药物化学第十章肾上腺素能药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 导 论,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,交感神经,副交感神经,肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主），有利于机体运动、观察、应激等。表现为：,心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。,新陈代谢亢进。,支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。,（膀胱和胃肠道括约肌收缩）,眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大。,交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。,肾上腺素能神经递质,交感神经的,去甲肾上腺素,(norepinephrine),锥体外系的,多巴胺,(dopamine),肾上腺髓质的,肾上腺素,(epinephrine,adrenaline),儿茶酚胺,与,ATP,复合储存在囊泡中,肾上腺素受体,受体(,1,2,)：,兴奋：皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升。,受体(,1,2,3,):,兴奋：心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加，舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。,P-317,肾上腺素受体,临床应用：,受体和,受体激动剂,用于升高血压、抗休克、止,血和平喘。,受体拮抗剂,用于改善微循环，治疗外周血管痉挛,性疾病和血栓闭塞性脉管炎。,受体拮抗剂,治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血,压。,P-317,a,1,受体激动剂：升高血压和抗休克。,a,2,受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压。,中枢,a,2,受体激动剂：降血压。,b,1,受体激动剂：强心和抗休克。,b,2,受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产。,b,3,受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症。,临床应用：,P-317,肾上腺素能药物分类,肾上腺素能激动剂(,adrenergic agonists),：,使肾上腺素受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称,拟交感胺或儿茶酚胺。,肾上腺素能拮抗剂(,adrenergic antagonists),：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。,按照是否与,受体或,受体作用来分类，分为,受体激动剂和拮抗剂；,受体激动剂和拮抗剂,。,P-318,内容提要,去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,第二节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理,P-319,酪氨酸,L-,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,一、生物合成和代谢,与,ATP,复合储存在囊泡中,Ca,2+,神经冲动产生去极化,释放递质,代谢,P-319,二、作用机理,肾上腺素受体的所有已知亚型都属于,G,蛋白偶联受体超家族,与传出神经系统的,G,蛋白偶联的肾上腺素能受体通过腺苷酸环化酶,AC,或磷脂酶,C,的激活而产生效应。,G,蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：,受体蛋白、,G,蛋白、效应器酶系或离子通道,。不同的肾上腺素受体亚型偶联的,G,蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同,.,Surtherland,提出的第二信使学说，获得,1971,年的诺贝尔生理学或医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如,cAMP,称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。,P-320,受体,G,蛋白,酶或离子通道,第二信使,组织分布,功能,a,1,G,q,磷脂酶,C,DAG,IP,3,血管及泌尿生殖系平滑肌,收缩,G,q,磷脂酶,D,肝脏,糖元生成，糖异生,G,q,G,i,/G,o,磷脂酶,A,2,肠道平滑肌,超极化，松弛,G,q,?,Ca,2+,通道,心脏（少量）,增强收缩力，心率加快,a,2,G,i 1,2,or 3,腺苷酸环化酶,cAMP,胰岛,b,细胞,减少胰岛素分泌,G,i,(,subunits),K,+,通道,血小板,聚集,G,o,Ca,2+,通道（,L-,和,N-,型）,神经末梢,减少,NE,分泌,?,PLC,PLA,2,血管平滑肌,收缩,b,1,G,s,腺苷酸环化酶,cAMP,心脏,增强收缩力，加快心率,L-,型,Ca,2+,通道,肾小球旁细胞,增加肾素分泌,b,2,G,s,腺苷酸环化酶,cAMP,平滑肌,松弛,骨骼肌,糖元生成，,K,+,摄取,肝脏,糖元生成，糖异生,b,3,G,s,腺苷酸环化酶,cAMP,脂肪细胞,脂肪分解,肾上腺素受体亚型,内容提要,去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,肾上腺素能激动剂,发展概述,自1899年发现,epinephrine,norepinephrine,dopamine,麻黄碱(,ephedrine),苯乙胺结构为该类药物的基本结构,321,第三节 ,肾上腺素能激动剂,根据,受体的选择性可分为：,和,受体激动剂,，,1,受体激动剂,以及,2,受体激动剂,。