儿童髓母细胞瘤复发特征及治疗的研究进展.pdf

708 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023儿童髓母细胞瘤复发特征及治疗的研究进展张再禹 吴宇鑫综述 梁 平审校重庆医科大学附属儿童医院神经外科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）摘要：髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童常见颅内恶性肿瘤，经规范的多模式初始治疗后仍有较高复发率，即使予复发患儿高强度治疗后其预后仍极差。近年来对MB复发的临床及生物学特征理解逐渐深入，进而针对性指导设计相关治疗策略并开展临床试验。本文对以上研究进展进行回顾，希冀推进其临床转化应用的速度，最终益于临床实践。关键词：髓母细胞瘤；复发；治疗；儿童Research progress on characterization and therapeutics for recurrent medulloblastoma in children Reviewer:ZHANG Zaiyu,WU Yuxin,Reviser:LIANG Ping(Department of Neurosurgery,Childrens Hospital of Chongqing Medical University,National Clinical Research Center for Child Health and Disorders,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics,Chongqing 400014,China)Abstract:Medulloblastoma(MB)is a common intracranial malignancy in children with a high recurrence rate despite standardized multimodal initial treatment.The prognosis of recurrent children is very poor even after intensive treatment.In recent years,the in-depth understanding of the clinical and biological characteristics of MB recurrence can guide the clinical design of relevant treatment strategies and implement of clinical trials.This paper reviews the research progress of the above contents,hoping to promote the speed of its clinical transformation and application,and finally benefit the clinical practice.Key words:medulloblastoma;recurrent;therapy;childdoi:10.12372/jcp.2023.22e1112 文献综述 髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童常见的颅内恶性肿瘤1，近年来通过整合基因组学对其生物异质性的探究，MB从被分为标危组和高危组更迭到分子分型时代的无翼型（wingless，WNT）、音猬型（sonic hedgehog，SHH）、第3组（group 3，G3）、第4组（group 4，G4），而今再被更新为WNT型、SHH及肿瘤蛋白基因（tumor protein 53，TP53）野生型、SHH及TP53突变型、非WNT/SHH型2。现行治疗共识是尽可能最大程度安全地切除肿瘤，联合全脑全脊髓放疗（cranio-spinal irradiation，CSI）和放疗后辅助化疗，经手术、风险适应性的放、化疗等规范的综合治疗后，目前患儿5年生存率最高可达80%以上3，但约有三分之一的患儿在治疗期间和结束后会出现肿瘤复发4-5。而一旦复发，即使予以积极手术切除、二次放疗、干细胞支持下大剂量化疗，预后仍较差，长期总生存率依然很低4-8。因而为了指导临床实践并设计新一代针对复发MB的临床试验，亟需深入理解MB复发的临床及生物学特征，包括回顾复发率、复发时空特征并详细了解其与分子分型之间的关系，还应总结当前的治疗策略优劣及最新的治疗探索过程等。1 复发的特征1.1 复发的发生率总结列举的多项临床试验（表1）可以发现，4岁以上患儿复发率约20%5,9-10，而3岁及以下患儿的复发率高达3060%11-14，但上述差异或许并非年龄本身导致。目前有证据表明低龄并非复发的风险因素15-16，而可能归因于不同年龄阶段所接受的放疗策略差异，因为通过对比SJYC07及COG-P9934 709 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023试验发现，在小于 3 岁患儿群体中，如果对化疗后未完全缓解的给予放疗可能显著降低复发率（表1）5,13。