低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁治疗宫内胎儿生长受限的效果及对IGF-2、IGFBP-3的影响.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期Effect of low molecular weight heparin combined with compound aminoacid and magnesium sulfate in the treatment of intrauterine fetalgrowth restriction and its influences on IGF-2 and IGFBP-3LEI Yanfang,XIAO Ling*(Hanzhong Central Hospital,Hanzhong 723000,China)ABSTRACT:Objective To analyze the effect of low molecular weight heparin combined with compoundamino acid and magnesium sulfate in the treatment of intrauterine fetal growth restriction.Methods A total of80 pregnant women with intrauterine fetal growth restriction in our hospital from January 2019 to February2022 were selected as the research objects.According to the different admission time,the pregnant womenwere divided into control group(from January 2019 to January 2021)and observation group(from February2021 to February 2022),with 40 cases in each group.The control group was treated with compound aminoacid+magnesium sulfate,and the observation group was treated with low molecular weight heparin on thebasis of the control group.The therapeutic effects of the two groups were compared.Results After treatment,the fetal femur length(FL),biparietal diameter(BPD),abdomina circumference(AC)and head circumference(HC)in the observation group were greater than those in the control group,and the differences werestatistically significant(P0.05).After delivery,the level of umbilical serum insulin-like growth factor-2(IGF-2)in the observation group was higher than that in the control group,and the level of insulin-likegrowth factor-binding protein-3(IGFBP-3)was lower than that in the control group,and the differences werestatistically significant(P0.05).After treatment,the umbilical artery resistance index(RI),systolic to diastolicvelocity ratio(S/D)and pulsatility index(PI)in the observation group were lower than those in the controlgroup,and the end diastolic velocity(EDV)was higher than that in the control group,and the differenceswere statistically significant(P0.05).The total incidence of adverse pregnancy outcomes in the observationgroup was lower than that in the control group,and the difference was statistically significant(P0.05).Conclusion Low molecular weight heparin combined with compound amino acid and magnesium sulfate is低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁治疗宫内胎儿生长受限的效果及对 IGF-2、IGFBP-3 的影响雷艳芳，肖玲*（汉中市中心医院，陕西 汉中，723000）摘要：目的 分析低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁治疗宫内胎儿生长受限的效果。方法 选择 2019 年 1 月至 2022 年 2 月我院的 80 例宫内胎儿生长受限孕产妇为研究对象，根据入院时间不同将其分为对照组（2019 年 1 月至 2021 年 1 月）和观察组（2021 年 2 月至 2022 年 2 月），各 40 例。对照组接受复方氨基酸+硫酸镁治疗，观察组在对照组基础上加用低分子肝素治疗。比较两组的治疗效果。结果 治疗后，观察组的胎儿股骨长（FL）、双顶径（BPD）、腹围（AC）、头围（HC）大于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。