抗肿瘤药物对心电图的影响及分析.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第1页,主要内容,一、药品分类,二、抗肿瘤生化作用步骤及机制,三、对心脏损害,四、心脏毒性相关机制,五、对心电图影响,六、几例心电图改变,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第2页,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第3页,按化学结构和起源,1,、烷化剂,：,氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类。如：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派,2,、抗代谢抗肿瘤药,：,嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。如：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷,3,、抗肿瘤抗生素,：,平阳霉素、柔红霉素、放线菌素,D,、丝裂霉素、多柔比星,(,阿霉素,),、米托恩醌,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第4页,4,、抗肿瘤植物药,：,长春新碱、依靠泊苷足叶乙苷、替尼泊苷卫萌、紫杉醇、多西他赛泰素帝，高三尖杉脂碱。,5,、铂化合物,：,顺铂、卡铂、奥沙利铂、草铂,6,、激素类抗肿瘤药,：,他莫昔芬、甲地孕酮、甲羟孕酮、戈舍瑞林诺雷曲普瑞林达菲林,7,、其它,：,羟基脲、达巴卡嗪氮烯咪胺、门冬酰胺酶,8,、抗肿瘤基因新药,：能特异性地诱导肿瘤细胞惆亡,。,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第5页,按作用步骤分,1,、细胞毒药品,：,破坏,DNA,结构和功效,：烷化剂、金属铂类,影响核酸生物合成,：,5-,氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲、,6-,巯嘌呤,干扰转录过程抑制,RNA,合成,：多柔比星,作用于,DNA,复制拓扑异构酶抑制剂,：羟喜树碱（,HCPT,）,影响蛋白质合成与功效,：长春新碱,(,微管蛋白,),、紫杉醇，三尖衫脂碱,(,核蛋白体,),，门冬酰胺酶,(,氨基酸原料,),。,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第6页,2,、影响激素平衡药品,抗雌激素类,：托瑞米芬,芳香化酶抑制剂,：依西美坦,抗雄激素,：比卡鲁胺,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第7页,3,、其它,：,生物反应调整剂,：干扰素、胸腺肽、白介素,细胞分化诱导剂,：维甲酸、亚申酸,新兴分子靶向药品,(,新靶点新型抗肿瘤药,),：,单克隆抗体,血管生成抑制剂,表皮生长因子受体拮抗剂,：吉非替尼、埃罗替尼,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第8页,4,、辅助药,：,镇痛药、止呕药、,抗酸药,(,西沙比利,),、生白药、抑制破骨细胞药、叶酸类似物、放化疗增敏剂,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第9页,按作用周期和时相特异性,1,、细胞周期特异性,：,作用于细胞某个周期。,如：长春新碱、紫杉醇及秋水仙碱作用有丝分裂微管蛋白，干扰分裂。,MTX,，,5F-U,，,6MP,分别作用二氢叶酸还原酶、,DNA,复制等。,2,、细胞周期非特异性,：,破环,DNA,结构烷化剂、卡铂,蒽环类。,一、抗肿瘤药品分类,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第10页,二、抗肿瘤生化作用步骤及机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第11页,1,、直接影响,DNA,结构与功效,：,烷化剂,：能与细胞中亲核集团发生,烷化反应,(,鸟嘌呤、,NT,易被烷化,),，使,DNA,复制中发生核碱基错误配对。烷化鸟嘌呤能够从,DNA,链上脱失，引发密码解释错乱。双功效基烷化剂常与,DNA,双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍,DNA,复制，也可使染色体断裂。,DNA,结构功效破坏可造成细胞分裂，增裂停顿或死亡。,铂类金属化合物,：如顺铂,(DDP),可与,DNA,结合，破坏其结构与功效。,二、生化作用步骤和机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第12页,2,、干扰核酸生物合成,：,属于细胞周期特异性：,二氢叶酸还原酶抑制剂,(,抗叶酸剂,),：如氨甲蝶呤,(MTX),等；干扰甲基,-CH3,传递作用。,胸苷酸合成酶抑制剂,：影响尿嘧啶核苷甲基化,(,抗嘧啶剂,),，如氟尿嘧啶,(5FU),，喃氟尿嘧啶,(FT207),及优福定,(UFT),等；,嘌呤核苷酸互变抑制剂,(,抗嘌呤剂,),：如巯嘌呤,(6MP),，,6-,硫鸟嘌呤,(6-TG),等；,核苷酸还原酶抑制剂,：羟基脲,(HU),；,DNA,多聚酶抑制剂,：阿糖胞苷,(AraC),等。