药物化学-镇静催眠抗癫痫(课堂PPT).ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,Central Nervous System Drugs,第五章 镇静催眠药和抗癫痫药,第六章 精神神经疾病治疗药,第七章,镇痛药,内容包括,：,第五章 镇静催眠药和抗癫痫药,Sedative-Hypnotics&Antiepileptics,第一节 镇静催眠药,sedative-hypnotics,3,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,一,.,简 介,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗癫痫,过量,死亡,巴比妥类（,20,世纪初）,苯并二氮杂卓类（,20,世纪,60,年代）,新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,按化学结构分为三类分类：,镇静催眠药的分类,二、苯并二氮杂卓类药物,发展：,20,世纪,60,年代发展的一类药物，疗效好、安全,作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体,目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为,镇静、催眠、抗焦虑的首选药物,主要内容：,基本结构,发展及常用药物,构效关系,代表药物：,地西泮,（一）基本结构,1,，,4-,苯并二氮杂卓,3,H,-or 1,H,-1,4-Benzodiazepine,苯并二氮卓类药物结构特征,苯二氮卓母核,:,苯环与,七元亚胺内酰胺环,拼合而成,(,二,),结构分类,1.,安定类,:,地西泮,2.,唑仑类,:,三唑仑,3.,噁唑仑类,:,美沙唑仑,4.,替唑仑类,:,依替唑仑,1.,安定类,氯氮卓（利眠宁）,1960,年首先于用于临床。,结构简化后得到,地西泮（,Diazepam,安定）,为目前临床上常用药物,(,二,),结构分类,地西泮,氯氮卓,地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮,(Temazepam),。进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮,(Oxazepam),。他们与地西泮相似的疗效，但副作用低于地西泮,替马 西泮,奥沙 西泮,地西泮,1.,安定类,随后研究的劳拉西泮,(Lorazepam,去甲氯羟安定）也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强,均无明显的副作用的药物。,劳拉 西泮,奥沙 西泮,地西泮,1.,安定类,将,7,位氯代以强吸电子的硝基,制得的硝西泮,(,硝基安定,Nitrazepam),其催眠作用较好,用量小,无成瘾性,且还具有较好的抗癫痫作用。另外,还有氟西泮,(flurazepam),硝西泮,氟西泮,地西泮,1.,安定类,研究发现在苯并二氮卓环的,1,，,2,位上再并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。,2.,唑仑类,艾司唑仑,(Estazolam,）,三唑仑,(Triazolam),阿普唑仑,(Alprazolam),3.,噁唑仑类,在,4,，,5,位并入,四氢噁唑,环获得卤噁唑仑（,Haloxazolam,）及美沙唑仑（,Mexazolam,）等。在代谢过程中，四氢噁唑环会代谢除去,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,H,F,Br,H,卤噁唑仑,Haloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,将苯二氮卓的苯环换成,噻吩环,，仍保留苯二氮卓类的安定作用，如依替唑仑（,Etizolam,）和溴替唑仑（,Brotizolam,）,4.,替唑仑类,溴替唑仑,依替唑仑,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：,1,，,4,苯并二氮杂卓,安定类,唑仑类,噁唑仑类,替唑仑类,(,三,),苯并二氮卓类药物的构效关系,1.A,环,7,位引入吸电子基团能增强生理活性,硝西泮,当,A,环被其它芳杂环,如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性,替唑仑类,(,三,),苯并二氮卓类药物的构效关系,2.B,环,1,位,N,上引入长链烃基可延长作用,1，2位上并,合,三氮唑可提高稳定性,3,位的,个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低，且光学异构体活性有差别,奥沙西泮,4,，,5,位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的噁唑环稳定性增加,噁唑仑类,(,三,),苯并二氮卓类药物的构效关系,2.B,环,七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构,(,三,),苯并二氮卓类药物的构效关系,3.C,环,5,位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低,在苯基,2,位引入吸电子基团可增强其活性,氟西泮,地西泮，安定,1,、结构命名,代表药物,地西泮,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-,1,，,3-,二氢,-,2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,标示氢,外加氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用,标氢,的方式加以命名，用,斜体大写的,H,标明。,什么是“标示氢”？,标氢,的命名，,1,）用来区别不同的异构体；,2,）给出主要功能基的位置。,若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。,命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：,什么是“外加氢”？,1,2,3,4-,四氢喹啉,2,5-,二氢吡咯 四氢呋喃,代表药物,地西泮,2,3-,二氢,-1,H,-,1,3-,二氢,-2,H,-,1,4-,苯并二氮杂卓,1,2-,二氢,-3,H,-,标氢原则为有功能基的优先，故以,2,H,表示，,1,，,3,位按加氢处理,地西泮，安定,遇酸,(,或碱液,),受热易被水解,-,水解性,2,、化学性质,代表药物,地西泮,酰胺水解,-1,2,开环,烯胺水解,-4,5,开环,在胃酸作用下，,4,5-,开环,进入碱性 肠道，又闭环,4,5-,开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,代表药物,地西泮,如何通过结构修饰,避免,1,，,2,位的水解？