分娩后，观察组的脐血清胰岛素样生长因子-2（IGF-2）水平高于对照组，胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。治疗后，观察组的脐动脉阻力指数（RI）、收缩期与舒张期流速比（S/D）、搏动指数（PI）低于对照组，舒张末期血流速度（EDV）高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。观察组的不良妊娠结局总发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。结论 低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁治疗宫内胎儿生长受限效果显著，可改善胎儿脐动脉血流，调节 IGF-2、IGFBP-3 表达，改善胎儿生长发育情况，降低不良妊娠结局发生情况。关键词：低分子肝素；复方氨基酸；硫酸镁；宫内胎儿生长受限；生长发育中图分类号：R714.5文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)30-0105-05DOI:10.19347/ki.2096-1413.202330027作者简介：雷艳芳（1984），女，主治医师，学士。研究方向：妊娠期相关疾病的诊治。*通讯作者：肖玲，E-mail:.优生优育105-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期宫内胎儿生长受限是指胎儿在宫内大小异常，未达到遗传生长潜能，从而出现体重偏低现象，诱发宫内胎儿生长受限因素较多，母亲营养供应、胎儿遗传潜能以及胎盘转运等均能诱发胎儿生长受限1。因病情特殊，临床均以药物治疗为主，复方氨基酸+硫酸镁是治疗宫内胎儿生长受限的重要方案，其既能改善胎儿脐动脉血流，还能为胎儿生长所需提供充足的蛋白质，促进其生长发育2-3。在妊娠期孕产妇的血液黏稠度会随着孕周增加而上升，易导致血液流动性下降，增加血流阻力，影响胎盘灌注，加重宫内胎儿生长受限4。复方氨基酸+硫酸镁对改善血液黏稠度作用有限，可导致疗效难以达到预期。而低分子肝素具有较高调节血液黏稠度的效果，理论上联用低分子肝素可弥补复方氨基酸+硫酸镁治疗方案的不足，有利于改善血液循环及胎儿脐动脉血流。基于此，本研究将低分子肝素、复方氨基酸和硫酸镁联合应用于 2019 年 1 月至 2022 年 2 月我院收治的 80 例宫内胎儿生长受限孕产妇临床治疗中，并对其应用效果展开进一步探讨，现将具体内容报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选择 2019 年 1 月至 2022 年 2 月我院的 80 例宫内胎儿生长受限孕产妇为研究对象，根据入院时间不同将其分为对照组（2019 年 1 月至 2021 年 1 月）和观察组（2021 年 2 月至 2022 年 2 月），各 40 例。对照组孕产妇年龄 22耀39 岁，平均年龄（34.01依5.13）岁；孕周 25耀33 周，平均孕周（29.15依1.03）周；初产妇 27 例，经产妇 13 例；腹围（abdomina circum原ference,AC）25耀29 cm，平均 AC（26.16依1.06）cm。观察组孕产妇年龄 22耀39 岁，平均年龄（34.10依5.15）岁；孕周 25耀33 周，平均孕周（29.02依1.06）周；初产妇28例，经产妇 12 例；AC 25耀29 cm，平均 AC（26.20依1.08）cm。两组孕产妇的一般资料比较，差异无统计学意义（P跃0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批；患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合 胎儿生长受限专家共识（2019版）5中相关标准，确诊为宫内胎儿生长受限；单胎妊娠；经超声检测及定期孕检示胎儿无明显畸形、异常；临床资料齐全。排除标准：先天性染色体异常；对研究药物存在过敏现象；先天性心脏病、慢性肝功能、肾功能异常；凝血功能、血液系统疾病；合并感染性疾病；代谢功能异常；既往有精神疾病史；中途退出本研究。1.3 方法对照组接受复方氨基酸+硫酸镁治疗。静脉滴注复方氨基酸注射液（18AA-喻）（厂家：辽宁海思科制药有限公司；批准文号：国药准字H20103264），250 mL/次，1 次/d，持续治疗 1 周；硫酸镁注射液（厂家：裕松源药业有限公司；批准文号：国药准字H41025692）2.5 g/次，用 20 mL 25%葡萄糖注射液稀释后静脉注射，1 次/d。观察组在对照组基础上加用低分子肝素治疗。皮下注射低分子肝素钙注射液（厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司；批准文号：国药准字 H20060190）5 000 AU/次，1 次/d。两组均持续治疗 4 周。1.4 观察指标（1）比较两组治疗前、后的胎儿生长发育指标。治疗前、后，采用彩色多普勒超声仪（厂家：德国西门子；型号：AUCOSNAntares）以腹部凸阵探头扫查胎儿股骨长（femur length,FL）、双顶径（biparietal di原ameter,BPD）、AC、头围（head circumference,HC）。（2）比较两组分娩后的脐血清胰岛素样生长因子-2（insulin-like growth factor-2,IGF-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor-binding protein-3,IGFBP-3）水平。分娩后采集两组孕产妇胎儿脐带血 5 mL，离心处理 10 min，留取上层血清，以全自动化学发光免疫分析仪（厂家：北京中航赛维生物科技有限公司；型号：VI-180）结合酶联免疫吸附法检测 IGF-2、IGFBP-3 水平。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。