,1,受体兴奋：血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。,临床应用：,升高血压和抗休克,。,2,受体兴奋：负反馈调节,norepinephrine,的释放、血小板聚集及血管收缩。,临床应用,：,治疗鼻粘膜充血、止血、降血压和降低眼压,。,和,受体兴奋：收缩外周血管，对胃肠膜和冠状血管扩张。,临床应用,：,抗休克，急性心肌梗死、肾功能衰竭,P-320,重酒石酸去甲,肾上腺素(,norepinephrine bitartrate),化学名：,(,R,)-(-)-4-(2-,氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚,-(,R,R,)-,二羟基丁二酸盐一水合物,(,R,)-(-)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(,R,R,)-2,3-dihydroxybutanedionate(1:1)salt monohydrate,结构：,P-321,NE,为,R-,构型，具有左旋性。,稳定性,自动氧化性,当酚环上有供电子基如烃基、烃氧基、羟基和氨基等时，增加其还原性，易发生自动氧化。,酚类药物的还原性因介质不同而异。,酸性,/,碱性,金属离子可加速氧化。,儿茶酚胺类药物的还原性因盐类不同而异。,温度影响氧化速度。,P-322,-碳原子的消旋化,P-322,合成,P-322,作用,主要激动,1,受体,，具很强的血管收缩作用。,临床用于治疗各种,休克、升高血压,。,P-321,盐酸麻黄碱,ephedrine hydrochloride,化学名：,(1,R,2,S,)-2-,甲氨基,-,苯丙烷,-1-,醇盐酸盐,.HCl,特 点,属于混合作用型药物,苯环上不带有酚羟基，不受,COMT,的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。,a,-,碳上带有一个甲基，空间位阻不易被,MAO,代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但,a,-,碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。,有,2,个手性中心，,4,个光学异构体,混合作用型药物，对,和,受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、鼻粘膜充血造成的鼻塞、低血压等。具有中枢不良反应。,用 途,1,受体激动剂：,苯乙胺类(如,间羟胺、甲氧明,和,去氧肾上腺素,)可用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。,咪唑啉衍生物(如,噻洛唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和萘甲唑啉,等)常用于治疗鼻充血和眼充血。,2,受体激动剂：,2-,氨基咪唑啉类(如,可乐定、安普乐定、溴莫尼定和美托米定,等,)，,可乐定用于治疗中度高血压，青光眼。,胍类衍生物(如,胍那苄、胍法辛,和,甲基多巴,)，治疗高血压。,P323325,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,P-326,肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式,P-326,R,构型活性显著增强,内容提要,去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能拮抗剂,第四节,肾上腺素能拮抗剂,作用：,“,肾上腺素能作用的翻转,”,受体拮抗剂,选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。,临床应用：,降血压、改善微循环，,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。,分类：,非选择性,受体拮抗剂、,1,受体拮抗剂、,2,受体拮抗剂,P-327,一、非选择性受体拮抗剂,竞争性的,受体拮抗药,：,以氢键、离子键或范德华力与受体结合，作用时间短。,酚妥拉明,(,phentolamine,),、,妥拉唑啉,(,tolazoline,),非竞争的,受体拮抗药。,以共价键与受体结合，作用较持久。,酚苄明,(,phenoxybenzamie,),P-327,二、选择性,1,受体拮抗剂,作用：,此类药物选择性地阻断,1,受体，而对,2,无影响，松弛血管平滑肌，降压药，口服有效，副作用少。,发展：,2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物。,哌唑嗪(,prazosin,),，特拉唑嗪(,terazosin,)、,多沙唑嗪(,doxazosin,),、美他唑嗪(,metazosin,),P-328,治疗前列腺增生及高血压,苯丙胺衍生物,坦洛新,(,tamsulosin),P-329,治疗前列腺增生,盐酸特拉唑嗪(,terazosin hydrochloride dihydrate),化学名：,1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基,)-4-(,四氢-2-呋喃基)甲酰哌嗪盐酸盐二水合物,1-(4-,amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furanyl)-carbonyl,piperazine,hydrochloride,dihydrate,结构：,P-329,合成,作用：,选择性,1,受体拮抗剂，治疗高血压、前列腺增生症,P-322,第五节,肾上腺素能激动剂,分类：,1,受体激动剂、,2,受体激动剂,和,非选择性受体激动剂,。,1,受体兴奋：,心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。