但Huybrechts等17的回顾性研究提出5岁以下患儿更容易出现肿瘤复发。综合其他回顾性研究表明当前治疗背景下 MB复发率可能在20%40%之间15,17-21。在SJMB96及SJMB03试验中高危组患儿的复发率均高于标危组，但这一差异仅在SJMB03中得到验证（表1）5,9。分子分型的复发率也存在差异。WNT型复发率约15%4,16，其在复发肿瘤中占比最低5,8-9,17,20,22，而且这并非由分子分型从属关系在复发时改变导致，因为研究已经证明在复发时虽然存在亚克隆进化或新发生遗传变异，但分子分型通常高度保守5,23-24。1.2 复发的时间表 1 中临床试验及多项回顾性研究统计复发的中位时间约12年5,9-10,12,15,17-22。同样，小于3岁患儿的复发时间较早 5，且复发时间取决于分子分型，G 4 型复发时间较晚，而 G 3 型则进展迅 速5,17,24,26。高危组患儿的中位复发时间早于标危组也在SJMB96及SJMB03试验中经过统计学证实（表1）5,9。虽然晚期复发的情况较为少见，但也有经过组织学或全基因组甲基化证实的10年以上复发案例报道15-16,20,27。1.3 复发的解剖特征根据表1中多项临床试验结果，转移复发的比例达到80%，且常为多灶性，多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔4-5,10,13，这与近几年全球各中心针对复发MB 的回顾性研究报告的转移复发比例相 似17-18,20,23,26。尽管HIT-SKK 2000和Head Start I-II报告局部复发的占比约60%11-12，但临床上仍应重视CSI及后颅窝加强放疗应用的及时性和重要性，而且随访检查必须包含全神经轴磁共振成像。SHH型肿瘤原位复发更常见，约40%，但G3和表1 各项临床试验主要信息临床试验名称年龄放射治疗方案化学治疗方案复发率/%复发中位时间/aHIT-SKK2000124 岁化疗后完全缓解则不接受放疗CTX+VCR+MTX+CBP+VP-16+i.vc.MTX37.51.3Head Start I-II113 岁不接受放疗诱导：CTX+VCR+VP-16+CDDP巩固：CBP+VP-16+Thiotepa33.3NAHIT-SIOP-PNET410421 岁标准方案：全脑脊髓 23.4 Gy+后颅窝 54 Gy超分割方案：全脑脊髓 36 Gy+后颅窝 60 Gy+瘤床 68 GyCDDP+CCNU+VCR19.52.2SJMB969321 岁标危组：全脑脊髓 23.4 Gy+后颅窝 36 Gy+瘤床 55.8 Gy高危组：全脑脊髓 3639.6 Gy+瘤床 55.8 Gy+转移病灶 50.4 GyVCR+CTX+CDDP标危组/高危组：15.1/29.21)标危组/高危组：2.0/1.62)SJMB0325321 岁标危组：全脑脊髓 23.4 Gy+瘤床 55.8 Gy高危组：全脑脊髓 3639.6 Gy+瘤床 55.859.4 GyVCR+CTX+CDDP标危组/高危组：16.3/34.01)标危组/高危组：2.0/1.32)SJYC0714 3 岁不接受放疗诱导：MTX+VCR+CTX+CDDP巩固：CTX+CBP+VP-16维持：CTX+Topotecan+Erlotinib65.83)0.7COG-P993413 8月龄3岁化疗后完全缓解则不接受放疗诱导：CTX+VCR+VP-16+CDDP巩固：CBP+Thiotepa39.23)NA注：1）不同危险度分组患儿复发率差异经卡方检验得P=0.052（SJMB96），P0.001（SJMB03）；2）不同危险度分组患儿复发中位时间差异经Log-rank检验得P=0.046（SJMB96），P=0.042（SJMB03）；3）SJYC07及COG-P9934试验的复发率经卡方检验得P=0.001。Gy：戈雷；Cyclophosphamide，CXT：环磷酰胺；Vincristine，VCR：长春新碱；Intraventricular methotrexate，i.vc.MTX：甲氨蝶呤；Carboplatin CBP：卡铂；Etoposide，VP-16：依托泊苷；Cisplatin，CDDP：顺铂；Thiotepa：塞替派；Lomustine，CCNU：洛莫司汀；Topotecan：托泊替康；Erlotinib：厄洛替尼；Not Available，NA：不可用 710 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023G4型通常为转移复发4-5。因此MB治疗策略及临床试验的设计需考虑不同分子分型复发的空间特征。具体而言，需要评估SHH型患儿从后颅窝加强放疗中的获益，以及开展针对G3或G4型患儿转移灶治疗的基础研究和临床试验。1.4 复发后的生存情况表1中多项临床试验表明，患儿一旦复发之后的中位生存期仅12年4-5,7。此外，多数回顾性研究报告患儿复发后中位生存期甚至不足1年17-19,28。有研究显示肿瘤异质性显著影响患儿复发后生存情况，其中G4型及WNT型复发后生存时间更长5,16，但在小于3岁的复发患儿中，不同分子分型的复发后中位生存期无显著差异5。