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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢,第,12,章 化装品微生物,第1页,1,化装品是指以涂沫、喷洒或其它类似方法，散布于人体表面,(,皮肤、毛发、指甲、口唇等,),，以到达清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰目标化学工业品。,化装品商业价值，对当代社会影响。,第2页,2,化装品发展历史,第一代 即直接使用动植物或矿物起源不经过化学处理各类油脂。,古埃及人,4000,多年前就已在宗教仪式上，干尸保留上以及皇朝贵族个人护肤和美容上使用了动植物油脂、矿物油和植物花朵。,古罗马人除对皮肤、毛发、指甲、口唇美化和保养外，那不勒斯地域已成为香业中心，用于愉悦香味外，也可在衣橱内防虫蛀，最早芳香物有樟脑、麝香、檀香、薰衣草和丁香油等。,第3页,3,第二代 以油和水乳化技术为基础化装品,十八、十九世纪欧洲工业革命后，化学、物理学、生物学和医药学得到了空前发展，许多新原料、设备和技术被应用于化装品生产，更因为以后表面化学，胶体化学、结晶化学、流变学和乳化理论等原理发展，引进了电介质表面活性剂，处理了正确选择乳化剂关键问题。,第4页,4,在这些科学理论指导和以后人们大量实践中，化装品生产发生了巨大改变，从过去原始初级小型家庭生产，逐步发展成为一门新专业性科学技术。,正是在这个基础上我国化装品行业才成为当前我国轻工行业中发展最迅猛，最受广大民众欢迎诺大行业。,就连美国著名,FDA(,食品药品管理委员会,Food Drug Administration),也正在考虑更名为,FDCA(,食品药品化装品管理委员会,Food Drug Cosmetics Administration),。,第5页,诸如从皂角、果酸、木瓜等天然植物或者从动物皮肉和内脏中提取深海鱼蛋白和激素类 等精华素加入到化装品中去。,产品在国外已经流行了四五十年，使人们一直追求美白、去粉刺、去斑、去皱等成为可能，直到如今，这些化装品有还很受欢迎。,第三代 是添加各类动植物萃取精华化装品,第6页,第四代 是仿生化装品,即采取生物技术制造与人体本身结构相仿并含有高亲和力生物精华物质并复配到化装品中，以补充、修复和调整细胞因子来到达抗衰老、修复受损皮肤等功效，这类化装品代表了,21,世纪化装品发展方向。,这些化装品以生物工程制剂如神经酰胺和基因工程制剂如脱氧核糖核酸和表皮生长因子参加为代表。以致使丰胸、瘦身，肌肤某种程度上恢复青春成为可能。,第7页,7,化装品在生产、贮藏和使用过程中均可能受到微生物污染。,因为微生物作用可引发化装品变质、变色和产生异味，降低或失去了其商品价值。,更主要是如有病原微生物或条件致病微生物污染还可对人体健康产生危害，如化脓性细菌污染可引发皮肤和眼部感染。,第8页,8,第一节 化装品生境特征,水：,大多数化装品如膏霜、奶液和香波等都含有一定百分比水分，有利于微生物生长。,营养成份,：天然动物脏器，各种酶类，花粉，蜂王浆，天然或合成胶质、蛋白质、氨基酸、淀粉、维生素等，这些成份为微生物生长和繁殖提供了必须碳源、氮源、矿物质和维生素。,第9页,9,pH,值：,化装品,pH,在,4,7,之间，最适宜微生物生长。多数细菌适宜生长在中性及微碱性,(pH6,8),环境，酵母菌和霉菌可在中性及酸性环境,(pH4,6),条件下生长。,温度：,化装品生产、贮藏和使用温度大多在,20,30,之间，正是多数环境微生物适宜生长温度。,第10页,10,防腐剂使用,为了抑制微生物在化装品中生长繁殖和防止消费者在使用过程中产品污染，往往在化装品中加入了不一样种类、一定剂量防腐剂。,但因为防腐剂能够产生过敏症等皮肤刺激症状，甚至屡次使用经皮肤吸收有引发全身中毒可能，所以对防腐剂品种、用量上要做出种种限制，不可能用量太大。,第11页,11,第二节 化装品微生物起源、种类及其卫生学意义,第12页,12,一、化装品微生物污染起源,化装品中微生物污染，按其起源分为一次污染和二次污染,一次污染是指化装品在生产过程中造成污染,二次污染是指化装品在使用过程中造成污染。,第13页,13,(,一,),化装品一次污染,在生产过程中，从原料到产品污染称为一次污染，包含原料污染和生产过程污染。,第14页,14,1,原料 化装品原料被微生物污染是一次污染主要原因，它们在生产前,(,如加热、混合前,),可能已受到微生物污染。