（3）比较两组治疗前、后的胎儿脐动脉血流指effective in the treatment of intrauterine fetal growth restriction,it can improve fetal umbilical artery bloodflow,regulate the expression of IGF-2 and IGFBP-3,improve fetal growth and development,and reduce theoccurrence of adverse pregnancy outcomes.KEYWORDS:low molecular weight heparin;compound amino acid;magnesium sulfate;intrauterine fetalgrowth restriction;growth and development106-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期表 1两组孕产妇治疗前、后的胎儿生长发育指标比较（x軃依泽，cm）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。FLBPD治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前4.04依0.135.79依0.11*6.78依0.178.04依0.21*22.13依3.124.05依0.155.12依0.16*6.79依0.167.81依0.28*22.11依3.150.31821.8240.2704.1560.0280.7500.0000.7870.0000.977组别观察组对照组tP例数4040AC治疗后28.94依4.09*25.15依3.47*4.4690.000HC治疗前治疗后2.01依0.133.10依0.22*2.02依0.152.57依0.18*0.31811.7920.7500.000标。治疗前、后，采用彩色多普勒超声仪（厂家：德国西门子；型号：AUCOSNAntares）检测胎儿脐动脉阻力指数（resistance index,RI）、舒张末期血流速度（enddiastolic velocity,EDV）、收缩期与舒张期流速比（systolic to diastolic velocity ratio,S/D）、搏动指数（pulsatili原ty index,PI）。（4）比较两组的不良妊娠结局发生情况，包括早产、新生儿窒息、胎儿宫内窘迫。1.5 统计学方法采用 SPSS22.0 统计学软件处理数据，计数资料用 n/%表示，行 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，行 t 检验，以 P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组孕产妇治疗前、后的胎儿生长发育指标比较治疗前，两组的胎儿 FL、BPD、AC、HC 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，两组的胎儿FL、BPD、AC、HC 大于治疗前，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，观察组的胎儿 FL、BPD、AC、HC大于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 1。组别例数IGF-2IGFBP-3观察组403.25依0.451 130.26依118.28对照组401.81依0.321 270.87依130.31t16.4935.053P0.0000.000表 2两组孕产妇分娩后的脐血清 IGF-2、IGFBP-3 水平比较（x軃依泽，滋g/L）表 3两组孕产妇治疗前、后的胎儿脐动脉血流指标比较（x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。RIEDV（cm/s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前0.97依0.080.46依0.05*11.25依2.1616.13依2.09*3.13依0.370.95依0.090.72依0.07*11.26依2.1513.11依2.14*3.11依0.391.05019.1150.0206.3850.2350.2960.0000.9830.0000.814组别观察组对照组tP例数4040S/D治疗后2.00依0.22*2.62依0.30*10.5400.000PI治疗前治疗后1.14依0.130.68依0.07*1.15依0.150.90依0.08*0.31813.0890.7500.000表 4两组孕产妇的不良妊娠结局发生情况比较（n/%）组别例数早产总发生率观察组400/0.002.50对照组403/7.5020.00字25.063P0.024新生儿窒息0/0.000/0.00胎儿宫内窘迫1/2.505/12.502.2 两组孕产妇分娩后的脐血清 IGF-2、IGFBP-3 水平比较分娩后，观察组的脐血清 IGF-2 水平高于对照组，IGFBP-3 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 2）。2.3 两组孕产妇治疗前、后的胎儿脐动脉血流指标比较治疗前，两组的脐动脉 RI、EDV、S/D、PI 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，两组的脐动脉RI、S/D、PI 低于治疗前，EDV 高于治疗前，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，观察组的脐动脉 RI、S/D、PI 低于对照组，EDV 高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 3。2.4 两组孕产妇的不良妊娠结局发生情况比较观察组的不良妊娠结局总发生率为 2.50%，低于对照组的 20.00%，差异具有统计学意义（P约0.05，表 4）。3 讨论宫内胎儿生长受限作为产科常见病症，不仅发病率高，同时还会对胎儿存活率造成严重威胁。目前临床针对宫内胎儿生长受限尚无特效疗法，以药物治疗为主。复方氨基酸联合硫酸镁是治疗宫内胎儿107-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期（下转第 113 页）生长受限的常用方案，复方氨基酸属于营养药物，是组成蛋白质的基本单位，是胎儿生长发育所需重要营养成分，注射后经母体吸收由胎盘传送至胎儿，有助于胎儿正常生长6。