,二、生化作用步骤和机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第13页,3,、干扰转录过程和阻滞,RNA,合成,：蒽环类可嵌入,DNA,核碱对之间，干扰转录过程，阻止,mRNA,形成。,4,、干扰蛋白质合成与功效,：长春新碱作用微管蛋白，三尖杉脂碱干扰核糖体蛋白合成，门冬酰胺酶使蛋白合成原料缺乏。,5,、影响激素平衡,：与激素相关肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜腺癌等可经过激素治疗或内分泌腺切除而使肿瘤缩小；因为起源于激素依赖性组织肿瘤，仍个别地保留了对激素依赖性和受体。,6,、,其它,：一些新型如分子靶向或单克隆抗体：,二、生化作用步骤和机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第14页,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第15页,对心脏损害常见药品及类型,1,、,蒽环类：,代表药有,:,多柔比星,(,阿霉素,),、表阿霉素、比喃阿霉素，米托恩醌。发生率较高且剂量依赖、可累积。与,CTX,、长春新碱等适用增强毒性。,2,、,非蒽环类,：,种类多：环磷酰胺、甲氨蝶呤、,5-FU(,缺血、梗死,),、顺铂、长春新碱、阿糖胞苷,(,心包炎,),、羟基脲、,6-,巯嘌呤、卡培他滨、多西他赛，马利兰,(,内膜纤维化,),、丝裂霉素,(,损伤,),。,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第16页,蒽环类心脏损害临床过程和表现,1,、,急性或亚急性心脏毒性,：,少见，,用药期间或几天内出现。表现心肌受损、左室功效障碍；病理：心肌水肿、空泡变性。,主要,ECG,为：,非特异性,ST-T,改变,、,QRS,波低电压、,QT,延长等；,各种心律失常：,窦速最常见，也有各种室上性、交界性、室性心律失常报道，,各型房室和束支传导阻滞。,多为暂时性,，停药多能缓解。轻易发生在单次大量给药时，但与总剂量关系不亲密。,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第17页,2,、慢性心脏毒性：,以,1,年为界,，分早发进展性,(,最常见,),和晚发进展性。病理：肌纤维溶解或间质纤维化。,临床,：起病隐匿，表现为充血性心衰、扩张心肌病、心律失常。,为不可逆改变,，病死率高，缺乏有效治疗方法。与药品累积量亲密相关：总量小于,400mg/m2,、充血性心力衰竭发生为,0.14%,，当剂量分别升到,550mg/m2,和,700mg/m2,时发生率分别为,7%,和,18%,。,ECG,改变,：心肌病改变。,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第18页,Minow,等,1978,年发觉阿霉素可造成肢导联,R,波振幅降低，并指出这种降低与左心功效降低相关。,假如,R,波振幅降低等于或超出,30%,仍继续用药，临床上出现充血性心力衰竭机率极大。,王淑琴等观察,160,例阿霉素治疗者心脏改变，认为与药品相关异常心电图发生率为,24.5,%,，主要改变是心律失常、肢导联,QRS,波,群低电压、非特异性,ST-T,改变。认为心电图可作为阿霉素用药心脏监测方法。,三、对心脏损害,CancertreatRep1978,62(6):931-934,中华肿瘤杂志,1991,13(1):72-74,实用内科学,M.,人民卫生出版社,1999:373-375,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第19页,非蒽环类心脏损害过程,1,、发生率没有蒽环类高；,2,、严重程度也没有蒽环类显著；,3,、与单次剂量相关，但累积不显著；,4,、损害多数是可逆，停药后可缓解；,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第20页,CTX,心脏毒性：普通出现于治疗后数天或数周。尸解：心脏间质水肿，内膜下、肌层斑片状出血，渗出性心包积液，纤维素性心包炎。电镜下：毛细血管内皮损伤处有纤维素性微血栓，多灶性心肌坏死，伴收缩束、心肌纤维严重损伤和溶解，线粒体内出现电子密度包涵体，间质和心肌细胞胞浆内出现纤维蛋白沉积；一些心肌细胞核内显示一个别电子密度染色质聚合，被纤维和细丝替换。,紫杉醇心脏毒性：,Trimble,等研究,1000,例应用紫杉醇者，心脏毒性发生率,14%,，多为无症状心动过缓，少数为室性心律失常和传导阻滞。可用药期间或用药后较长时间发生，多数为可逆性。,5-FU,引发心脏毒性：大多数发生在首次治疗中或治疗后，普通终止治疗后症状减轻或消失，使用,5-FU,后发生心脏毒性患者中仅有,18%,原有心脏基础病变。临床表现,心前区疼痛，心电图出现局部缺血改变，主要是,ST,段提升和,T,波倒置。,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第21页,卡培他滨,(,5,-,脱氧,-5-,氟,-N-(,戊氧基,),羰基,胞啶,),心脏毒性,:,与,5-FU,类似，包含心绞痛或心肌梗死、心律失常、,ECG,改变和心肌病变。,多西他赛,(,半合成紫杉类,),可引发心动过速或过缓、房室和束支传导阻滞、心肌缺血，,曲妥珠单抗心脏毒性：最主要不良反应。文件报道，,HF,总体发生率为,2,28%,，单药方案心脏功效障碍发生率为,2,7%,，联合紫杉醇发生率为,2,l3%,，假如联合蒽环类和环磷酰胺，发生率高达,27%,。