依据污染可能性大小可将原料分为三类：,(1),最易被微生物污染原料,(2),较易被微生物污染原料,(3),微生物污染较少原料,第15页,(1),最易被微生物污染原料：,天然动植物成份及其提取物属于这类。,动物成份如明胶、骨胶原、多肽水解物、胎盘提取液，蜂王浆等；,植物成份如芦荟、红花、甘草、人参提取液等。,这些成份本身带有不一样种类微生物，同时因其营养丰富，外界污染微生物极易生长繁殖。,第16页,16,(2),较易被微生物污染原料：,这类原料有：增稠剂、成膜剂,(,天然胶质、高分子胶乳,),、粉体,(,滑石粉和高岭土等,),、色素,(,有机无机染料、颜料,),、离子交换水和表面活性剂等。,其中尤其应注意是水，化装品生产中主要采取离子交换水，但离子交换水因为除去活性氯，所以污染微生物轻易生长。近年来因为特殊用途化装品发展，,维生素类作为化装品添加剂其用量越来越大，品种也越来越多，为微生物生长提供了物质条件。,第17页,(3),微生物污染较少原料：,油脂、高级脂肪酸、醇、香料、酸和碱等是污染机会较少原料，因为这些原料本身有抑菌或杀菌作用。,第18页,18,2,生产过程,生产设备：搅拌锅和罐装机是微生物最有机会聚集地方。,厂房空气,生产人员,厂房环境,第19页,19,包装材料：当前化装品包装材料有玻璃容器、塑料容器、瓷制品及纸制品。这些包装材料在堆放、输送和贮藏过程中，往往因为空气中微生物或用含微生物水冲洗等而造成微生物污染。与化装品直接接触刷子、海绵和内塞等材料也易受到污染，尤其是动物毛制刷子带有各种细菌，如不能用有效方法灭菌，则造成化装品污染。,第20页,（二）化装品二次污染,化装品二次污染是指产品在使用过程中被微生物污染，主要是消费者使用不妥造成。但包装设计不科学，防腐剂使用不妥也给化装品二次污染造成了机会。,比如，用不洁净手涂抹化装品时，手指上大量微生物就会污染化装品；涂抹用海绵、小刷子、粉扑等重复使用会将皮肤上微生物带到化装品上；另外，容器敞开时，空气中微生物也会进入到化装品中。,第21页,21,二次污染有许多实例报道,安得森,(Anderson),曾报道眼影粉、眼线液、眉黛等细菌污染水平为,10,2,10,3,cfu,g,，金黄色葡萄球菌和枯草杆菌检出率较高。,埃亨,(Ahearn),等证实睫毛油在使用前污染率仅为,1.5,，使用中污染率则急剧增加到,60,。,迈尔,(Myer),在,1973,年报道海绵、刷子等化装品用具污染也相当严重。,第22页,22,二、化装品污染微生物种类,污染化装品微生物种类很多，主要有细菌、霉菌和酵母菌。,化装品中常见细菌主要以,G-,为主，如埃希菌属、假单胞菌属、变形杆菌属、克雷伯菌属和肠杆菌属、枸橼酸杆菌属等，也有葡萄球菌属、链球菌属、沙雷菌和芽胞杆菌属。,常见霉菌有青霉属、曲霉属、毛霉属、丝核霉属、茁霉属和根霉属。,常见酵母菌有红酵母属、圆酵母属、隐球酵母属和假绿酵母属。,第23页,23,国外报道化装品微生物污染,1968,年沃尔凡,(Wolven),检测了美国市场上,200,种化装品，发觉有,25,产品受到微生物污染。,1969,年美国食品与药品管理局,(FDA),检测,169,种化装品，结果在检测产品中有,20,污染微生物，其中,50,为革兰阳性菌。,1974,年英国拜德,(Baird),公布在英格兰购置,147,种化装品中，,67,存在微生物污染，,6.1,产品分离出革兰阴性菌，,4.1,产品发觉假单胞菌污染。,第24页,24,1970,年以后，发达国家因为制订了化装品卫生法规和卫生标准，抽检化装品微生物污染率显著降低，极少有化装品微生物污染报道。,第25页,25,各类化装品微生物污染情况,霜膏类,(,护肤类,),这类化装品含有一定量水分，有可供微生物生长繁殖油脂、胶质、蛋白质、多元醇等各种营养物质，有较适宜,pH(,中性或微酸,),，这都为微生物生长繁殖提供了良好条件。,据调查霜膏类化装品微生物污染率最高，污染微生物种类也最多。细菌总数大于,1 000cfu,g,占,22,，细菌总数超标率为,65.6,，粪大肠菌群检出率为,4.7%,，铜绿假单胞菌检出率为,2.8,，另外还检出金黄色葡萄球菌、蜡样芽胞杆菌、克雷伯菌、沙雷菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属、粘杆菌、枯草杆菌、真菌等。,第26页,26,洗护类产品包含洗发香波、护发素、浴液、液体香皂,(,洗面奶,),等,。,这类化装品微生物污染率也较高，仅次于霜膏类。,除检出铜锰假单胞菌、金黄色葡萄球菌外，还检出了变形杆菌和荧光假单胞菌。