,2,受体兴奋：,血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。,非受体受体激动剂，对,1、,2,受体选择性低。,（,3,受体兴奋：促进脂肪的分解，治疗糖尿病、肥胖症）,P-330,-,受体激动剂,非选择性,b,受体激动剂：副反应大，,如异丙肾上腺素。,b,1,-,受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作,强心药,如,多巴酚丁胺、普瑞特罗、扎莫特罗,。,b,2,-,受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于,平喘，,如,沙丁胺醇、福莫特罗等,。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于,抗早产及血管痉挛性疾病,，如,利托君,。,P-330,硫酸沙丁胺醇(,salbutamol sulfate),化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基,)-2-(,叔丁氨基)乙醇硫酸盐,1-(4-,hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol),ethanol,hemisulfate,结构:,P-332,典型的,b,2,-,受体激动剂,临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,第六节,肾上腺素能拮抗剂,作用：,竞争性的与,受体结合，阻断肾上腺素能神经递质或激动剂的效应。如对心脏兴奋的抑制作用，对支气管平滑肌的舒张作用等。,临床应用：,治疗心率失常，缓解心绞痛和降低血压等。,P-335,受体拮抗剂的发展概述,第一个,受体阻断药,二氯异丙肾上腺素,(,dichloroisoproterenal,DCI),碳桥替代氯原子,丙萘洛尔,(,pronethalol,),引入氧亚甲基，侧链从萘环,C-2,位移至,C-1,位,普萘洛尔,（,propranolol,）,苯乙醇胺类和芳氧基丙醇胺类,P-335,受体拮抗剂的分类,受体拮抗剂分为三种类型：,非选择性受体拮抗剂,：对,1,、,2,无选择性。在治疗心血管疾病的同时因阻断受体产生支气管痉挛、糖代谢异常和哮喘等副作用。,1,受体拮抗剂,：对心脏的,1,受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。,混合型/受体拮抗剂,：对、受体的拮抗作用选择性不强，但对 受体的拮抗作用优于受体，临床用于治疗,高血压,。,P-335,代表药物,P-336,，,337,，,338,噻吗洛尔,艾司洛尔,波吲洛尔,拉贝洛尔,索他洛尔,盐酸普萘洛尔(,propranolol hydrochloride),化学名：,1-(1-甲基乙基)氨基-3-(1-萘氧基,)-2-,丙醇盐酸盐,1-(1-,methyethyl)amino-3-(1-naphthyl-oxy)-2-propanol hydrochloride,结构：,P-336,合成,构效关系,受体拮抗剂的基本结构与受体激动剂,isoprenalin,相似。(二者作用于同一受体,),受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘芳杂环和稠环等。,受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与受体激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。,侧链氨基上的取代基对阻断活性的影响与受体激动剂相似。,P-338,b,-,受体拮抗剂的构效关系,一选择题,1,、重酒石酸去甲肾上腺素化学名为（）,A(R)-(,)-4-(2-,氨基,-1-,羟基乙基,)-1,，,2-,苯二酚重酒石酸盐一水和物,B(R)-(,)-4-(2-,氨基,-1-,羟基乙基,)-1,，,3-,苯二酚重酒石酸盐一水和物,C(R)-(,)-4-(2-,氨基乙基,)-1,，,2-,苯二酚重酒石酸盐一水和物,D(R)-(,)-4-(2-,氨基乙基,)-1,，,3-,苯二酚重酒石酸盐一水和物,E(R)-(,)-4-(1-,氨基,-2-,羟基乙基,)-1,，,2-,苯二酚重酒石酸盐一水和物,2,、下列哪种性质与重酒石酸去甲肾上腺素相符（）,A,在酸性或碱性条件下均易水解,B,在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变红色并成棕色,C,易溶于水而不溶于氢氧化钠,D,不具旋光性,E,与茚三酮作用显紫色,3,肾上腺素能,1,受体拮抗剂在临床上主要用作（）,A,抗疟药,B,抗菌药,C,抗癫痫药,D,抗溃疡药,E,抗高血压,4,下列药物中，哪个不属于肾上腺素能,受体阻断剂（）,A,普萘洛尔,B,纳多洛尔,C,艾司洛尔,D,特拉唑嗪,E,美托洛尔,5,下列药物中，哪个属于,受体阻断剂（）,A,硫酸沙丁胺醇,B,酚妥拉明,C,普萘洛尔,D,麻黄碱,E,特拉唑嗪,6,具有下列化学结构的药物是（）,A,盐酸苯海拉明,B,盐酸阿米替林,C,盐酸可乐定,D,盐酸哌替啶,E,盐酸普萘洛尔,7,M,胆碱受体拮抗剂的主要作用是（）,A,解痉、散瞳,B,肌肉松弛,C,降血压,D,中枢抑制,E,抗老年痴呆,二、填空题,1,、毒蕈碱样受体简称（）胆碱受体，烟碱样胆碱受体简称（）胆碱受体。,2,、由于氯贝胆碱分子中含有（）结构，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长于乙酰胆碱。溴新斯的明结构中含有亲水性的（）结构，不易通过血脑屏障，临床上主要用于重症肌无力、手术后腹气涨等。,3,、阿托品分子中含有酯键，在碱性条件下易水解，水解产物为（）和（）。,4,去甲肾上腺素为（）构型，具（）旋光性。它遇光和空气被（），故应避光保存及避免与空气接触。,5,肾上腺素能激动剂必须具有（）的基本结构，绝大多数药物具有（），这在此类药物与受体的三点结合中起非常关键的作用。苯环,3,4-,（）的存在可显著增强活性。侧链氨基的非极性烷基取代，在一定范围内，,N-,取代基愈大，对,受体的亲和力愈强,