普通发生治疗,4,月后，停药,1.5,月可基础恢复。,三、对心脏损害,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第22页,四、心脏毒性相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第23页,毒性机制不十分明确，当前较公认有以下几个：,1,、,自由基损伤学说,：,药品代谢生成超氧阴离子（,O2-,）和羟自由基,(OH-),，攻击线粒体为主多个细胞器：脂质过氧化，细胞膜被破坏；超氧化物歧化酶,(SOD),和谷胱甘肽过氧化酶,(GSH-Px),含量下降,加剧损伤。,蒽环类心肌亲和力高，心肌自由基去除能力差，更轻易受损。,2,、,钙超载学说,：,改变心肌细胞线粒体结构和功效，激活肌浆网上钙离子,(Ca2+),通道、增加,Ca2+,释放，造成胞浆内,Ca2+,浓度增加，从而影响心电活动造成心律失常。,四、相关机制,蒽环类毒性机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第24页,3,、铁离子代谢紊乱,：,正常生理条件下，心肌细胞内多数铁离子与铁蛋白结合,(,以结合铁形式存在,),。病理条件下，一些还原剂可动员铁蛋白释放有活性亚铁离子（,Fe2+,），促进氧自由基产生，对心肌产生毒性作用。,4,、另外,，心律失常受多原因影响，如每日或每疗程用药剂量、累积剂量、给药路径和时间及联合化疗时给药间期等。个体差异也会产生很大影响，如性别、年纪、有没有心脏病史、是否合并贫血、低血钾、低体重等。还应警觉药品治疗后易致,QT,间期延长、,TdP,高危原因。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第25页,阿霉素是蒽环类代表，,从松链丝菌浅灰色变株提取所得，属抗生素,，可抑制,RNA,和,DNA,合成，对,RNA,抑制作用最强，抗瘤谱较,广，对各种肿瘤都有作用，属周期非特异性药品，对,各种生长周期肿瘤细胞都有杀灭作用。,阿霉素,在,体内还原为半醌，氧化反应后生成自由基。自由基抗,肿瘤作用不显著，但却攻击心肌细胞线粒体，造成,其形态结构损害和原发性细胞损伤。,半醌自由基又产生二级活性自由基产物，改,变细胞膜通透性，引发细胞膜脂质过氧化。阿霉素与心肌亲和力高，而心肌细胞去除自由基能力很低，易,产生心脏毒性。,主,要表现为心功效降低和各种心律失常，前者造成充,血性心衰，后者有造成心律失常性心源性猝死可能，即使发生率不高，但后果很严重。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第26页,1,、环磷酰胺,(CTX),：,是最常见氮芥类，也用于免疫性疾病。体内经,P450,氧化成,4-,羟基环磷酰胺或醛磷酰胺，开环后变氯乙基磷酰胺,(,磷酰胺氮芥,),而发挥作用。丙烯醛与心脏、膀胱副作用相关。,直接损伤血管内皮，,致毛细血管微血栓形成和内皮通透性升高，使含有高浓度药品血液外渗，产生心肌细胞 损伤；同时血浆蛋白和红细胞漏至心肌间质，引发纤维蛋白沉积和局灶性出血；而大量含丰富蛋白质液体渗透心包腔造成心包积液，造成难治性充血性心衰。,其中毛细血管微血栓、间质和心肌细胞内出现纤维蛋白沉积含有高度特异性，仅见于大剂量,CTX,引发急性心脏毒性。,临床可表现：,可造成出血性坏死性心肌炎，心包积液、心包填塞及心肌损伤，心电图表现为,QRS,波电压下降、非特异性,ST-T,异常、快速心律失常、传导阻滞。,CTX,心脏毒性与剂量相关，可有心律失常、,ST-T,改变或左室功效异 常,CHF,，多为可逆性。,四、相关机制,非蒽环类毒性机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第27页,2,、顺铂：,可致,“,顺铂急性临床综合征,”,，表现为胸痛、心悸等症状，以顺铂为基础联合化疗方案还与冠状动脉纤维化、急性心肌缺血、心肌梗死和,CHF,发生相关。,顺铂做大鼠急性中毒试验,，大鼠血清,LDH,、,CK,活力显著升高,超氧化物歧化酶,(SOD),活力下降,丙二醛,(MDA),含量升高,光镜下见心肌组织结构损伤严重。,心脏毒性机制,：可能与氧自由基及其诱导脂质过氧化相关。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第28页,3,、长春碱类：,可致高压，也会引发心肌缺血和心绞痛及其它血管闭塞性疾病，偶然引发因为冠状动脉痉挛和可逆性心电图改变所致假性心肌缺血。,4,、紫杉醇,：,机制可能对心脏传导有影响。可引发各种心律失常，主要是心脏传导阻滞，偶有血栓形成。当前发觉，与蒽环类药品单用相比，紫杉醇联合蒽环类化疗时心脏毒性发生率增加，尤其是在较低累积剂量时即可发生,HF,。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第29页,5,、氟脲嘧啶,(5-FU),：常见心脏毒性为,“,心肌缺血综合征,”,，主要表现为胸痛，并有心电图改变。心功效衰竭和心源性休克极少发生。其缺血发生机制认为与,5-FU,致血管痉挛作用相关，此作用是可逆，常在停药后和应用抗缺血药品后缓解。,6,、依靠泊苷：,拓扑异构酶抑制剂代表，最常见心脏副作用是低血压，亦可表现为心肌缺血和心绞痛，常继发于有化疗史或纵隔放疗史患者。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第30页,7,、硼替佐米,：,26S,蛋白酶体抑制剂，抑制,降解泛蛋白。后者在调整特异蛋白在细胞内浓度中起到主要作用，以维持细胞内环境稳定。