菌落总数大于,1 000cfu,g,者占,16,，粪大肠菌群检出率为,2.8,.,这类产品微生物污染问题轻易被生产厂家和消费者忽略，生产厂家大多认为这类化装品使用后很快被冲洗掉，未考虑到被微生物及其毒素污染清洗剂若流人眼、口或残留于损伤皮肤上，可能会造成感染。因而在生产过程中对卫生问题不重视。,试验表明，用铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌污染洗发膏稀释,100,1 000,倍滴眼，可引发化脓性炎症。,第27页,粉类包含香粉、痱子粉、爽身粉、粉饼等。,这类产品干燥，微生物污染率比上述二类低。其污染起源主要是原料，如滑石粉、高岭土、皂土等，这些原料易受土壤中微生物污染。,国外报道曾检出破伤风梭菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠菌群、铜绿假单胞菌等。,第28页,28,美容类化装品包扩唇膏、胭脂、眉笔、眼影膏、睫毛油等,其原料中大多含有香精、香料，这些芳香族化合物本身就有杀菌作用。在制造过程中，这类产品大多经过高温熔化，因而极少含菌。,对产品实际调查证实其污染率确实很低，细菌总数超出,500cfu,g,者仅占,3.9,。,污染常发生在使用过程中，一旦污染微生物，尤其是致病菌，对人体健康影响较大，尤其是眉目化装品和唇膏。,国外有从眼部化装品分离出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌报道,.,第29页,三、化装品微生物卫生学意义,(,一,),微生物引发化装品变质,化装品污染最多是腐败菌，在适宜条件下，细菌在化装品中大量繁殖，致使受污染化装品发生一系列物理性状和化学成份改变，如变色、变稀、产生气泡、有异味或出现霉斑等，最终造成化装品变质，失去商品价值。,第30页,30,(,二,),对人体健康危害,化装品污染致病性和条件致病性微生物，可对人体健康造成较大危害。,化装品受污染后可产生腐败酸解产物，后者能直接刺激皮肤发生炎症；葡萄球菌和溶血性链球菌等可引发毛囊炎、疖、痈、脓肿乃至败血症，铜绿假单胞菌感染如不及时治疗则也可发生全身扩散，严重感染可危及生命。,第31页,31,国外报道因为使用被微生物污染化装品而引发感染,1946,年新西兰报道因为爽身粉中滑石粉污染,破伤风梭菌,而引发新生儿破伤风。,1966,年英国,Noble,报道，因为使用加有六氯酚药用雪花膏被,假单胞菌,污染，致使某医疗单位有,11,人受感染。,1967,年,Morse,等报道，在美国某医院因护士使用擦手霜污染了,肺炎克雷菌,，在给病人输液时引发,13,人感染，致使,6,人患败血症，其中,1,名,60,多岁老人因败血症死亡。,20,世纪,70,年代后期，因为睫毛膏被,假单胞菌,污染，出现数起造成失明事件。,第32页,32,近年国内也有因为使用化装品而引发面部疖肿、红斑、炎性水肿、眼结膜充血等，用抗过敏治疗无效，使用抗生素类药品后症状才消失报道。,总来说，这方面调查研究还比较少。伴随化装品使用日渐广泛，化装品被微生物污染引发感染症应引发各方面关注。,另外，对一些微生物代谢产物毒性作用也应有所警觉，如黄曲霉菌产生黄曲霉毒素等。,第33页,33,第三节 化装品微生物检验及卫生标准,第34页,34,一、化装品微生物检验,(,一,),样品采集及注意事项,1,所采集样品应含有代表性，普通视每批化装品数量大小，随机抽取对应数量包装单位。检验时，应分别从两个包装单位以上样品中共取,10g,或,10ml,。包装量小样品，取样量可酌减。,2,供检样品，应严格保持原有包装状态。容器不应有破裂，在检验前不得启开，以防再污染。,3,接到样品后，应马上登记，编写检验序号，并按检验要求尽快检验。如不能及时检验，样品应放在室温阴凉干燥处，不要冷藏或冷冻。,第35页,35,4,若只有一个样品而同时需做各种分析，如细菌、毒理、化学等，则宜先取出部分样品作微生物检验，再将剩下样品作其它分析。,5,在检验过程中，从开封到全部检验操作结束，均须预防微生物再污染和扩散，所用器皿及材料均应事先灭菌，全部操作应在无菌室内进行。或在对应条件下按无菌检验要求进行。,6,如检出粪大肠菌群或其它致病菌，自汇报发出起该菌种及被检样品应保留一个月备查。,第36页,36,(,二,),检测内容,化装品微生物学检验包含,菌落总数,、,霉菌和酵母菌总数,及,特定菌检验,。,第37页,37,1,菌落总数测定,化装品菌落总数是指,1g,或,1ml,检样经过处理，在卵磷脂吐温,80,营养琼脂培养基上，于,37,培养,48h,后所生长一群嗜中温需氧及兼性厌氧菌落总数。,所得结果只包含一群本方法要求条件下菌落总数，以判明样品被细菌污染程度。