2 复发的治疗进展2.1 手术尽管有研究表明复发后再次手术获益很低17,29，但手术可以改善后颅窝局部复发患者的预后4，因为肿瘤压迫导致的神经功能障碍和脑积水等症状的快速缓解依赖病灶切除，其次通过手术重新活检获得的详细病理、分子特征可以优化并指导靶向治疗的选择，这也可避免高级别胶质瘤等继发恶性肿瘤漏诊、误诊的发生5,24,30。已有的证据表明，对能手术的患者仍提倡尽量争取手术切除复发病灶。2.2 放射治疗当前对复发患儿的放疗方案为，既往未接受过放疗的患儿，如经挽救化疗后获得病情缓解，可参考髙危患儿的放疗策略进行放疗，此类患儿应用放疗将显著延长其生存期8,23。对既往接受过放疗的患儿，复发后再次放疗是可行的控制手段5-6,26,28-29,31，特别是目前高度适形放疗技术，如立体定向放疗和调强放疗等技术的应用也都被证明是安全有效 的32-33。再次放疗前须根据已进行的放疗剂量、放射野、间隔时间及复发病灶特点等仔细评估，因为预期获益与复发病灶部位及放射野有关，有研究指出再次放疗仅使局部复发患儿获益28，CSI较局部放疗受益更明显5-6,26,29，但相应的神经认知成本会上升29。2.3 化学治疗可以明确，大剂量化疗方案对复发患儿预后的改善不明显，而且毒性高34，因此在复发患儿中需谨慎应用。对于包含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷及卡铂等的常规剂量挽救化疗方案已被证实可改善生存情况7-8。而节拍化疗这种以相对较低剂量多频次给药的方式也在复发患儿中进行了尝试，虽然耐受性良好，部分患儿有获益35，但目前缺乏完整的临床试验数据。同样的，鞘内化疗虽可能存在临床效用3,8,35-36，如鞘内注射甲氨蝶呤22，但由于未在临床试验中得到验证故未被纳入标准挽救策略。2.4 靶向治疗贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，几项病例系列报道描述其针对复发MB患者有效31,37-38，儿童肿瘤协作组（Children s Oncology Group，COG）的一项二期临床试验也证明贝伐单抗的应用显著降低了复发患儿的死亡率7。SHH通路中Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布（sonidegib）和维莫德吉（vismodegib）可能是复发SHH型患儿的一种治疗选择39-40。尽管复发肿瘤对其反应良好，但需要警惕治疗期间经常出现的耐药41和骨骺生长板闭合不良反应40-41，所以临床应用前必须确定该治疗策略的最有效和毒性最小方案，考虑与其他疗法结合使用以防止肿瘤耐药克隆进化。对复发G4型肿瘤的研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）基因扩增可用于靶向治疗的设计24，而根据一项小鼠模型的研究，针对上述靶点的治疗可能适用于所有非WNT型肿瘤42。因为CDK6扩增导致其编码蛋白活性增加会磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白，从而允许DNA复制和细胞周期进展，随后导致肿瘤生长43-44。因此一项研究CDK4/6抑制剂瑞博西尼（ribociclib）治疗复发性MB的临床试验也已开始（NCT03434262）。2.5 免疫治疗迄今为止，低肿瘤变异负荷、低表达细胞程序性死亡-配体 1（PD-L 1）和缺乏炎性肿瘤微环境招募大量免疫细胞等问题45-46限制了MB的免疫治疗进展。然而不同分子分型肿瘤微环境也存在差异，其中SHH型PD-L1表达和浸润免疫细胞数量都较高45,47。因此，目前临床试验也开始尝试纳武单抗（nivolumab，NCT03173950）、派姆单抗 711 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023（prembrolizumab，NCT02359565）和度伐利尤单抗（durvalumab，NCT02793466）等免疫检查点抑制剂在复发MB中应用。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法也被尝试克服上述部分困难，Donovan等48设计的A型肝配蛋白受体2（EphA2)单特异性CAR-T细胞在转移性G3型小鼠模型中显示出了疗效，这启发了正在进行的针对复发患者的临床试验（NCT03500991，NCT 04661384）。此外，基于巨细胞病毒、麻疹病毒和单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法目前正在复发 MB 患者中开展早期试验（NCT 05096481，NCT03299309，NCT02962167，NCT0911388）。有研究发现活化的人NK细胞在体外能有效杀伤MB细胞系，这与肿瘤细胞上存在的特异性配体相关，其可以通过多种受体激活NK细胞介导的杀伤过程49。这启发研究人员将过继细胞免疫治疗在复发MB患儿中进行尝试，但首次人体期临床试验遗憾地发现招募的5例患儿通过脑室输注体外扩增的NK细胞后均出现病情进展，不过此次尝试还是证明了该疗法的可行性和安全性，也支持该方案研究的深入50。正在进行的一系列早期临床试验将研究重心集中于免疫疗法的鞘内应用。单克隆抗体3F8可以靶向细胞表面双唾液酸神经节苷脂（GD2)，Kim等51对复发MB患者进行131I标记的3F8鞘内注射治疗，他们的期研究已经证明了该方案的可行性、可控毒性和临床实用性。