,主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。在一项前瞻性临床试验中，,669,个多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大剂量地塞米松，,心脏毒性发生率两组分别为,15%,和,13%,。,研究者认其,心脏毒性,可能与泛素,-,蛋白酶体体系失调相关,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第31页,9,、曲妥珠单抗,：,单克隆抗体，选择作用于人表皮生长因子受体,-2(HER2),细胞外部位。阻断下游信号通路，抑制细胞分裂。,但心脏,HER2,信号传导有保护功效，反之诱发心肌凋亡。,另外可能改变线粒体完整性，损耗,ATP,，造成心功效障碍。但通常超微结构不会改变。,有学者也认为由单抗介导了迟发细胞免疫反应。,四、相关机制,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第32页,五、对心电图影响,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第33页,急性损害,1,、蒽环类、氮芥类、金属铂类：,心肌细胞细胞器、细胞膜损害伴有炎症、出血、坏死改变；,心电图主要表现能够有电压丢失、心肌损伤改变、,QT,延长、心律失常、室内阻滞等。,2,、,5-FU,、长春碱类：,血管损害如冠脉痉挛，低血压等,心电图主要表现,ST,抬高、压低、心梗。,3,、紫杉醇：,主要影响传导功效；,心电图主要表现：心动过缓，,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第34页,慢性损害,蒽环类，曲妥珠单抗、氮芥类及金属铂类：,扩张性心肌病改变伴心衰,心电图：？,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第35页,六、几例心电图改变,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第36页,化疗后引发,V1-V6,导联,QRS,波振幅下降,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第37页,电压、,ST-T,改变,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第38页,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第39页,化疗后引发,T,波倒置加深,ST-T,均改变,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第40页,化疗后引发,ST,段上抬,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第41页,非蒽环类化疗药品致？频发性室性期前收缩,(,二联律,),抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第42页,非蒽环类化疗药品致？心房颤动,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第43页,非蒽环类化疗药品致心肌缺血,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第44页,化疗后恢复,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第45页,化疗后,4,天：窦速和,T,波改变恢复？,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第46页,T,波改变？,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第47页,ST-T,改变恢复正常？,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第48页,非蒽环类化疗药品心电图改变高度房室传导阻滞,(,应用,thiotepa,化疗,),M Ando,et al.Bone Marrow Transplantation,25,185189,.,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第49页,七、注意点,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第50页,针对肿瘤临床工作者,1.,化疗前要综合患者个人原因，制订安全合理化疗方案,2.,严格控制最大累积剂量，还要注意个体差异,3.,对既往有心脏病史者，要慎用蒽环类药品，并亲密观察心脏功效改变,4.,化疗前后常规做心电图检验，若,QRS,电压较治疗前降低,30%,、,ST-T,显著改变、心律失常，应停药,5.,对高龄患者，有纵隔放疗史或有其它心脏毒性药品联用时，应降低蒽环类药品用量,6.,化疗同时应给予保护心肌药品，如,ATP,、,VitC,、,VitE,、辅酶,Q,、参麦等,七、注意点,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第51页,针对心电图工作者,因为是被动,？,七、注意点,抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,第52页,