,菌落总数测定是对样品进行卫生学总评价综合依据。除培养基有特殊要求外，检验方法、菌落记数及汇报方式与水、食品、药品相同。,第38页,38,2,霉菌和酵母菌总数测定,霉菌和酵母菌数总数是指,1g,或,1ml,化装品检样在虎红培养基上，于,28,培养,3,天后，所生长霉菌和酵母菌菌落总数。,化装品中所污染活霉菌和酵母菌数量，能够判明化装品被霉菌和酵母菌污染程度及其普通卫生情况。,检验方法与菌落总数相同，采取倾注平板法，所用培养基为虎红,(,孟加拉红,),培养基，培养温度,28,，培养时间,3,天，观察并计算所生长霉菌和酵母菌菌落数。,第39页,39,3,特定菌检验,特定菌,是指化装品中不得检出特定细菌。特定菌种类各国要求并不一样,我国要求在化装品中不得检出特定菌是,粪大肠菌群,、,铜绿假单胞菌,和,金黄色葡萄球菌。,第40页,40,(,三,),特定菌卫生学意义,粪大肠菌群,:,一群需氧及兼性厌氧革兰氏阴性无芽胞杆菌，在,44,5,培养,24,48h,能发酵乳糖产酸产气。,起源：粪大肠菌群细菌直接起源于人和温血动物粪便，,意义：检出粪大肠菌群表明该化装品已被粪便污染，有可能存在其它肠道致病菌或寄生虫等病原体。,用途：粪大肠菌群被认为是主要卫生指标菌，当前已被国内外广泛应用于水、食品、药品和化装品卫生检测。,第41页,41,铜绿假单胞菌属：假单胞菌属也称绿脓杆菌，,该菌广泛存在于空气、水和土壤中，对外环境抵抗力比其它细菌强，铜绿假单胞菌适宜在潮湿环境中生长，水分含量比较多化装品易受其污染。,该菌对人有致病力，为条件致病菌，能引发人眼、耳、鼻、咽喉和皮肤等处化脓性感染，严重时可引发败血症，尤其是用于眼周围化装品。,世界各国均要求化装品中不得检出铜绿假单胞菌。,第42页,金黄色葡萄球菌：广泛存在于自然环境中，抵抗力较强，人皮肤、鼻腔和口腔均可发觉，金黄色葡萄球菌是葡萄球菌中对人致病力最强一个。能引发人体局部化脓性病灶，严重时可造成败血症。,第43页,43,二、化装品卫生标准,我国卫生部,年,1,月,1,日起实施,化装品卫生规范,中对化装品微生物学质量要求以下：,1,眼部化装品及口唇等黏膜用化装品以及婴儿和 儿童用化装品菌落总数,500cfu,ml(g),。,2,其它化装品菌落总数,1 000cfu,ml(g),。,3,化装品中霉菌和酵母菌总数,100ccfu,ml(g),。,4,每克或每毫升产品中不得检出粪大肠菌群、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。,第44页,44,第四节 化装品微生物污染及其预防,第45页,45,一、针对一次污染预防,化装品一次污染预防包含原料、仪器设备、生产过程及包装几方面。,第46页,46,二、二次污染预防,预防化装品在使用期间二次污染，主要是加强卫生宣传，使消费者了解化装品是微生物最轻易孳生场所及化装品微生物污染危害性，使用中降低微生物污染；另外，在化装品加入适量防腐剂也可预防微生物污染。,1,消费者要洗净手后再用手指蘸取化装品，用后随时盖好。粉扑和毛刷要经常清洗，保持清洁干燥，尽可能防止交叉感染。,2,采取不易被微生物污染化装品包装材料和方式，如手按气压式细颈塑料瓶，消费者使用时无须启盖，不易被污染微生物。,第47页,47,3,应用适量防腐剂,在化装品工业中，有效防腐处理尤其主要。防腐方法很多，国内外普遍采取依然是化学防腐剂。,在化装品中许可使用化学防腐剂有,120,各种，其中化合物有,40,种，衍生物,20,30,种，复方约,50,种。,为了取得广谱抑菌效果，经常采取,2,3,种防腐剂配合使用，能取得满意抗微生物生长结果。,第48页,48,第五节 化装品微生物研究前景,第49页,49,一、加强预防化装品微生物污染研究,(,一,),规范化装品生产和质量管理,国际上,药品生产质量管理规范,(GMP),已成为药品、化装品生产和质量管理基本准则，是一套系统、科学管理制度。,我国化装品生产也应实施,GMP,，以深入提升化装品质量。,第50页,50,(,二,),采取抗菌作用广、低刺激、温和型防腐剂,在化装品工业中，有效防腐处理尤其主要。因为防腐剂能够产生过敏症等皮肤刺激症状，甚至屡次使用经皮肤吸收有引发全身中毒可能，所以对防腐剂品种、用量上要做出种种限制，防腐剂使用应符合,化装品卫生规范,中禁用和限用物质要求。,对于化装品防腐剂要求是不影响产品色泽，无气味，不改变产品黏度、,pH,值，用量范围内应无毒性和对皮肤无刺激性。,第51页,51,(,三,),辐射灭菌应用,辐射灭菌可用于化装品原料和产品。法国药典第,9,版要求，固体化装品粉剂、膏剂、霜类、皂类、悬液等都允许辐射灭菌。