,代表药物,地西泮,在肝脏进行,去甲基（,NHCH,3,）,C-3,的羟基化,苯环酚羟基化,1,，,2,位开环等,1,位去甲基及,3,位羟基化的代谢产物仍有活性,:,奥沙西泮,3,、药物代谢,奥沙西泮,地西泮,如何用化学方法区别地西泮与奥沙西泮,?,代表药物,地西泮,4,、化学合成,甲基化,还原,酰化,环合,乌洛托品,3-,苯,-5-,氯嗯呢,中枢神经抑制性递质,氨基丁酸（,GABA,）作用于,GABA,受体，导致中枢神经系统抑制。,苯二氮卓受体,与,GABA,受体复合,5,、作用机理,代表药物,地西泮,三、新型镇静催眠药,Nonbenzodiazepine GABAA Agonists,1,、唑吡坦,2,、扎来普隆,3,、佐匹克隆,第一个上市的,咪唑并吡啶,类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,选择性与苯二氮卓,1,受体亚型结合,唑吡坦,唑吡坦,酒石酸唑吡坦,Another new kind of sedative hypnotics is Zaleplon(Sonata).It belongs to,pyrazo-pyrimidines(,吡唑并嘧啶类）,.,扎来普隆,Zopiclone belonged to the,pyrrolidones,（吡咯酮类）,which are used in clinic.It reacts rapidly and it can,improve the quality of sleep.,But it will cause,abstinent symptom,（戒断症状）,after drug withdrawal suddenly.,佐匹克隆,小结,1.,熟悉镇静催眠药的分类及结构类型,;,熟悉,苯二氮卓类镇静催眠药构效关系,2.,掌握,地西泮,(,安定,),的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线,3.,了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,抗癫痫药物分类（化学结构）,中枢抑制作用,环内酰脲类,巴比妥类,及其同型物,苯巴比妥,乙内酰脲类及其同型物,苯妥英钠,苯并氮卓类,苯二氮卓类 地西泮,二苯并氮杂卓类,卡马西平,其它类,GABA,类似物,卤加比,脂肪羧酸类 丙戊酸钠,（一）基本结构通式：,巴比妥酸的,5,，,5-,双取代衍生物,环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其,5,位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。,一、巴比妥类,巴比妥酸（丙二酰脲）,巴比妥类药物,5,，,5-,双取代,1903,年,1912,年,环丙二酰脲衍生物,5,位双取代,（一）基本结构通式：,结构特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构,（二）常见巴比妥类药物（分类）,长时 巴比妥 苯巴比妥,t,1/2,=6-8 hr,镇静、催眠、抗癫痫,中时 异戊巴比妥 环己巴比妥,t,1/2,=3-6 hr,镇静、催眠、麻醉前给药,短时 司可巴比妥 戊巴比妥,t,1/2,=3 hr,镇静、催眠、麻醉前给药,超短时 海索巴比妥 硫喷妥钠,t,1/2,数分钟 催眠、静脉麻醉,1.,长时,6,12h,镇静 催眠 抗癫痫,（二）常见巴比妥类药物（分类）,镇静 催眠 麻醉前给药,2.,中时,4,6h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,3.,短时,2,3h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,4.,超短时,1h,左右,（二）常见巴比妥类药物（分类）,(,三,),构效关系,巴比妥类药物属于,结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质,解离常数,（,pKa,）,脂水分配系数,（,lgP,）,作用时间的长短,体内的代谢过程,1,）解离度与药效的关系：,在生理,pH,下，,pKa,越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,药物发挥作用应有适当的解离度,1,）解离度与药效的关系：,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥,酸,和,5-,苯基巴比妥,酸,几乎不能透过细胞膜和,血脑屏障,。,进入脑内的药量极微,无,镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,5-,苯巴比妥酸,3.75 0.02,1,）解离度与药效的关系：,为什么,5,5-,双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用,苯巴比妥、海索比妥,未解离的分子,分别为,50%,和,90.91%,可进入中枢产生活性,海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,2,）脂水分配系数与药效的关系：,2,）脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数,脂溶性,利于透过细胞膜,水溶性 利于在体液中转运,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,药物固体制剂,药物溶液（水液）,药物溶液（血浆）,崩解、溶解,脂质膜,5,位双取代基的总碳数,总碳数以,4-8,为最好,使脂水分配系数保持一定比值,具有良好的镇静催眠作用,碳数,超过,8,，可导致化合物具有,惊厥,作用,2,）脂水分配系数与药效的关系：,2,）脂水分配系数与药效的关系：,硫喷妥（,Thiopental Sodium,）,将,C-2,上的氧以,硫,代替，脂溶性增加,硫喷妥,，起效快,速效、短效全麻药,代谢难易与药物持续作用时间,代谢途径：,5,位取代基的氧化,易氧化,药物作用时间短,不易氧化,药物作用时间长,3,）,5,位取代基对药效的影响：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,(,三,),构效关系,巴比妥类药物属于,结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质,解离常数,（,pKa,）,脂水分配系数,（,lgP,）,作用时间的长短,5,位上的两个取代基在体内的代谢快慢,构效关系小结,作用强弱和快慢与药物的理化性质（,pKa,lgP,）有关,作用时间长短与药物的体内代谢速度,(,5,位取代基,),有关,1,）,5,位双取代基为,H,，无活性，碳原子总数以,4-8,最好；,2,）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；,3,）,5,位