硫酸镁可以刺激血管内皮细胞合成前列环素，进而减轻血管紧张素域反应，缓解血管痉挛，增强子宫内胎盘血流灌注情况，改善胎儿脐动脉血流，促进胎儿生长发育7-8。但无论是蛋白质供给还是营养补给，均需通过母体血流传送。有关研究指出，胎儿生长受限孕产妇中均存在子宫螺旋动脉壁急性粥样化现象，进而导致胎儿脐动脉血流异常，且这种现象随着孕周增加而增加9，可见改善母体血液循环，降低血液黏稠度是治疗宫内胎儿生长受限第一步。低分子肝素为抗凝剂，能对凝血酶、凝血活性因子 Xa 加以抑制，提高机体血管通透性，降低血液黏稠度，改善机体血液循环及高凝状态，可提升胎盘血流灌注，改善胎儿脐动脉血流及 IGF-2、IGFBP-3 表达，有利于胎儿生长发育10-11。有研究显示，IGF-2、IGFBP-3 可通过影响胎盘状态，对子宫螺旋动脉重铸进行抑制，削弱胎盘绒毛外滋养细胞浸润作用，影响胎儿生长发育12。IGFBP-3是胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors,IGFs）主要载体调节蛋白，可通过与IGFs受体竞争结合，降低IGFs 生物学作用，其水平上调可抑制细胞生长、分化、增殖，影响胎儿生长发育，促进宫内胎儿生长受限的发生、发展13。而 IGF-2 能够通过对胎盘中葡萄糖合成、转运加以刺激，影响胎盘功能，正常状态下其水平为高表达状态，IGF-2 水平下降可影响胎儿生长发育14。本研究结果显示，分娩后，观察组的脐血清 IGF-2 水平高于对照组，IGFBP-3 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗前，两组的脐动脉 RI、EDV、S/D、PI 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，两组的脐动脉 RI、S/D、PI 低于治疗前，EDV 高于治疗前，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，观察组的脐动脉 RI、S/D、PI低于对照组，EDV 高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），该结果提示低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁可调节 IGF-2、IGFBP-3 表达，改善胎儿脐动脉血流。RI、EDV、S/D、PI 是临床检测胎儿脐动脉血流的重要指标，若胎儿生长受限可导致脐动脉血流异常，RI、S/D、PI 较正常胎儿高，致使 EDV 下降，影响胎盘功能，抑制胎儿生长发育15-16。复方氨基酸能够提供胎儿生长所需的蛋白质，促进胎儿生长，而硫酸镁则能通过阻断谷氨酸通道避免钙离子内流，以此缓解血管痉挛，提高胎儿及孕产妇血红蛋白亲和力，增加胎盘血流灌注，改善脐动脉血流，同时还能增加营养供给，调节 IGF-2、IGFBP-3表达。但因缺乏改善母体血液黏稠度作用，导致其改善动脉血流的效果难以达到预期。低分子肝素作为抗凝剂，具有较好抗凝效果，可有效改善孕产妇机体血液黏稠度，提升血液速度，联合复方氨基酸、硫酸镁不仅能增强胎盘血流灌注效果，改善脐动脉血流，还能确保复方氨基酸得到充分吸收，促进胎儿生长，增强调节IGF-2、IGFBP-3 表达效果。FL 是指胎儿股骨长度，BPD 是指胎儿头部最宽距离，AC 是指胎儿腹围参数，HC 是指绕胎儿头部1 周所得距离，检测上述指标可有效反映胎儿在子宫内生长发育情况，指标越高提示胎儿生长发育越好17-18。本研究结果显示，治疗前，两组的胎儿FL、BPD、AC、HC 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，观察组的胎儿 FL、BPD、AC、HC 显著大于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）；观察组的不良妊娠结局总发生率为 2.50%，显著低于对照组的20.00%，差异具有统计学意义（P约0.05），提示低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁能改善胎儿生长发育情况，降低不良妊娠结局发生率。究其原因可能在于，复方氨基酸、硫酸镁联用后，硫酸镁可松弛骨骼肌与平滑肌，缓解动脉痉挛，增加孕产妇及胎儿血红蛋白亲和力，改善孕产妇代谢功能，使复方氨基酸中的蛋白质成分得到充分吸收，促进胎儿生长，提高宫高、FL、BPD、AC、HC 等生长发育指标，降低不良妊娠结局发生率，但孕产妇随着孕周增加，血液黏稠度也随之增加，复方氨基酸、硫酸镁在调节机体血液黏稠度上作用有限，进而导致其疗效难以达到预期。而低分子肝素通过降低母体血液黏稠度促进机体及胎盘血运功能，不仅能改善胎儿生长发育情况，还能降低早产、新生儿窒息、胎儿宫内窘迫等不良妊娠结局发生率。综上所述，低分子肝素联合复方氨基酸、硫酸镁治疗宫内胎儿生长受限效果显著，可改善胎儿脐动脉血流，调节 IGF-2、IGFBP-3 表达，改善胎儿生长发育情况，降低不良妊娠结局发生情况，值得临床进一步推广。参考文献：1 马超,汪韬,肖杨.妊娠期高血压孕妇脐血流不同参数对宫内胎儿缺氧、胎儿生长受限的预测价值J.临床误诊误治,108-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期2020,33(9):92-96.2 张伊依,方菊妹,胡逸凡,等.复方氨基酸注射液(18AA)治疗胎儿宫内生长受限的不良反应观察及探讨J.中国医药导刊,2020,22(5):315-318.3 买苗,姬超,张莉.硫酸镁联合大剂量低分子肝素方案治疗重度子痫前期合并胎儿生长受限的疗效及安全性J.海南医学,2021,32(24):3209-3212.4 李宁,李安洋,赵亚东,等.孕晚期胎儿脐动脉、大脑中动脉及子宫动脉血流参数对 FGR 的诊断价值J.皖南医学院学报,2021,40(1):72-75.5 中华医学会围产医学分会胎儿医学学组,中华医学会妇产科学分会产科学组.胎儿生长受限专家共识(2019 版)J.中华围产医学杂志,2019,22(6):361-380.6 施素然,翁妍艳,黄江萍.低分子肝素联合复方氨基酸治疗胎儿生长受限的效果分析及对胎盘表皮生长因子胎盘生长因子表达的影响J.中国药物与临床,2019,19(16):2782-2783.7 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