,近年来我国也开展了,60,Co,辐射灭菌研究，辐射灭菌后细菌数显著降低，大部分能够到达无菌。大肠埃希菌、假单胞菌和金黄色葡萄球菌对辐射都很敏感。,辐射灭菌含有穿透力强，灭菌效果好，操作简便且辐射后无残留量等优点。但需专门装置，投资大，要求高。在我国化装品辐射灭菌尚处于起步阶段。,第52页,52,二、提升化装品微生物检验能力,化装品检测内容和方法各国基本相同，但评价指标稍有不一样。伴随国际交往加强，各国标准也会趋于一致。,三、修订、完善化装品微生物卫生法规,第53页,53,第十三章 药品微生物,第54页,54,药品是特殊商品，是用于预防、治疗和诊疗疾病，有目标地调整机体生理功效并要求有适应证或功效主治物质。,药品质量好坏直接关系到使用者健康和生命。,第55页,55,第一节 药品生境特征,药品成份、酸碱度、渗透压、含水量等生境特征与微生物生长繁殖关系亲密，药品内含有很多表面活性剂、赋形剂、保湿剂和调和剂等，其中很多物质都是良好细菌培养基。,第56页,56,药品生境可分成两类：,一类有利于微生物繁殖,:,含有微生物生长所需营养物质和各种离子成份，一旦被微生物所污染，微生物不但可在其中大量繁殖，而且能够引发药品变质，失去药用价值。,另一类则含有抑制或杀菌作用,:,普通含有抑菌剂或防腐剂。,第57页,57,与微生物生长相关药品生境特征：,1,糖类和蛋白质等营养成份 以淀粉和糖类为辅料药品，以微生物代谢产物作为原料参加制作药品，如葡聚糖、氨基酸、酶类制剂等；以及中药蜜丸、糖浆、人参、葡萄糖注射液、血浆等，都含有丰富糖类和蛋白质，极易受到各种微生物污染。,第58页,58,2,离子物质,K,+,、,Na,+,、,Ca,2+,、,Mg,2+,等阳离子物质为微生物所需营养元素，可促进微生物繁殖。一些阳离子物质，如,Fe,3+,、,Co,2+,、等对微生物含有毒性作用，可抑制其生长。,3,水分 假如固型剂含水量超出,10%,，微生物就可在其中大量繁殖。口服液体剂型因为含水量高且营养丰富，很轻易受微生物污染，而且一旦污染，微生物就可在其中快速繁殖。,4,酸碱度,5,渗透压,第59页,第二节 药品微生物污染起源、种类及其卫生学意义,第60页,60,一、药品微生物污染起源,(,一,),起源于原辅料本身污染,(,二,),起源于空气微生物,(,三,),起源于水微生物,(,四,),起源于操作人员,(,五,),起源于厂房设备和包装容器生物,第61页,61,二、污染药品常见微生物,污染药品微生物种类很多，主要有细菌、放线菌、霉菌和酵母菌。,细菌类常见有大肠埃希菌、沙门菌、假单胞菌、变形杆菌、葡萄球菌、梭菌等；,霉菌类常见有假丝酵母菌、青霉菌、曲霉菌等。,第62页,62,药品可分为两大类：,要求灭菌药品，如注射剂、输液剂及用于正常无菌体腔、烧伤、眼科外伤等用药制剂。这类药品要求到达无菌。,非要求灭菌药品，如各种口服制剂和普通外用制剂。这类药品允许存在一定数量细菌，但对染菌数量和种类有对应卫生标准。,第63页,63,(,一,),要求灭菌药品微生物污染,注射剂和输液剂,出现微生物污染原因主要有生产过程中环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严或者漏气等，比如安瓿有毛细孔或细微裂缝，在贮存过程中，环境温度改变会造成安瓿内容物膨胀，微生物就可进入其中繁殖。,污染细菌以革兰阴性菌多见，如大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌等；也可见到革兰阳性菌、真菌和放线菌等污染。,第64页,64,注射剂或输液剂一旦染菌，即使重新灭菌，细菌死亡所释放出大量热原质也会引发发烧等不良反应。,第65页,65,滴眼剂和眼药膏,正常人泪液含含有杀菌作用溶菌酶,(Lysozyme),，加上泪液不停冲洗，能够保持眼部清洁无菌；角膜和巩膜也能阻止细菌进入眼球内部，尽管如此，滴眼剂和眼药膏都要求保持无菌状态。,滴眼剂和眼药膏,pH,与渗透压靠近于泪液，非常适合细菌生长,.,常见污染菌有铜绿假单胞菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、枯草杆菌等。,第66页,66,其它灭菌和无菌制剂,包含体内埋植制剂、创面用制剂和海绵剂等。这些制剂在生产和使用过程中也易被各种微生物污染，尤其是海绵剂所用原料包含淀粉、明胶、纤维蛋白原和血浆等成份，能够为大多数微生物生长繁殖提供丰富营养物质。,第67页,67,(,二,),非要求灭菌药品微生物污染,口服药剂,主要有固体剂型和液体剂型两种。