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；,为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,1,、弱酸性：,烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；,例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水；,异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；,（四）化学性质,2,、水解性：,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气,.,水解速度与温度、,pH,有关,:,10%,溶液于,35,贮存时，在一个月内分解达,22%,如于,1,贮存，二个月基本无变化,pH,水解,（四）化学性质,(,五,),巴比妥类药物的合成通法,以丙二酸二乙酯为原料,R1,R2,不同时，先引入较大取代基,(,五,),巴比妥类药物的合成通法,R1,R2,不同时，先引入较大取代基,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,使用受限,（六）临床应用,自,2001-04-09,起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。,巴比妥类药物内容小结,基本结构,分类,构效关系,理化性质,合成通法,1,、为什么巴比妥酸和,5-,单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？,2,、试从药物的不稳定性角度思考，为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。,3,、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平,思考题,抗癫痫药物分类（化学结构）,环内酰脲类,巴比妥类及其同型物,苯巴比妥,乙内酰脲类及其同型物,苯妥英钠,苯并氮卓类,苯二氮卓类 地西泮,二苯并氮杂卓类 卡马西平,其它类,GABA,类似物 卤加比,脂肪羧酸类 丙戊酸钠,二、巴比妥类同型物,苯妥英钠,sodium phenytoin,一）化学名：,5,5-,二苯基,-2,4-,咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1,、苯妥英的弱酸性,成钠盐制成注射剂,钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用,钠盐水溶液不能与空气长时间接触,2,、碱性溶液中水解，放出氨气,应制成粉针剂，用前临时配制,3,、成盐反应,与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。,苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢,主要代谢产物无活性的,5-,（,4-,羟苯）,-5-,苯乙内酰脲,约,20%,以原形由尿排出,具有“饱和代谢动力学”的特点,四）作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,卡马西平,carbamazepine,，,CBZ,一）结构特点,2,个苯环与氮杂环骈合而成的,二苯并氮杂卓类,化合物。,具有,尿素的结构,三、二苯并氮杂卓类,二）化学命名,5,H,-,二苯并,b,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,稠环化合物的命名规则：,一个确定为,基本环,，另一个为,附加环,1,、基本环的选择原则：,（,1,）含,N,原子的为基本环,（,2,）无,N,原子时，选含优先原子的杂环为基本环，,O,、,S,、,P,（,3,）含杂原子多的为基本环,（,4,）含杂原子种类相同时，先大环为基本环,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,二）化学命名,5,H,-,二苯并,b,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,稠环化合物的命名规则：,1,）基本环各边按顺序标以,a,b,c,。,2,）附加环各原子按顺序标以,1,，,2,，,3.,。,3,）,附加环,并附加环数字,-,基本环字母,基本环,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,举例：,三）理化性质,1,、结构为一个,大的共轭体系,，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。,2,、光照条件下形成二聚体和,10,，,11-,环氧化物,变成橙黄色。,避光保存,。,3,、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。,干燥保存,。,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,四）代谢,在肝脏广泛代谢,10,，,11,位环氧化物也具有抗癫痫活性,10,11-,环氧卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,74,五）作用,口服从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,相关药物,卡马西平,10,位引入羰基，得到奥卡西平,奥卡西平,的耐受性更好,三、二苯并氮杂卓类,三、二苯并氮杂卓类,六,),合成,氯甲酰化,溴代,-HBr,消除形成双键,氨化,GABA,体内生物合成及代谢,四、,GABA,类似物,谷氨酸,谷氨酸,脱羧酶,GAGB,氨基转移酶,琥珀酸半醛,GABA,氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸,Vigabatrin,顽固型癫痫，伴智障型癫痫,四、,GABA,类似物,拟,GABA,药物,卤加比,Halogabide,加巴喷丁,Gabapentin,抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,四、,GABA,类似物,卤加比,halogabide,结构特点：,载体联结前药,。二苯基亚甲基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,四、,GABA,类似物,生物转化过程,四、,GABA,类似物,丙戊酸钠 丙戊酰胺,1978,年，广谱低毒,增加脑内,GABA,浓度,五、脂肪羧酸类,六、其他结构类,GABA,再摄取抑制剂,抑制兴奋性氨基酸释放,六、其他结构类,（E,E)-1-5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基-哌啶,内容小结,1,、苯妥英钠,2,、卡马西平,3,、卤加比,