间（0月），接种疫苗前应确定妊娠的女性和对蛋白酵母过敏的人群不应接种疫苗；第2针在第1针注射后1月（1月）；第3针在第1针注射后6月（6月）。注射3针Cervarix，在香港需花费3000元港币左右，今年内地约需花费约3000元人民币。【四价疫苗】【四价疫苗】Gardasil是全球第一个专门针对HPV的疫苗，由默沙东公司研发。Gardasil于2006年通过美国食品及药品管理局（FDA）优先审批在美国上市，很快在全球超过一百多个国家与地区上市，并成为许多发达国家的政府免费及强制接种疫苗之一。但中国内地尚未批准上市，不少消费者选择到香港注射预防。Gardasil是HPV四价疫苗，主要针对HPV6、11、16、18亚型的感染，除可预防70%由HPV16和18亚型引起的生殖道肿瘤外，还可以用以预防90%由HPV6和11亚型引起的生殖器疣。除了宫颈癌，Gardasil还可以防治生殖器疣，因而男女性都可以接种。Gardasil也采用肌肉注射，注射时间不同于Cervarix。第1针可在任意时间（0月）；第2针在第1针注射后2月（2月）；第3针在第1针注射后6月（6月）。在香港注射Gardasil与注射Cervarix的价格相仿，也在3000港币左右。【九价疫苗】【九价疫苗】2014年底，FDA宣布默沙东研发的Gardasil9上市。九价疫苗中国内地尚未批准上市，香港是全球第三个可接种的地方，目前便有该疫苗可供注射。与四价加卫苗比较，Gardasil9增加了HPV31、33、45、52和58五种病毒亚型，可预防90%由HPV病毒引起的宫颈癌、80%宫颈（癌前）病变、以及85%-90%的HPV相关外阴癌、80%-85%的HPV相关阴道癌和90%-95%的HPV相关肛门癌，同时也能预防90%的生殖器疣（尖锐湿疣）。男性和女性均可接种Gardasil9，注射方法和程序与四价加卫苗相同。费用方面，Gardasil9比四价加卫苗大概贵60%-70%。尽量使用同一种型号HPV疫苗完成免疫。接种完四价加卫苗后可以接种九价加卫苗，但中间需间隔一年。值得注意的是，Gardasil9始终是新的疫苗，于2015年初才开始在美国认可接种，具体接种后的情况仍有待观察，可考虑先接种四价加卫苗，几年之后再接种九价疫苗。谢谢