,固体剂型包含散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等，因为含水量较低，较少受到微生物污染。以动植物为原料制剂如含生药片剂、散剂、蜜丸等，最易受到来自动物或土壤中微生物污染。,液体剂型包含口服溶液剂、糖浆剂、混悬液剂和乳剂等较易受到微生物污染。,糖浆剂含有较高蔗糖或葡萄糖，易受到真菌，如酵母菌、青霉菌、黑曲霉菌、毛霉菌以及其它杂菌污染。,第68页,68,外用制剂,包含乳膏剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂和粉剂等。乳膏剂和凝胶剂因为含水量较高，糊剂因为含淀粉量较多，在贮存和重复使用过程中易受细菌或霉菌污染。常见污染菌有葡萄球菌、变形杆菌、大肠埃希菌、厌氧性芽胞梭菌、酵母菌和霉菌等。,消毒剂与洗涤剂,经常检出革兰阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、克雷伯菌、大肠埃希菌等。,第69页,69,中药材,最轻易受真菌污染，如能产生黄曲霉毒素黄曲霉菌就曾在中成药内检出。,中成药在贮藏过程中还经常受到螨类污染，这些螨类以霉菌孢子和药品原料为食，其排泄物又促进了霉菌孢子扩散。近年来调查就发觉染螨与药品发霉相关。,第70页,70,三、药品微生物卫生学意义,药品微生物污染危害,(,一,),微生物引发药品变质,1,物理性状和外观改变表现为,有些药品变质后可产生异味；,当污染菌含有产色素能力时可使药品变色；,糖浆剂染菌后可形成聚合性黏稠物；,乳剂染菌变质后可有团块或沙粒感；,液体制剂染菌后可出现沉淀、混浊或云雾状改变，也可产生菌团或膜状物。,第71页,71,2,产生有害代谢产物,细菌在繁殖过程中可释放大量有毒有害物质。,注射剂或输液剂被革兰阴性菌污染后，可产生热原质；有些真菌污染药品后可合成真菌毒素，危害人体健康；有些真菌还可转化药品内所含有对细菌不利物质，促进细菌生长。,3,失去药用价值微生物对药品直接降解将造成药品失效。,阿司匹林被微生物降解后可形成含有刺激性水杨酸；青霉素类、头孢类或氨基糖苷类等抗生素被对应耐药菌降解后就失去抗菌活性。,第72页,(,二,),对人体危害,不论哪种药品污染了微生物，都将对用药者身体健康造成危害，甚至危及生命。当染菌药品被误用后，会引发药源性感染、中毒或超敏反应等。因给药路径不一样，所引发症状类型和严重程度也不一样。,第73页,73,1,全身性感染,静脉给药注射剂或输液剂一旦染菌，可造成全身性感染，出现败血症、脓毒血症、内毒素血症和休克等，后果严重。局部给药外用制剂被产外毒素型病原菌污染后，这些细菌在局部组织中繁殖，所产生外毒素进入血循环，引发毒血症，病死率较高。,比如我国武汉、宜昌等地曾因用中药散剂治疗宫颈糜烂而发生破伤风案例，经查实为药品污染破伤风梭菌所致。,第74页,74,2,局部感染 皮下或肌肉注射给药注射剂或输液剂染菌，可引发局部感染，严重者也可深入发展成全身性感染。,在皮肤或烧伤创面使用染菌软膏、乳剂或粉剂时，可引发创面感染。在角膜外伤情况下，假如使用染菌滴眼剂或眼药膏可引发角膜感染甚至失明。值得注意是，眼用制剂微生物污染是相当严重，,Kallings,在检测了,60,份眼药膏后，发觉其中,47,份,(78.3,),样品已被铜绿假单胞菌污染。,第75页,3,肠道传染病以及其它疾病,一些动物性原料制成片剂或胶囊假如污染沙门菌等肠道致病菌，口服后可造成肠道传染病流行。,中成药染螨可引发皮炎及消化道、泌尿道和呼吸系统疾病。,第76页,76,1970,年,7,月至,1971,年,3,月，美国,25,个医院因为输注污染细菌葡萄糖液致使,378,名人罹患败血症，,40,人死亡。,1970,年，英国普拉姆斯总医院也发生了因输注染菌葡萄糖液造成,6,人死亡案例。,我国在,1991,1993,年，因为输注污染人血白蛋白发生,46,例感染、,8,例死亡事故。,第77页,第三节 药品微生物检测与卫生标准,第78页,78,一、药品微生物检测特殊性,药品生境多样性和复杂性,微生物数量少，分布不匀,多数为亚致死状态损伤菌,微生物消长多变性,第79页,79,(,一,),药品生境多样性和复杂性,药品种类繁多、剂型复杂，理化性质各异；,不一样剂型酸碱度、渗透压和含水量不一样；,有些剂型含有一定抑菌剂或防腐剂,第80页,80,剂型对药品微生物检测也产生较大影响,:,比如软膏剂和非水溶性油剂因为难溶或不溶于水，其中微生物在油性物质包裹之下因为无法有效接触培养基中营养物质或缺氧而难以生长，经常出现阴性检测结果。