Omburtamab可以靶向许多人类恶性肿瘤中过度表达的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3，有研究团队使用177镥（lutetium，Lu）和二乙基三胺五乙酸（DTPA）对其进行放射性标记，相关的/期临床试验（NCT04167618）正在评估177Lu-DTPA-omburtamab脑室内放射免疫治疗的安全性和有效性。最近其他包括复发性MB的治疗研究也在分别评估不同类型CAR-T细胞直接注入肿瘤切除残留空腔或者脑室系统后可以达到的疗效（NCT04661384、NCT03638167、NCT04500991和NCT04185038）。2.6 治疗探索MB复发部分是由耐药的干细胞或神经胶质祖细胞驱动的52-54，因此有研究开始设计疗法靶向复发过程中关键的细胞谱系。例如，分化簇133（CD133）是MB干细胞的表面标志55，信号转导和转录激活因子-3（STAT3）通路在CD133阳性的 MB 干细胞中持续激活并调节 MYC 促进肿瘤的发生。在体内实验中STAT3抑制剂已被证明可使 MB 病情得到缓解，因此抑制 MB 干细胞中的STAT3信号可能是治疗复发MB患者的潜在靶向策略56。另外一项体外工作表明，杀菌/通透性增加蛋白家族B成员4（BPIFB4）的表达是耐药G3型MB干细胞自我更新的驱动因素并由此导致复发，而内皮型一氧化氮合酶（eNOS）可以靶向BPIFB4通路下游底物，在低纳摩尔浓度下即可阻碍MB细胞的生长57。此外有研究关注B细胞莫洛尼（氏）鼠白血病病毒插入位点1（BMI1），其为细胞结局和增殖的表观遗传调节因子，与 MB 干细胞性质维持有关58，使用该因子抑制剂PTC-028在体外和体内均可显著降低复发 G 3 型细胞系的干细胞 特性59。最近Guo60等人阐明了MB细胞依赖骨形态发生蛋白（BMP）诱导性别决定区Y框蛋白9（Sox9）转录因子的磷酸化转分化为肿瘤衍生星形胶质细胞（Tas），进而通过不同的信号和反馈回路在促进肿瘤生长和转移中起到关键作用，例如产生白细胞介素-4（IL-4）刺激小胶质细胞产生胰岛素样生长因子1（IGF1）以支持MB微环境、促进肿瘤进展53-54。两种BMP信号抑制剂LDN-193189和LDN-214117都显著抑制肿瘤细胞的转分化并抑制放疗后的肿瘤复发。有研究数据表明MB在复发时P53-MYC相互作用为临床侵袭性的生物标志物，并验证了MYCN驱动的鼠MB生长对TP53缺陷的关键依赖性，故为复发MB干预提供了潜在靶点，例如Aurora-A蛋白可与MYCN结合后使其稳定，体外用其激酶抑制剂MLN8237（阿拉塞替）破坏二者复合体可导致MYCN表达抑制进而控制肿瘤生长，这可能在治疗复发P53-MYC联合缺陷MB方面具有临床益处23。但上述多个靶点相关的临床试验当前均暂未在复发MB患儿中开展。712 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.20233 结语当前新诊断患儿基本已实现利用靶向测序检测遗传改变特征来辨别分子分型，在此基础上可根据不同分子分型复发的特征调整随访频率和方式，争取早期、精准识别复发，最理想是做到针对性预防。同时，未来需来更多研究评估当前危险度分层对复发患儿管理的有效性，通过尝试调整放、化疗等策略，以减少低复发风险患儿的治疗相关风险，进而提供更精准的管理。对复发MB患儿来说，要实现靶向肿瘤异质性、克服免疫抑制、改善免疫浸润环境，才是有潜力的治疗策略。参考文献：1 Ostrom QT,Cioffi G,Waite K,et al.CBTRUS statistical report:primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014-2018 J.Neuro Oncol,2021,23(12 Suppl 2):iii1-iii105.2 Louis DN,Perry A,Wesseling P,et al.The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System:a summary J.Neuro Oncol,2021,23(8):1231-1251.3 Mynarek M,von Hoff K,Pietsch T,et al.Nonmetastatic medulloblastoma of early childhood:results from the prospective clinical trial HIT-2000 and an extended validation cohort J.J Clin Oncol,2020,38(18):2028-2040.4 Sabel M,Fleischhack G,Tippelt S,et al.Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma:a report from the HIT-SIOP-PNET4 study J.J Neurooncol,2016,129(3):515-524.5 Kumar R,Smith KS,Deng 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