,第81页,81,(,二,),微生物数量少，分布不匀,在普通情况下，污染药品微生物数量极少；药品中污染微生物分布经常是局部、不均匀，当污染发生在生产流程后期时，情况更是如此。,即使在同一批次产品中，不一样操作人员和不一样包装点不一样瓶,(,或盒、袋、片等,),中出现污染及严重程度都是不一样。,所以，在药品微生物程度或无菌检验时，都要求到达一定样本量，以确保样品代表性。,第82页,82,(,三,),多数为亚致死状态损伤菌,污染药品微生物受原料处理、加工、加热或冷却等影响，以及药品内所添加防腐剂或抑菌剂作用，往往处于亚致死性损伤状态，假如用常规方法检测控制菌或细菌总数，可出现,“,阴性,”,或计数偏低结果。,所以，在药品微生物检验需要进行损伤菌复苏或修复，然后再用常规方法检测。,第83页,83,(,四,),微生物消长多变性,污染药品微生物可随贮存时间延长而逐步衰亡，也可因环境条件适宜而大量繁殖。,比如一批不含抑菌成份液体制剂，出厂检验时发觉存在少许细菌，但细菌数仍处于该产品微生物程度标准范围之内，判为合格药品出厂；出厂后，因为贮存温度适宜，药品内细菌大量繁殖，这批药品就成为不合格产品；又经过一段时间后，因为营养物质消耗和有害代谢产物积累，细菌数又逐步降低直至全部死亡，这时，这批产品在微生物检验方面又成为,“,合格产品,”,，不过其中药品成份已完全改变。,第84页,84,二、药品微生物检测内容,无菌检验,微生物程度检验,细菌内毒素和热原质检验,第85页,85,(,一,),无菌检验,1,无菌检验概念与意义,是指用于检验药典要求无菌药品、医疗器具、原辅料及其它物品是否无菌一个方法，是同意无菌产品放行检验或监管部门对无菌产品质量监督项目之一。,普通而言，直接进入人体血循环系统、肌肉、皮下组织或接触创伤、溃疡等部位而发生作用制品或要求无菌材料、灭菌器具等都要进行无菌检验，以最大程度地确保这些制剂或用具不带有活菌,。,第86页,86,无菌检验法作为药品微生物检验要求在,20,世纪,20,年代被列为必检项目。,新中国第一部药典,(1953,年版,),就已收载无菌检验法，在以后每一修订版中，无菌检验范围、方法、检验量和检验材料质控等内容都在不停修订更新，以深入确保无菌或灭菌制剂用药安全。,年版,中国药典,中无菌检验法与美国、欧洲和日本三方,(ICH),无菌检验法主要内容相一致，基本到达了与国际接轨目标。,第87页,87,2,无菌检验方法,依据药品种类不一样，用无菌操作方法将一定量药品加入对应培养基，以硫乙醇酸盐液体为培养基培养物在,30,35,下，以改良马丁培养基培养物在,23,28,下培养,14,天，在培养期间每日观察并统计是否有菌生长。,无菌试验必须在完全控制无菌条件下进行，以确保无菌检验结果正确。试验设备、试验环境、试验器具和材料都应符合无菌要求，而且试验全过程都必须严格恪守无菌操作。我国药典要求无菌试验应在环境洁净度,10 000,级和局部洁净度,100,级单向流空气区域或隔离系统内进行。,第88页,88,(1),普通要求灭菌药品无菌检验：,是指本身不含抗菌成份药品无菌检验。,无菌检验法包含,需氧菌,、,厌氧菌,和,真菌,三类微生物检验。,硫乙醇酸盐液体培养基用于需氧菌和厌氧菌检验,改良马丁培养基用于真菌检验,聚山梨酯,80,培养基用于油剂药品无菌检验，使之成为均匀乳浊液,第89页,各类无菌检验用培养基配制后需要进行适用性检验，包含培养基无菌性检验和灵敏度检验，检验合格后方可用于药品无菌试验。,无菌性检验为每批培养基随机抽取,5,支或,5,支以上，在要求温度下培养,14,天，应无菌生长。,灵敏度检验主要是检测所配制培养基是否适合微生物生长。我国药典要求培养基灵敏度检验菌种有金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽胞杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉，假如空白对照管无菌生长，而接种标准菌种培养管内细菌生长良好，则为培养基灵敏度检验合格。,第90页,(2),特殊要求灭菌药品无菌检验：,这类药品本身含有抑菌成份或防腐剂，对微生物含有抑制或杀伤作用。所以，对这类药品进行无菌检验时必须先去除其中抑菌或防腐成份，然后再按上述方法进行无菌检验。,惯用去除方法有微孔滤膜过滤法、稀释法、中和法等，,比如对磺胺类药品无菌检验可用对氨基苯甲酸培养基，因为对氨基苯甲酸是磺胺类有效中和剂。,第91页,91,3,无菌试验结果判定,无菌试验结束后，只有出现以下结果才能判为无菌试验合格，即阳性对照管应有菌生长，阴性对照管应澄清，全部供试品管均应澄清或者即使浑浊但证实并非微生物生长所致。,我国药典要求无菌检验结果不得复试，假如供试品检出微生物，但有充分证据证实生长着微生物并非供试品本身所致时，方可判试验无效，可重试，不然应判供试品不符合无菌检验法要求。,第92页,92,4,无菌检验不足与要求灭菌药品无菌确保,无菌概念是指物品中不含任何活微生物，然而在实际工作中要到达如此绝正确程度是不可能。所以，同意灭菌产品无菌性在概率意义上定义为污染单位低至可接收程度，普通以无菌确保水平,(stermty asstlrance level,，,SAL),表示。,另外，因为无菌检验对样品是破坏性，不可能对每一最小包装产品都进行检测，而是对同意灭菌产品采取随机抽样方法进行抽检，所以，产品污染率越低，误判合格概率就越高。,第93页,93,正是因为无菌检验不足存在，要求灭菌药品在,SAL,概率意义上无菌确保不能依赖于最终产品无菌检验，而应取决于生产过程中采取验证合格灭菌工艺、严格,GMP,管理和良好质量确保体系。,由此可见，与同意无菌检验结果相比较，药品同意生产过程中微生物监控更能反应产品无菌水平。,第94页,94,(,二,),微生物程度检验,1,微生物程度检验概念与意义,:,是指非要求灭菌制剂及其原料、敷料受到微生物污染程度一个检验法。,这类药品普通不要求绝对无菌，允许一定限量微生物存在，但不得存在可疑致病菌。,微生物程度检验是表达药品卫生质量一个主要依据。药品污染微生物量反应了药品卫生质量，药品中污染微生物越多，存在致病微生物可能性就越大，药品质量和用药安全性也就越无法确保。,第95页,95,微生物程度检验也是药品生产企业管理和质量体系评审一个主要伎俩，反应药品生产工艺科学性、合理性和质量管理水平。卫生工艺条件差、质量管理水平低生产单位，其生产药品染菌量必定严重。,第96页,96,2,微生物程度检验方法,包含,细菌总数、霉菌及酵母菌数,和,控制菌检验,。,(1),细菌菌落总数、霉菌和酵母菌菌落总数测定：这是检测药品质量一个主要指标，也是对药品原料、生产工艺、生产环境以及操作人员卫生情况进行卫生学综合评价依据之一。,第97页,97,按我国药典要求，细菌菌落总数是指每克、每毫升或每,10cm,2,。在需氧条件下，,30,35,培养,48h,，在肉汤营养琼脂平板上生长菌落数，统计为菌落形成单位数,(colony forming unit,，,cfu),。,霉菌和酵母菌菌落计数，采取玫瑰红钠琼脂或酵母浸出粉一胨一葡萄糖琼脂为培养基，,23,25,培养,48,72h,，测定和统计单位一样也是菌落形成单位数。,第98页,(2),控制菌检验,非要求灭菌药品中不得检出菌类称为控制菌。,药品中不允许污染致病微生物，不过致病微生物种类繁多，不可能逐一检验，而是经过分析某种致病微生物存在于某种药品中可能性，从而选作控制菌。,我国药典选定药品控制菌有大肠埃希菌、大肠菌群、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和梭菌属。,第99页,99,3,微生物程度检验结果判定,假如供试品细菌数、霉菌和酵母菌数以及控制菌三项检测结果符合该品种要求，则判定为供试品符合要求；,假如其中任何一项不符合该品种要求，则判为供试品不符合要求。,第100页,100,控制菌或其它致病菌检测，按一次检出结果为准，不再复试；,对于供试品细菌数、霉菌和酵母菌数，其中任何一项不符合该品种要求时，应从同一批样品中随机抽样，独立复试两次，以,3,次结果平均值汇报菌数。,第101页,101,(,三）细菌内毒素和热原质检验,1,细菌内毒素和热原质检验概念与意义,细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁组分，是在细菌死亡破裂后释放出脂多糖成份。,热原质泛指那些能引发机体发烧物质，可分为外源性和内源性热原质。外源性热原质为细菌合成代谢所产生能造成机体发烧反应物质，主要包含革兰阴性菌内毒素和少数革兰阳性菌分泌外毒素。内源性热原质则来自机体本身，细菌内毒素可激活机体单核一巨噬细胞和致敏淋巴细胞，使之释放,IL-1,、,INF-,和,IFN,等内源性热原质。,第102页,102,热原质检验法也称为家兔热原试验，是将一定剂量供试品静脉注入家兔体内，在要求时间内观察家兔体温升高情况，以判定供试品中所含热原质程度是否符合要求。,细菌内毒素检验法也称为鲎试验，是利用鲎试剂与内毒素产生凝集反应机制，来判断供试品中细菌内毒素限量是否符合要求一个方法。,第103页,与热原质检验法相比，内毒素检验法含有更高灵敏度和特异性，而且
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